Komplexní léčba osteoartrózy spočívá v kombinaci nefarmakologických, farmakologických i chirurgických metod. Léky používané v léčbě mají prokázaný symptomy modifikující efekt. Jedná se o paracetamol, nesteroidní antirevmatika, opioidy, intraartikulární aplikace kortikoidů či hyaluronové kyseliny. SYSADOA (Symptomatic Slow Acting Drugs in OA) představují heterogenní skupinu léčiv, mezi které patří chondroitinsulfát, glukosamin, ASU (piascledin), diacerhein či hyaluronová kyselina. Některé z nich disponují údaji ohledně zpomalení radiografické progrese, strukturu modifikující efekt léků ze skupiny SYSADOA není všeobecně přijímán.
Klíčová slova osteoartróza • farmakoterapie • symptomatická léčba • strukturu modifikující léčba
Osteoartróza (OA) patří mezi nejčastější kloubní choroby. Je spjata se ztrátou hyalinní chrupavky, se změnami měkkých tkání a subchondrální kosti, s tvorbou osteofytů a s různým stupněm kloubního zánětu. Nejvýznamnějším faktorem rozvoje OA je stárnutí tkání, dále pak obezita, předcházející poranění kloubu, ženské pohlaví a genetická dispozice. Všeobecně se rozlišuje primární OA, u které hraje faktor stárnutí či genetické dispozice podstatnou roli ve formě stukturálních změn chrupavky, a sekundární OA, která se rozvíjí jako následek abnormální zátěže normální chrupavky (zánět, přetížení, trauma) i u mladší populace. Ačkoliv je OA u starší populace velmi častá, existují i starší jedinci bez klinických či radiologických známek artrózy, což svědčí pro existenci dalších rizikových či protektivních faktorů. Neexistuje přímá úměra mezi strukturální změnou doprovázející artrózu a klinickými potížemi. Radiografické známky OA nemusí korespondovat s jejími symptomy díky různému stupni adaptace jednotlivého lidského organismu. Osteoartróza je choroba heterogenní, lze ji klasifikovat jako primární či sekundární (při známém vyvolávajícím faktoru), lokalizovanou či generalizovanou. V rámci OA lze rovněž vydělit několik podtypů, které se ale často překrývají (erozívní osteoartróza rukou, artróza váhonosných kloubů, kolena, kyčle, spondylartróza, difúzní idiopatická skeletální hyperostóza).
Léčba OA má být komplexní a zahrnovat nefarmakologické, farmakologické a chirurgické přístupy a jejich kombinace. Základní postuláty léčby osteoartrózy i extenzívní přehled postupů selektovaných na principech medicíny založené na důkazech jsou předmětem doporučení EULAR (European League Against Rheumatism), ACR (American College of Rheumatology), jakož i ČRS (České revmatologické společnosti) či OARSI (Osteoarthritis Research Society International). Tato doporučení se však v určitých ohledech liší.(1–6) Máme k dispozici rozsáhlá klinická data ukazující na symptomy modifikující efekt nesteroidních antirevmatik, paracetamolu, opioidů, intraartikulární aplikace kortikoidů, ale také přípravků označovaných jako SYSADOA (Symptomatic Slow Acting Drugs in OA), mezi které se řadí chondroitinsulfát, glukosaminsulfát, diacerhein, ASU (piascledin) či kyselina hyaluronová. Otázkou zůstává, zda lze v blízké budoucnosti očekávat nástup chorobu modifikujících léků (DMOAD – Disease Modifying OsteoArthritis Drug) u OA. Zatím však žádný z používaných přípravků za takovouto látku v pravém slova smyslu označovat nelze.
Paracetamol lze považovat za analgetikum první volby u stavů spojených s mírnou až střední bolestí. Paracetamol je centrálně působící analgetikum a antipyretikum, mechanismus účinku není dobře znám. Jeho použití u OA kolenního kloubu a kyčle se opírá o několik randomizovaných a kontrolovaných studií a jejich metaanalýzy včetně zařazení paracetamolu do Cochran analýzy, (7) použití u OA rukou u jejich extrapolace. Jeho analgetický efekt je slabší než u nesteroidních antirevmatik. Některá data rovněž ukazují, že použití dávek vyšších než 4 g denně je spojeno s vyšším rizikem nežádoucích účinků v oblasti GIT včetně ulcerací, perforací a krvácení.(8) V současnosti je doporučováno nepřekračovat denní dávku 3 g.(9)
Lokálně používané přípravky
Výhodou lokální aplikace přípravků je absence nežádoucího systémového účinku. K lokální aplikaci jsou vhodné zejména ibuprofen, amonná sůl diklofenaku, diklofenak epolamin, ketoprofen a indometacin. Metaanalýza 13 randomizovaných studií u OA kolenních a ručních kloubů ukázala statisticky významnou účinnost lokálně aplikovaných NSA oproti placebu.(10) Efekt kapsaicinu, inhibitoru endogenního neuropeptidu zvaného substance P, lze přičíst zejména jeho reverznímu desenzibilizačnímu účinku na nociceptivní C vlákna prostřednictvím vanyloidního receptoru (VR-1). Je potřebné upozornit, že klinický efekt lokálně podávané léčby je průkazný pouze v případě OA kolenního kloubu. Účinnost kapsaicinu i lokálně působících NSA v případě OA kolenního kloubu byla prokázána v randomizovaných, dvojitě slepých studiích i v jejich metaanalýze.(11, 12) Nesteroidní antirevmatika (NSA) účinkují prostřednictvím blokády enzymu cyklooxygenázy, který hraje klíčovou roli v metabolismu kyseliny arachidonové uvolňované z fosfolipidů buněčných membrán. Cyklooxygenáza zodpovídá za syntézu širokého spektra prostaglandinů, které hrají v organismu řadu fyziologických rolí, a vyskytuje se ve dvou, svou funkcí velmi rozdílných, izoformách – konstitutivní COX-1 a zánětem indukované COX-2. Jednoduše řečeno, inhibice COX-2 zprostředkovává analgetický, antipyretický a antiflogistický účinek NSA, zatímco inhibice COX-1 přináší riziko postižení zejména horní části GIT.
Koncem 90. let 20. století se objevila řada tzv. COX-2 selektivních preparátů (rofekoxib, celekoxib, valdekoxib, lumirakoxib, etorikoxib). Ukázalo se také, že některé dříve objevené léky, etodolak, nimesulid a meloxikam, tou dobou již na trhu rozšířené, vykazují rovněž různý stupeň COX-2 selektivity. Komparativní výhodou koxibů je silný stupeň inhibice COX2, což těmto preparátům poskytuje z hlediska bezpečnosti v oblasti gastrointestinálního traktu výhodu proti tradičním NSA.
Podávání NSA u OA snižuje pohybovou i klidovou bolest, zkracuje trvání ranní ztuhlosti a u části nemocných zlepšuje funkci. NSA jsou doporučována ve všech publikovaných doporučeních pro léčbu OA kolenních, kyčelních i ručních kloubů. V naprosté většině analyzovaných studií je efekt NSA oproti placebu statisticky významný, což například také prokázala metaanalýza 23 studii u OA kolenního kloubu.(13) Většina srovnávacích studií jednotlivých NSA končí konstatováním, že přípravky jsou stejně účinné.(14) Efekt NSA na bolest u OA je malý až střední, je však stále asi 2krát větší než po paracetamolu.(15) Koxiby rovněž vykazovaly signifikantní efekt oproti placebu ve všech sledovaných aspektech OA. Z výsledků velmi rozsáhlých studií s rofekoxibem, celekoxibem, valdekoxibem, lumirakoxibem a etorikoxibem vyplývá, že jejich efekt je v podstatě identický s klasickými nesteroidními antirevmatiky (ibuprofenem, diklofenakem, naproxenem).
Vzhledem k velkému množství lidí, kteří NSA užívají, nabývá jejich případná toxicita na významu. Dlouhodobí uživatelé NSA mají 1–4% roční incidenci gastroduodenálních perforací, vředů a krvácení (tzv. PUB – perforations, ulcers, bleeding). Nebezpečí poškození horní části GIT narůstá při kumulaci dalších rizikových faktorů, mezi které patří zejména současné používání kortikosteroidů, kumarinových derivátů či kombinování více NSA dohromady, anamnéza vředové choroby v minulosti, vyšší věk (nad 65 let), přidružené choroby, nikotinismus a alkoholismus. Rozhoduje také typ NSA, všeobecně rozšířený ibuprofen a diklofenak patří z hlediska gastrotoxicity mezi ta spíše bezpečnější. Kanadská populační studie u starších pacientů prokázala na velkém počtu sledovaných, že relativní riziko hospitalizace je při užívání NSA signifikantně vyšší než u paracetamolu(16) a že neselektivní NSA zvyšují riziko hospitalizace pro PUB dvojnásobně oproti celekoxibu.
Důkaz o větší gastrointestinální bezpečnosti koxibů přinesly studie CLASS a VIGOR, které sledovaly výskyt závažných GIT komplikací typu PUB.(17, 18) U rizikových nemocných je však i užívání samotných koxibů spojeno s vyšším rizikem opakovaného krvácení (9 %), které lze ale eliminovat současným podáváním inhibitorů protonové pumpy.(19) Při pozitivním vyhodnocení vyššího rizika NSA indukované gastropatie při výskytu rizikových faktorů by měl být použit selektivní COX2 inhibitor nebo současně podáváno NSA s inhibitorem PPI.
Kardiovaskulární bezpečnost je dalším diskutovaným problémem u nesteroidních antirevmatik i koxibů. V roce 2004 vedl vyšší výskyt infarktů myokardu (IM) a cévních mozkových příhod (CMP) při dlouhodobém užívání rofekoxibu v klinické studii u adenomatózy tlustého střeva k jeho stažení z trhu. Výsledky kardiovaskulární bezpečnosti u dalších koxibů nebyly jednoznačné. Podle metaanalýzy publikované v roce 2006 je výskyt kardiovaskulárních příhod při dlouhodobém užívání koxibů či klasických NSA podobný (1 % vs. 0,9 %).(20) Koxiby jsou kontraindikovány u nemocných s anamnézou IM či CMP. Při porovnání klasických NSA je riziko vyšší zejména při užívání diklofenaku a ibuprofenu, menší při naproxenu. V posledních letech byla publikována práce ukazující, že riziko při užívání diklofenaku je velmi podobné riziku u koxibů. V souladu s těmito nálezy je nyní diklofenak kontraindikován(21) u pacientů s ischemickou chorobou srdce i dolních končetin, cerebrovaskulárními příhodami či kongestivním srdečním selháním (NYHA II–IV).
Problematický může být i podíl přilišné analgetizace na urychlení degenerace kloubu, kdy snížená bolestivost umožňuje nemocnému větší fyzickou aktivitu s větší zátěží kloubních struktur při současně negativním vlivu nesteroidních antirevmatik na chondrocyty, prokázaný in vitro. Jednou z nejdůležitějších odpovědí na rizika spojená s dlouhodobou léčbou nesteroidními antirevmatiky u OA je jejich podávání „on demand“ – podle potřeby oproti režimům s fixní dávkou (fix rate).
Slabé (kodein, dihydrokodein, tramadol) a silné opioidy (buprenorfin, oxykodon, fentanyl, morfin) patří mezi základní léky chronické bolesti ve II.–III. stupni podle WHO.
Analgetický účinek opioidů je zprostředkován stimulací spinálních, supraspinálních i periferních µ receptorů. U některých slabých opioidů (tramadol) se uplatňuje i inhibice zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu. V této souvislosti lze zmínit i potenciální riziko rozvoje serotoninového syndromu při kombinaci tramadolu a SSRI. Výhodou podávání opioidů je nepřítomnost rizika gastrotoxicity a nefrotoxicity. Mají střední až velký analgetický efekt, ale malý efekt na zlepšení funkce.(22) Jejich obliba mezi pacienty ani lékaři však není nijak vysoká, u řady nemocných se objevují nauzea, zvracení, obstipace, somnolence či závratě, které jsou špatně tolerovány. V terapii OA nachází nejvýznamnější uplatnění tramadol, jehož vazba na µ receptory je slabá, jeho nežádoucí účinky jsou tudíž mírnější než u jiných opioidů a nevzniká na něm závislost. Tramadol prokazuje podobnou účinnost jako diklofenak. Osvědčuje se v kombinaci s nesteroidními antirevmatiky i paracetamolem. Jeho podání umožňuje redukci dávek nesteroidních antirevmatik a lze jej využít při vzplanutí bolesti při OA u nemocných léčených kontinuálně NSA. Ze skupiny slabých opioidů se u OA používá rovněž dihydrokodein.
V léčbě bolesti u OA je možné použít rovněž silné opioidy; při tomto konceptu se vychází z doporučení pro léčbu nemaligní chronické bolesti. U OA se doporučují silné opioidy v depotních perorálních či transdermálních lékových formách. V současné době jsou k dispozici transdermální preparáty s fentanylem.(23) Intraartikulární aplikace glukokortikoidů se provádějí u OA již dlouho.(24) Podávají se dlouhodobě působící glukokortikoidy (deriváty triamcinolonu, metylprednisolon či betametazon). Efekt intraartikulárního podání byl prokázán kontrolovanými randomizovanými studiemi.(25) V případě OA je intraartikulární podání glukokortikoidu doplňkem komplexní léčby této nemoci, je to postup vhodný zejména u zánětlivě iritovaných kloubů. Intraartikulární podání léků do kyčelního kloubu by se mělo provádět vždy pod sonografickou či radiografickou kontrolou. Efekt intraartikulárně podávaného glukokortikoidu je zpravidla krátkodobý. Při opakovaných aplikacích glukokortikoidů do jednoho kloubu se doporučuje další aplikace za šest týdnů po předchozí a počet aplikací omezit na čtyři během roku.
Intraartikulární podání glukokortikoidů může být komplikováno vznikem nekrózy okolních tkání, nejvýraznější katabolický efekt má triamcinolon hexacetonid. Aplikace krystalických roztoků může vyvolat krátkodobou, krystaly indukovanou artritidu. Nejzávažnější komplikací intraartikulární léčby vůbec je zanesení infekce do kloubu. Z těchto důvodů se musí intraartikulární aplikace léků provádět za antiseptických kautel.
SYSADOA (Symptomatic Slow Acting Drugs in OA)
Jak napovídá samotný název (SYSADOA), v současnosti lze činit jednoznačné závěry pouze z pohledu jejich symptomatického účinku (tlumení příznaků OA). Jejich případný strukturu modifikující efekt není jednoznačně přijímán, ačkoliv existují klinické studie prokazující určitý vliv na zpomalení radiografické progrese OA v oblasti kolenního kloubu a kyčelního kloubu. Bylo publikováno i několik metaanalýz jejich účinnosti a jsou zařazeny do doporučení pro léčbu osteoartrózy EULAR i OARSI, ne však ACR,(1–6) což odráží všeobecně spíše negativní přístup anglosaských zemí ke konceptu SYSADOA.
Chondroitinsulfát (CS) je součástí extracelulární matrix hyalinní chrupavky. Efekt CS lze vysvětlit podle studií in vitro jeho schopností redukovat kolagenolytickou aktivitu a potencovat syntézu proteoglykanů, a dále zpomalením procesu apoptózy chondrocytů či přímým slabým protizánětlivým efektem.
Glukosaminosulfát (GS) je sirnou solí přirozeně se vyskytujícího amino-monosacharidu glukosaminu. Glukosamin hraje důležitou roli v metabolismu chrupavky. GS je substrátem pro syntézu proteoglykanů a zvyšuje genovou expresi agrekanu a perlekanu, má i antikatabolické účinky, inhibuje metaloproteinázy, fosfolipázu, agrekanázu, má i vlastní slabý protizánětlivý efekt nezávislý na metabolismu kyseliny arachidonové.(26) Klinický efekt a bezpečnost CS a GS sulfátu byly hodnoceny v řadě klinických studií, jejichž interpretace je často velmi složitá.
Mnohé dobře plánované, dvojitě slepé, randomizované studie prokázaly efekt jak CS, tak GS zejména na symptomy OA hodnocené indexy WOMAC, Lequesne, VAS apod. s jistým „carry over“ efektem (efekt zachovaný po určitou dobu po vysazení léčiva).(27) Některé studie ukázaly také jejich možný strukturu modifikující efekt.(28) Na druhou stranu jiné studie efekt monoterapie CS či GS neprokázaly.(29) Byly publikovány i výsledky metaanalýz studií s CS a GS, které podporují jejich symptomatický účinek.(30) Jedním z možných důvodů divergence výsledků klinických studií je zřejmě používaná různá forma glukosaminu (glukosaminsulfát versus glukosaminchlorid). Některé studie používaly komerčně dostupná nutraceutika, jiné originální GS 1500 mg podávaný 1krát denně. Našlo by se jistě více vysvětlení pro trvající kontroverze jak na straně příznivců, tak oponentů těchto přípravků, je však jisté, že CS a GS jsou v současnosti užívány milióny nemocných. V případě CS a GS existuje pro jejich symptomatický efekt podle názoru EULAR klasifikace evidence stupně 1A.(1–3) Nežádoucí účinky CS a GS jsou vesměs velmi mírné – zažívací dyskomfort, průjem či zácpa jsou referovány jen některými nemocnými. Závažné nežádoucí účinky se prakticky nevyskytují. Kombinační terapie CS a GS byla hodnocena ve studii organizované National Institute of Health – GAIT (Glucosamine/CS Arthritis Intervention Trial).(29) Jednalo se o velkou multicentrickou, dvojitě zaslepenou, placebem a celekoxibem kontrolovanou studii u 1583 nemocných s OA kolenního kloubu. Celková odpověď na GS a CS nebyla lepší než v placebové skupině. Odpověď na placebo byla však překvapivě vysoká (60,1 %!), na GS sulfát 64 %, CS 65,4 %, na kombinaci 66,6 % a na celekoxib byla 70 %. U podskupiny pacientů se střední až těžkou bolestí byla odpověď na kombinaci GS a CS statisticky významná oproti placebu. Nežádoucí účinky byly mírné, nefrekventní a rovnoměrně rozloženy mezi jednotlivými skupinami.
Diacerhein a jeho aktivní metabolit rhein inhibují produkci a aktivitu prozánětlivých cytokinů IL1 a TNF?, chemotaktické a fagocytární účinky prozánětlivých buněk a snižují produkci volných kyslíkových radikálů. Stimulují rovněž syntézu kolagenu a proteoglykanů. Symptomatický efekt diacerheinu v léčbě OA kyčelního a kolenního kloubu byl prokázán v několika kontrolovaných, dvojitě slepých, randomizovaných studiích,(31, 32) kdy byl porovnáván s placebem i efektem nesteroidních antirevmatik. Účinek na bolesti a funkci je signifikantní oproti placebu, srovnatelný s nesteroidními antirevmatiky. Rozdílem proti NSA je pozdější nástup účinku (asi po 6 týdnech podávání), na konci studií se však účinek oproti referenčnímu NSA již signifikantně neliší, což je typickým nálezem u všech perorálních přípravků ze skupiny SYSADOA. S diacerheinem byly provedeny rovněž studie zaměřené na strukturu modifikující účinek. V tříleté placebem kontrolované studii bylo ve skupině léčené diacerheinem prokázáno menší procento nemocných s progresí radiografického zúžení kloubní štěrbiny (42 % vs. 62 %). Na druhou stranu symptomatický účinek diacerheinu byl v této studii překvapivě malý.(33) Metaanalýzy studií s diacerheinem však svědčí pro jeho symptomatický efekt.(34) Nežádoucí účinky diacerheinu spočívají v přítomnosti mírných až středně intenzívních průjmů, které se vyskytují především v prvních dvou týdnech léčby a jen u malé skupiny nemocných vedou k přerušení léčby. Při léčbě diacerheinem se mohou vyskytnout případy zvýšení jaterních enzymů a symptomatického akutního poškození jater, ve většině případů se však jedná o mírné, reverzibilní poškození. Závažné nežádoucí účinky nebyly popsány. Podle posledních doporučení SÚKL by diacerhein neměli užívat pacienti starší 65 let a pacienti s anamnézou onemocnění jater.
Výtažek z avokáda a sóji piascledin (ASU – avocado soyabean unsaponifiable, nesaponifikovatelný extrakt z avokáda a sóji) inhibuje zánětlivou neovaskularizaci, stimuluje aktivitu chondrocytů k syntéze proteoglykanů, interferuje s aktivitou IL-1. Jsou k dispozici klinické studie, které prokazují symptomatický účinek tohoto léku u OA kyčelního a kolenního kloubu. Ve studiích se symptomatickou gonartrózou vedlo podávání piascledinu k dvakrát četnější redukci bolesti o 50 a více % v porovnání s placebem.(35) Efekt potvrzují i metaanalýzy studií.(36) U koxartrózy studie ERADIAS poukazovala dokonce na možný, byť slabý strukturu modifikující efekt spočívající v nižší frekvenci zužování kloubní stěrbiny při piascledinu. Piascledin je rovněž dobře tolerován bez závažných nežádoucích efektů.
Hyaluronová kyselina (hyaluronan sodný a jeho derivát)
Kyselina hyaluronová (KH) se řadí mezi léky ze skupiny SYSADOA, ale od ostatních se odlišuje způsobem podání. Existuje řada preparátů s odlišnou molekulovou hmotností. Intraartikulárně podaná KH může pozitivně ovlivnit projevy OA. Podává se ve 3–5 injekcích. U nativní molekuly KH převažují v mechanismu účinku zřejmě její farmakologické vlastnosti. Vzhledem ke krátkému poločasu KH v nitrokloubním prostředí nelze její dlouhodobý účinek spojovat s ovlivněním reologických vlastností synoviální tekutiny (viskosuplementací). HK se váže na řadu buněčných receptorů na chondrocytech, leukocytech, synoviocytech, snižuje aktivitu zánětlivých buněk, množství zánětlivých cytokinů jakož i hladiny volných kyslíkových radikálů a snižuje aktivitu neuroreceptorů. Preparáty s KH redukují bolest a u některých nemocných zlepšují pohyblivost. Problémem studia efektu intraartikulárně podávaných léčiv je všeobecně vysoké procento pozitivní odpovědi rovněž v placebové skupině.(37) Byla publikována i řada metaanalýz včetně komplexních dat v Cochran analýze, které ukazují poměrně velké rozdíly ve výsledcích, způsobené zřejmě různou velikostí a strukturou souborů, jejich kvalitou(38) či použitou formou hyaluronátu. Patří se rovněž podotknout, že většina studií byla prováděna pouze u OA kolenního kloubu. Jednoznačnější průkaz strukturu modifikujícího efektu podán nebyl vícekrát než v jedné studii.(39) Kyselina hyaluronová o molekulové hmotnosti 500–730 kDa byla testována například v kontrolované, dvojitě slepé randomizované studii a srovnávána s efektem intraartikulárně podávaného placeba a orálně užívaného naproxenu. Snížení bolesti bylo prodloužené u skupiny léčené HK, po šesti měsících 60 % účastníků, kteří studii dokončili, vykazovalo alespoň 20% redukci bolesti, polovina z nich byla zcela bez bolesti. Ačkoliv i placebová skupina vykazovala až 40% snížení bolesti, zlepšení bylo signifikantní ve prospěch KH. Účinek KH byl srovnatelný s naproxenem při signifikantně menším množství vedlejších účinků.(39) Kyselina hyaluronová o vysoké molekulové hmotnosti je kompozitní přípravek skládající se z hylanu A (tekutá složka) a hylanu B (gelová složka). V důsledku chemické modifikace je molekulová hmotnost tohoto přípravku 6000 kDa. Tento preparát zřejmě nemá farmakologické vlastnosti, převládá jeho efekt mechanický, tedy viskosuplementace v užším slova smyslu. V jedné studii byly tři injekce Synviscu aplikované s týdenním odstupem porovnávány se samotným NSA (naproxen), resp. s kombinací Synviscu a naproxenu. Po 12 týdnech se všechny skupiny zlepšily oproti výchozí hodnotě v parametru bolesti při chůzi. Skupiny léčené Synviscem měly lepší hodnoty než NSA, ačkoliv tento rozdíl nebyl statisticky významný. Ve 26. týdnu byl rozdíl obou skupin, které dostávaly KH, statisticky signifikantně lepší oproti skupině léčené monoterapií NSA.(40) KH přípravek se podává 3–5krát zpravidla v týdenních intervalech intraartikulárně do kolenního kloubu. Vysokomolekulární KH se podává ve třech injekcích. Aplikace do kyčelních kloubů se nedoporučuje pro nedostatek evidence o účinnosti. KH je uvedena v doporučení EULAR i OARSI, chybí v poslední revizi doporučení ACR.(1–6)
Nové molekuly ve farmakoterapii osteoartrózy
Byl zkoumán vliv podávání stroncium ranelátu (SrR) u OA kolenního kloubu. Jedná se o léčivo používané v léčbě osteoporózy a ovlivňující subchondrální kost a chondrocyty. Studie III. fáze (SEKOIA)(41) prokázala, že léčba 2 g stroncium ranelátu denně byla spojena se signifikantním efektem na strukturu kloubu (menší radiograficky zachycená degradace kloubní štěrbiny) během tří let ve srovnání s placebem současně s vlivem na příznaky a symptomy choroby. Analýza efektu stroncium ranelátu na progresi OA v podskupině nemocných sledovaných prostřednictvím MRI ukazuje signifikantní redukci úbytku chrupavky v oblasti tibiálního plateau a zpomalení progrese edému subchondrální kosti.(42) Kolem použití stroncium ranelátu však panují – zejména s ohledem na kardiovaskulární riziko – určité bezpečnostní otázky, které zpomalily translaci těchto poznatků do klinické praxe. Stroncium ranelát v zemích Evropské unie ani v USA indikaci pro léčbu osteoartrózy nemá. Inhibitor indukovaného oxidu dusnatého (NO) cindunistat, statiny, bisfosfonáty, resferatrol či inhibitory metaloproteináz jsou další zkoumané molekuly u OA. Byly rovněž navrženy koncepty s použitím biologik – protizánětlivých působků u skupin OA s výraznou zánětlivou složkou či inhibitoru NGF (nerve growth factor) v terapii bolestivých forem OA. Posledně jmenovaná látka je vysoce účinná v léčbě bolesti a funkčního postižení u OA, nicméně její použití bylo spojeno s větším rizikem osteonekrózy kyčle a probíhající studie byly zatím pozastaveny.(43, 44) U OA se také rychle rozvíjejí formy tzv. buněčné terapie, které aplikují kmenové buňky či některé krevní deriváty intra- či periartikulárně. Jedná se o zajímavou, zatím ale kontroverzní oblast výzkumu léčby OA.
V posledních letech byla revmatologická farmakoterapie zánětlivých revmatických chorob výrazně změněna širokým zavedením syntetických, později i biologických chorobumodifikujících léků (DMARD – Disease Modifying Antirheumatic Drugs), což výrazně zlepšilo výsledky léčby nemocných a jejich prognózu. Výrazně se transformoval rovněž přístup k postmenopauzální osteoporóze, dříve podobně jako osteoartróza někdy i dnes považované za výsledek nezadržitelných procesů stárnutí organismu. Farmakologie osteoartrózy (OA) na podobný průlom teprve čeká. Zásah do patofyziologie rozvoje poškození chrupavky u OA je velkou medicínskou výzvou. Na úrovni základního výzkumu byly již identifikovány cesty či cíle, které mohou hrát v rozvoji OA centrální roli. Příkladem může být výzkum narušení syntézy agrekanáz (ADAMTS-4 a ADAMTS-5) či kolagenáz (vliv MMP-13), které poukazují na potenciál selektivní inhibice proteáz či „pro-katabolických“ cytokinů nebo výzkum rekombinačního lubricinu pro intraartikulární suplementaci. V klinických studiích bude více využívána metoda hodnocení chrupavky a subchondrální kosti pomocí MRI, jakož i výzkum nových biochemických markerů poškození chrupavky. Je si třeba také uvědomit, že osteoartróza je choroba nejen chrupavky, ale také subchrondrální kosti, vazů, synovie, svalstva a tukové tkáně, dokonce možná celého organismu. Vývoj nových léků bude muset zvážit podíl všech těchto komponent.
Podpořeno grantem IGA LF_2015_015.
Prohlášení: autor v souvislosti s tématem, práce spolupracoval v posledních 12 měsících s firmou Walmark (placená konzultace, přednáška).
Literatura
1. JORDAN, KM., ARDEN, NK., DOHERTY, M., et al. EULAR Recommendations 2003: an evidence based approach to the management of knee osteoarthritis: Report of a Task Force of the Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutic Trials (ESCISIT). Ann Rheum Dis, 2003, 62, p. 1145–1155.
2. ZHANG, W., DOHERTY, M., ARDEN, N., et al. EULAR recommendations: an evidence based medicine approach to the management of hip osteoarthritis. Report of task force of ESCISIT. Ann Rheum Dis, 2005, 64, p. 669–681.
3. ZHANG, W., DOHERTY, M., LEEB, B., et al. EULAR evidence based recommendations for the management of hand osteoarthritis – report of a task force of the EULAR standing committee for international clinical studies including therapeutics (ESCISIT). Ann Rheum Dis, 2007, 66, p. 377–388.
4. HOCHBERG, M., ALTMEN, RD., APRIL, K., et al. American College of Rheumatology 2012 Recommendations for the Use of Nonpharmacologic and Pharmacologic Therapies in Osteoarthritis of the Hand, Hip, and Knee. Arthritis Care & Research, 2012, 64, p. 465–474.
5. PAVELKA, K. Doporučení České revmatologické společnosti pro léčbu osteoartrózy kolenních, kyčelních a ručních kloubů. Čes Revmatol, 2012, 20, s. 138–157.
6. ZHANG, W., MOSKOWITZ, RW., NUKI, DG., et al. OARSI recommendations for the management of hip and knee osteoarthritis, Part II: OARSI evidence-based, expert consensus guidelines. Osteoarthr Cartil, 2008, 16, p. 137–162.
7. TOWHEED, TE., MAXWELL, IL., JUDD, MG., et al. Acetaminophen for osteoarthritis. Cochrane DATABASE Syst Rev 2006;1:CD 004257.
8. RAHME, E., BARKUN, A., NEDJAR, H., et al. Hospitalizations for upper and lower GI events associated with traditional NSAIDs and acetaminophen among the elderly in Quebeck. Canada Am J Gastroenterol, 2008, 103, p. 872–882.
9. FDA. Drug safety information. http: www.fda.gov/ /Drugs/Drug Safety/information by drug class/ucm165107.htm:2009.
10. LIN, J., ZHANG, W., JONES, A., et al. Efficacy of topical NSAIDs in the treatment of osteoarthritis: a metaanalysis of randomised controlled trials. Chin J Evid Based Med, 2005, 5, p. 667–674.
11. DEAL, CL., SCHNITZER, TJ., LIPSTEIN, E., et al. Treatment of arthritis with topical kapsaicin: A double-blind trial. Clin Ther, 1991, 13, p. 383–396.
12. ZHANG, WY., LI WAN, PA. The effectiveness of topically applied capsaicin. A meta-analysis. Eur J Clin Pharmacol, 1994, 46, p, 517–522.
13. BJORDAL, JM., LJUNGREN, AE., KLOVNING, A., et al. Non-steroidal antiinflammatory drugs, including cyclooxygenase-2 inhibitors in osteoarthritis knee pain: meta-analysis of randomised placebo controlled trials. BMJ, 2004, 329, p. 1317–1320. 14. BJORDAL, JM., KLOVNING, A., LJUNGREN, AE., et al. Short term efficacy of pharmacotherapeutic intervations in osteoarthritis knee pain: a metaanalysis of randomised placebo controlled trials. Eur J Pain, 2007, 11, p. 125–138.
15. ZHANG, W., JONES, A., DOHERTY, M., et al. Does paracetamol reduce the pain of osteoarthritis? A metaanalysis of randomised controlled trials. Ann Rheum Dis, 2004, 63, p. 901–907.
16. RAHME, E., BARKUN, A., NEDIE, H., et al. Hospitalizations for upper and lower GI events associated with traditional NSAIDs and acetaminophen among the elderly in Quebec, Canada. Am J Gastroenterol, 2008, 103, p. 872–882.
17. BOMBARDIER, C., LAINE, L., REICIN, A., et al. Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis. N Engl J Med, 2000, 343, p. 1520–1528.
18. SILVERSTEIN, FE., FAICH, G., GOLDSTEIN, JI., et al. Gastrointestinal toxicity with celecoxib vs non steroidal anti-inflammatory drugs for osteoarthritis and rhematoid arthritis. The CLASS study – a randomized controlled trial. JAMA, 2000, 284, p. 1247–1299.
19. LATIMER, N., LORD, J., GRANT, RL., et al. Cost effectiveness of COX-2 selective inhibitors and traditional NSAIDs alone or in combination with a proton-pump inhibitor for people with osteoarthritis. BMJ, 2009, 33, p. 2538.
20. KEARNEY, PM., BAIGENT, C., GODWIN, J., et al. Do selective cyclo-oxygenase inhibitors and traditional non steroidal anti-inflammatory drugs increase the risk of atherotrombosis? Meta-analysis of randomised trials. BMJ, 2006, 332, p. 1302–1308. 21. http://www.mhra.gov.uk/Safetyinformation/DrugSafetyUpdate/CON286975/2013. 22. AVOUAC, J., GOSSEC, L., DOUGADOS, M., et al. Efficacy and safety of opioids for osteoarthritis: a metaanalysis of randomized, controlled trials. Osteoarthr Cartil, 2007, 15, p. 957–965.
23. PAVELKA, K., LOET, LX., BJORNEBOE, O., et al. Benefits of transdermal fentanyl in patients with rheumatoid arthritis or with osteoarthritis of the knee or hip: an open-label study to assess pain control. Current Medical Research and Opinion, 2004, 20, p. 1967–1977.
24. DIEPPE, P., SATHAPATAYAVONGS, B., JONES, HE., et al. Intraarticular steroids in osteoarthritis. Rheum Rev, 1980, 19, p. 212–217.
25. RAVAUD, P., MOULINIER, L., GIRAUDEAU, B., et al. Effects of joint lavage and steroid injection in patients with osteoarthritis of the knee. Results of a multicenter, randomised, controlled trial. Arthritis Rheum, 1999, 42, p. 475–482.
26. VOLPI, N. Chondroitin Sulphate for the treatment of osteoarthriitis. Curr Med Chem Anti-Inflammatory, Anti-Allergy Agents, 2005, 4, p. 221–234.
27. PAVELKA, K., GATTEROVÁ, R., ROVATTI, LC., et al. Glucosamine sulfate use and delay of progression of knee osteoarthritis: a 3-year, randomized, placebo-controlled, double-blind study. Arch Int Med, 2002, 162, p. 2113–2123.
28. REGINSTER, JY., DEREOISY, R., ROVATTI, LC., et al. Long-term effects of glucosamine sulphate on osteoarthritis progression: a randomised, placebo-controlled clinical trial. Lancet, 2001, 357, p. 251–256.
29. CLEGG, D., REDA, DJ., HARRIS, CL., et al. Glucosamine, chondroitin sulphate and the two in combination for painful knee osteoarthritis. N Engl J Med, 2006, 354, p. 795–808.
30. RICHY, F., BRUYERE, O., ETHGEN, O., et al. Structural and symptomatic efficacy of glucosamine and chondroitin in knee osteoarthritis, a comprehensive meta-analysis. Arch Intern Med, 2003, 163, p. 1514–1522.
31. PELLETIER, JP., YARON, M., HARAUUAI, B., et al. Diacerein study group. Efficacy and safety of diacerein in osteoarthritis of the knee, a double-blind, placebo controlled trial. Arthritis Rheum, 2000, 43, p. 2339–2348.
32. PAVELKA, K., TRČ, T., KARPAŠ, K., et al. The efficacy and safety of diacerein in the treatment of painful osteoarthritis of the knee. Arthritis Rheum, 2007, 56, p. 4055–4064.
33. DOUGADOS, M., NGUYEN, M., BERDAH, L., et al. Evaluation of the structure modifying effects of diacerein in hip osteoarthritis. ECHODIAH, a three year placebo-controlled trial. Arthritis Rheum, 2001, 44, p. 2539–2547.
34. RINTELEN, B., NEUMANN, K., LEEB, B., et al. A metaanalysis of controlled clinical studies with diacerein in the treatment of osteoarthritis. Arch Intern Med, 2006, 166, p. 1899–1906.
35. APPELBOOM, T., SCHUERMANS, J., VERBRUGGEN, G., et al. Symptoms modifying effect of avocado/soyabean unsaponifables (ASU) in knee osteoarthritis. Scand J Rheumatol, 2001, 30, p. 242–247.
36. CHRISTENSEN, P., BARTELS, EM., ASTRUP, A., et al. Symptomatic efficacy of avocado-soybean unsaponifables (ASU) in OA patients: a metaanalysis of randomized, controlled trials. Osteoarthr Cartil, 2008, 16, p. 399–407.
37. ALTMAN, RD., MOSKOWITZ, R. Intraaarticular sodium hyaluronate (Hyalgan®) in the treatment of patients with osteoarthritis of the knee, A randomised clinical trial. J Rheumatol, 1998, 25, p. 2203–2213.
38. BANNURU, RR., NATOV, NS., OBADAN, IE., et al. Therapeutic trajectory of hyaluronic acid versus corticosteroids in the treatment of knee osteoarthritis: a systematic review and metaanalysis. Arthritis Care Res, 2009, 61, p. 1704–1711.
39. JUBB, RW., PIVA, M., BEINAT, L., et al. A one year, randomized trial of 500–730 kDa sodium hyaluronate on the radiological stage of osteoarthritis of the knee. Inter J Clin Practise, 2003, 57, p. 1–8.
40. ADAMS, ME., ATKINSON, MH., LUSSIER, AJ., et al. The role of viscosupplenemtation with hylan G-F 20 (Synvisc®) in the treatment of osteoarthritis of the knee: A Canadian multicenter trial comparing hylan G-F 20 alone, hylan G-F 20 with non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) and NSAIDs alone. Osteoarthritis Cartilage, 1995, 3, p. 213–225.
41. REGINSTER, JY., BADURSKI, J., BELLAMY, N., et al. Efficacy and safety of strontium ranelate in the treatment of knee osteoarthritis, results of a double-blind, randomised placebo-controlled trial. Ann Rheum Dis, 2013, 72, p. 179–186.
42. MARTEL-PELLETIER, J., ROUBILLE, C., RAYNAULD, JP., et al. Treatment of knee osteoarthritis patients with strontium ranelate reduces the loss of cartilage volume and bone marrow lesions as assessed by magnetic resonance imaging, Data fom the thase III Strontium ranelate efficacy in knee osteoarthritis trial. Arthritis Rheum, 2013, 65, p. 1169.
43. MOBASHERI, A. The future of osteoarthritis therapeutics, Targeted pharmacological therapy. Curr Rheumatol Rep, 2013, 15, p. 364–377.
44. MOBASHERI, A. The future of osteoarthritis therapeutics, Emerging biological therapy. Curr Rheumatol Rep, 2013, 15, p. 385–394.
e-mail: pavel.horak@fnol.cz
Summary Horak, P., Skacelova, M., Vymetal, J. Current pharmacological therapy of osteoarthritis Complex therapy of osteoarthritis combines non-pharmacological, pharmacological and surgical methods. Drugs used in the therapy have proven symptom modifying effects. The drugs used in osteoarthritis treatment include paracetamol, non-steroidal anti-inflammatory drugs, opioids, intraarticular administered glucocorticoids and hyaluronic acid. SYSADOA (Symptomatic Slow Acting Drug in OA) are a heterogenic group of drugs including chondroitinsulphate, glucosamine, ASU, diacerhein and hyaluronic acid. Some of them are edowed with data showing some effect to slow down radiographic progression, but the structure modifying effect of SYSADOA is not generally accepted. Key words osteoarthritis • pharmacotherapy • symptomatic treatment • structure modifying therapy
O autorovi| Prof. MUDr. Pavel Horák, CSc., MUDr. Martina Skácelová, MUDr. Jiří Vymětal Univerzita Palackého v Olomouci, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Olomouc, III. interní klinika – nefrologická, revmatologická a endrokrinologická