Hyperglykémie je stav, který je u pacientů přijímaných na jednotky intenzívní péče diagnostikován velmi často a je spojen se značně zvýšenou morbiditou a mortalitou, zejména u pacientů, kteří se před hospitalizací neléčili s diabetem. Podle zjištění řady klinických studií korekce hyperglykémie zlepšuje prognózu u kriticky nemocných pacientů. Nejnovější doporučení uvádějí limity glykémie u kriticky nemocných pacientů mezi 7 a 10 mmol/l, s výjimkou kardiologických pacientů, u kterých je vhodná pevnější kontrola hladiny cukru v krvi. Pro kontrolu podávání inzulínu zdravotními sestrami za účelem regulace hladiny cukru v krvi u kriticky nemocných pacientů se využívá řada protokolů. Kromě klasických papírových protokolů jsou dobré zkušenosti s protokoly založenými na matematickém či prediktivním modelu. Praktická aplikace prediktivního modelu vede k lepší kontrole hladiny cukru v krvi ve stanovených limitech, a dále také ke sníženému výskytu hypoglykemických epizod a nižší variabilitě naměřených hodnot cukru v krvi.
V blízké budoucnosti je možno očekávat vývoj plně automatizovaného systému, s jehož pomocí bude glykémie neustále monitorována pomocí zabudovaného senzoru, na základě čehož budou dávky inzulínu pravidelně upravovány.
Klíčová slova hyperglykémie • kontrola glykémie • systémy kontroly
Summary
Charvat, J. The significance of hyperglycaemia in critically ill patients and systems for its control Hyperglycaemia is often present in patients admitted to intensive care units. It is associated with significantly increased mortality and morbidity, mainly in patients who did not have diabetes mellitus before hospitalisation. According to many clinical studies, correcting hyperglycaemia leads to an improved prognosis for critically ill patients. Going by the latest recommendations, the glycaemia limits for critically ill patients should be between 7 and 10 mmol/l, with the exception of cardiologic patients, who may benefit from a tighter control of glycaemia levels.
There are various protocols in use for application of insulin doses by a nurse, for the purpose of blood sugar control in critically ill patients. Apart from the classical paper protocols there is already good experience with protocols based on mathematical or predictive models. The application of the predictive model leads to better control of blood sugar in the selected limits, with lower incidence of hypoglycaemic episodes and lower variability of the measured glycaemia.
In near future, development of a fully automated system can be expected, with the help of which glycaemia will be continuously monitored by a sensor in the device and the dose of insulin will be changed accordingly.
Key words hyperglycaemia • blood glucose control • systems of control Nemocniční hyperglykémie je podle ADA (American Diabetes Association) definována jako glykémie vyšší než 7,8 mmol/l. Na jednotce intenzívní péče je glykémie větší než uvedená hranice zjištěna až u 40 % přijatých nemocných. Navíc 30 % nemocných na jednotce intenzívní péče má hodnotu glykémie dokonce vyšší než 11,1 mmol/l.(1) Osmdesát procent nemocných přijatých na jednotku intenzívní péče s hyperglykémií má negativní anamnézu z hlediska přítomnosti diabetes mellitus. V těchto případech jde o stresovou hyperglykémii nebo o dosud nediagnostikovaný diabetes mellitus.(1)
Problematika hyperglykémie
Mortalita i četnost a závažnost komplikací u hospitalizovaných nemocných korelují s velikostí hyperglykémie. Hyperglykémie je spojena se zvýšením mortality nezávisle na tíži onemocnění.
U kriticky nemocných je hyperglykémie vyvolána především stresovou situací, která je spojena se závažnými akutními onemocněními, jako jsou akutní infarkt myokardu, akutní cévní mozková příhoda, polytrauma, septický stav a další. 30–60 % nemocných se stresovou hyperglykémií má poruchu glukózové tolerance nebo diabetes mellitus, což lze potvrdit zvýšenou hodnotou glykovaného hemoglobinu nad 6,5 %. Stresová hyperglykémie vzniká jako následek zvýšení sekrece glukokortikoidů, katecholaminů, glukagonu a růstového hormonu.(1, 2) Na hodnotu glykémie u kritických stavů má vliv i léčba, intravenózní aplikace glukózy, aplikace jak enterální, tak především parenterální nutrice.(3) Hyperglykémie má řadu negativních důsledků. Vede k endoteliální dysfunkci, je spojena se zvýšenou produkcí superoxidu a oxidačním stresem, zvyšuje agregabilitu krevních destiček. Na buněčné úrovni vede k mitochondriální dysfunkci. Uvedené změny nakonec vedou k orgánovým dysfunkcím a syndromu multiorgánového selhání. Toxicita hyperglykémie se projeví především v orgánech, ve kterých je transport glukózy nezávislý na inzulínu – nervové tkáni, v endoteliálních a imunitních buňkách, hepatocytech, buňkách renálních tubulů, beta-buňkách ve slinivce břišní a enterocytech.(4) Skutečnost, že hyperglykémie je spojena s významně větší mortalitou a morbiditou u kriticky nemocných, vedla k otázce, zda úprava hodnot glykémie u těchto jedinců může vést ke zlepšení prognózy. Výsledky prací van den Berghe na začátku tohoto století(5, 6) svědčily pro názor, že těsná úprava glykémie vede k snížení mortality a morbidity u kardiologických nemocných a ke snížení morbidity u nemocných s jiným kritickým onemocněním. Uvedené studie zaujaly z důvodu, že na podkladě poměrně jednoduché intervence by bylo možné zásadním způsobem ovlivnit mortalitu a morbiditu kriticky nemocných. V dalších letech byly provedeny další konfirmační studie, které však závěry studií van den Berghe zcela nepotvrdily.(7, 8) Práce van den Berghe svědčily pro příznivý vliv těsné kompenzace glykémie pod 6,1 mmol/l, zejména ve skupině nemocných s kardiálním onemocněním, kde těsná kontrola glykémie byla spojena i s poklesem mortality. U ostatních skupin nemocných dle van den Berghe těsná kompenzace glykémie nesníží mortalitu, ale příznivě ovlivňuje morbiditu. V roce 2009 byla ale publikována studie (Nice Sugar Study), ve které bylo celkem sledováno více než 6000 nemocných, kde byla srovnávána těsná kompenzace glykémie – cílové hodnoty 4,5–6,0 mmol/l s tzv. konvenční léčbou, která spočívala v dosažení glykémie pod 10 mmol/l. Devadesátidenní mortalita byla významně nižší ve skupině léčené konvenčně – 24,9 % ve srovnání se skupinou s těsnou kontrolou glykémie – 27,5 %.(8) Na podkladě provedených studií lze tedy konstatovat, že u kriticky nemocných je kontrola glykémie nedílnou součástí komplexního léčebného postupu. Cílové hodnoty glykémie jsou v současné době doporučovány mezi 7–10 mmol/.(9, 10)
Faktory ovlivňující úspěšnost léčby hyperglykémie
Při úpravě glykémie pomocí krátkodobého inzulínu u kriticky nemocných je potřeba omezit na co nejmenší míru iatrogenní inzulty, které jsou s touto léčbou spojené. Inzulín je podáván proto, aby nepřetrvávala škodlivá hyperglykémie. Na druhou stranu významný dopad na prognózu nemocného má spontánně i iatrogenně vzniklá hypoglykémie, důsledky má i variabilita měřených glykémií.(4) Specifickou a ne zcela uzavřenou otázkou je kontrola glykémie v kritickém stavu u nemocných s diabetes mellitus s neuspokojivou dlouhodobou kompenzací.(11) Jednoznačně v řadě studií byl prokázán negativní vliv časné hypoglykémie na prognózu kriticky nemocného.(2, 11, 12) Variabilita změřených hodnot glykémie u kritických nemocných je asociována s jejich mortalitou, která se významně zvětšuje s větší variabilitou glykémií.(12) Cílem léčby hyperglykémie má být proto i snaha o co nejmenší kolísání hodnot změřených glykémií.
V průběhu aplikace inzulínu je tedy jedním z cílů eliminace velké variability hodnot změřené glykémie a výskytu hypoglykémií. Při hodnocení vlivu hyperglykémie na prognózu má vliv skutečnost, zda nemocný měl před přijetím do nemocnice diabetes mellitus. Jak u nemocných na standardním oddělení, tak zejména u nemocných v kritickém stavu na jednotce intenzívní péče je mortalita významně větší u nemocných s nově vzniklou hyperglykémií bez anamnézy diabetes mellitus ve srovnání jak s nemocnými s normoglykémií, tak s nemocnými se zvýšenou glykémií, ale s již známým diabetes mellitus.(1) Dle recentních studií je ale nejisté, zda doporučené hodnoty kontroly glykémie nejsou příliš nízké pro diabetiky, u kterých byla chronicky přítomna špatná kompenzace diabetu. Z tohoto důvodu někteří autoři doporučují vyšetřit u diabetiků přijatých na jednotku intenzívní péče glykovaný hemoglobin a podle jeho hodnoty upravit cílové hodnoty glykémie.(11) Při měření glykémie je nezbytné měření glykémie pomocí přesných analyzátorů, přičemž je nutné zdůraznit, že běžně dostupné glukometry nejsou příliš přesné. Počet měření má být flexibilní a má předejít velké variabilitě hodnot glykémií a výskytu hypoglykémií.
Zhoršená kontrola glykémie je přitom spojena s vyšším věkem, infúzí katecholaminů nebo propofolu, aplikací kortikoidů, s umělou plicní ventilací delší než čtyři dny, s pooperačními komplikacemi a kardiochirurgickým výkonem.(13) Ke splnění toho, abychom dosáhli optimální kontroly glykémie, je nezbytné řídit se předem stanovenými protokoly korekce hyperglykémie u nemocných na intenzívní péči, na jejichž podkladě aplikuje sestra nemocnému inzulín.
Systémy kontroly glykémie na jednotce intenzívní péče
Nejčastěji používaným protokolem pro aplikaci inzulínu u kriticky nemocných je tzv. papírový protokol. Jde o protokol, který se snadno zavede do praxe a je nejlevnější. Protokol – „sliding scale“ – spočívá v předem určené dávce inzulínu podle změřené glykémie. V případě, že stanovený protokol není spojen s adekvátní úpravou glykémie, je lékařem dávka inzulínu v rámci protokolu zvýšena. Denně se provádí nejméně 6 měření, navíc vždy po změně rychlosti aplikace inzulínu nebo po přerušení aplikace výživy po jedné hodině. Systém „sliding scale“ lze použít i při aplikaci inzulínových bolusů.
Další typ papírových protokolů jsou tzv. „dynamic scale“, při kterých je dávka inzulínu odvozena současně od glykémie na začátku léčby a na změně glykémie v jejím průběhu. Mezi takové patří protokol, který byl použit při studii van den Berghe,(5) dále např. Bath nebo Matias protokol.(14) Složitější papírové protokoly jsou zpracovány elektronicky, což umožňuje zjednodušení užívání komplikovanějších protokolů, poskytuje přehledné informace a snižuje riziko chybné interpretace protokolu.
Více sofistikované protokoly jsou postaveny na matematickém modelu, který umožňuje komplexní nastavení protokolu, kdy je možné propojit více vstupů – podávání parenterální a enterální výživy, poskytuje přehledné informace, snižuje riziko chybné interpretace protokolu a upozorňuje na případná rizika. Dosavadní studie ukazují, že použití matematického modelu je spojeno s větším počtem změřených glykémií v cílových hodnotách a jejich menší variabilitou ve srovnání s papírovým protokolem.(15) Rovněž počet hypoglykémií je při využití matematického modelu redukován.
V současné době je posuzován inzulínový protokol, který je vytvořen na podkladě prediktivního modelu, který spočívá ve vypočítání optimální dávky inzulínu v daný okamžik na podkladě výsledků předchozích měření glykémie, trendu změn glykémie a dalších vstupů, jako jsou podávání enterální a parenterální výživy a změn jejich dávkování. V rámci systému je nejenom stanovena dávka, ale rovněž doporučen interval, kdy je nutné provést následující změření glykémie. Testování prediktivního modelu ukázalo, že při jeho využití dochází k lepší kontrole glykémie, signifikantně větší množství změřených glykémií je v předem stanoveném intervalu glykémie, je menší četnost hypoglykemických stavů a i variabilita změřených glykémií je snížena ve srovnání s dynamickými papírovými protokoly.(14, 16, 17, 18)
Firma B. Braun testovala prediktivní model při využití tzv. Space GlucoseControl systému – první publikace s využitím tohoto systému byly publikovány v roce 2008 u malého počtu nemocných.(19) Nicméně výsledky potvrdily předpoklad, že využití prediktivního modelu je spojeno s dobrou kontrolou glykémie a malým výskytem komplikací. I další nedávno uvedené výsledky další studie tuto skutečnost potvrzují.(20) V současné době probíhá v několika evropských zemích včetně České republiky projekt, kdy je posuzován systém Space GlucoseControl u 1000 nemocných přijatých na jednotku intenzívní péče. Systém je nastaven na dvě volitelné rozpětí glykémie pro výše zmíněnou studii – a to na 4,4–6,1 mmol/l, která je preferovaná na kardiologických pracovištích, a na 4,4–8,3 mmol/l, která je využívaná na ostatních pracovištích (včetně naší jednotky intenzívní péče). Rozpětí byla definována ještě před publik
ováním recentních studií, na podkladě kterých jsou stanoveny doporučené limity mezi 7–10 mmol/l glykémie v intenzívní péči. Publikování výsledků se dá očekávat nejspíše začátkem příštího roku. Nicméně dle našeho pozorování u 40 nemocných přijatých na jednotku intenzívní metabolické péče podporuje závěr, že sledování nemocných pomocí tohoto systému vede k úpravě glykémie a jejímu udržení v požadovaných mezích poměrně spolehlivě. Výskyt hypoglykémií u našich nemocných byl velmi malý. Z 2052 měření byla hodnota glykémie pod 3 mmol/l zjištěna ve čtyřech případech (0,12 %). Otázkou je, zda nastavení hranic požadované glykémie není příliš nízké, zejména u nemocných s diabetes mellitus a jeho dlouhodobou špatnou kompenzací.
Podstatná a samozřejmá je i skutečnost, že dávky inzulínu doporučené systémem pro aplikaci nemocnému je možné změnit na podkladě posouzení klinického stavu a dostupných dat lékařem.
Další naší zkušeností s použitím uvedeného systému je, že je nutné častější měření glykémií než u papírových protokolů, což zvyšuje náročnost práce sester. Při akceptování doporučených dávek inzulínu je dle našich zkušeností průměrná dávka inzulínu i variace jeho dávky větší než u papírového protokolu, naopak variabilita glykémií je nižší. Nicméně až definitivní zhodnocení projektu ve všech centrech dá odpověď na to, jaké jsou výhody a problémy spojené s využitím Space GlucoseControl systému.
Ve snaze kontrolovat co nejlépe glykémii u kriticky nemocných se nyní vyvíjejí systémy, které budou plně automatizované, budou využívat senzor umístěný v cévě, který bude monitorovat hladinu glykémie a pomocí zpětné vazby bude možné aplikovat příslušnou dávku inzulínu.
Prohlášení o střetu zájmů: pracoviště autora se účastní klinické studie „Evaluation of blood glucose control in intensive care patients using the Space GlucoseControl system“. Sponzorem studie je firma B. Braun. Literatura
1. FARROKHI, F., SMILEY, D., UMPIERREZ, GE. Glycemic control in non-diabetic critically ill patients. Best Pract Res Endocrinol Metab, 2011, 25, p. 813–824. 2. FALCIGLIA, M., FREYBERG, RW., ALMENOFF, PL., et al. Hyperglycemia-related mortality in critically ill patients varies with admission diagnosis. Crit Care Med, 2009, 37, p. 3001–3009.
3. DEANE, AM., SUMMERS, MJ., ZAKNIC, AV., et al. Glucose absorption and small intestinal transit in critical illness. Crit Care Med, 2011, 39, p. 1282–1288.
4. VANHOREBEEK, I., De VOS, R., MESOTTEN, D., et al. Protection of hepatocyte mitochondrial ultrastructure and function by strict blood glucose control with insulin in critically ill patients. Lancet, 2005, 365, p. 53–59.
5. Van den BERGHE, G., WOUTERS, P., WEEKERS, F., et al. Intensive insulin therapy in critically ill patients. N Engl J Med, 2001, 345, p. 1359–1367.
6. Van den BERGHE, G., WILMER, A., MILANTS, I., et al. Intensive insulin therapy in mixed medical/surgical intensive care units: benefit versus harm. Diabetes, 2006, 55, p. 3151 –3159.
7. PREISER, JC., DEVOS, P., RUIZ-SANTANA, S., et al. A prospective randomised multi-centre controlled trial on tight glucose control by intensive insulin therapy in adult intensive care units: the Glucontrol study. Intensive Care Med, 2009, 35, p. 1738–1748.
8. NICE-SUGAR Study Investigators, FINFER, S., CHITTOCK, DR., SU, SY., et al. Intensive versus conventional glucose control in critically ill patients. N Engl J Med, 2009, 360, p. 1283–1297.
9. BAGSHAW, SM., EGI, M., GEORGE, C., et al. Australia New Zealand Intensive Care Society Database management Commitee. Early blood glucose control and mortality in critically ill patients in Australia. Crit Care Med, 2009, 37, p. 463–470.
10. EGI, M., FINFER, S., BELLOMO, R. Glycemic control in the ICU. Chest, 2011, 140, p. 212–220.
11. EGI, M., BELLOMO, R., STACHOWSKI, E., et al. The interaction of chronic and acute glycemia with mortality in critically ill patients with diabetes. Crit Care Med, 2011, 39, p. 105–111.
12. BAGSHAW, SM., BELLOMO, R., JACKA, MJ., et al. ANZICS CORE Management Committee. The impact of early hypeglycemia and blood glucose variability on outcome in critical illness. Crit Care, 2009, 13, R91.
13. ANGER, KE., SZUMITA, PM. Barriers to glucose control in the intensive care unit. Pharmacotherapy, 2006, 26, p. 214–228.
14. BLAHA, J., KOPECKY, P., MATIAS, M., et al. Comparison of three protocols for tight glycemic control in cardiac surgery patients. Diabetes Care, 2009, 32, p. 757–761.
15. VOGELZANG, M., LOEF, BG., REGTIEN, JG., et al. Computer-assisted glucose control in critically ill patients. Intensive Care Med, 2008, 34, p. 1421–1427.
16. HOVORKA, R., KREMEN, J., BLAHA, J., et al. Blood glucose control by a model predictive control algorithm with variable sampling rate versus a routine glucose management protocol in cardiac surgery patients: a randomized controlled trial. J Clin Endocrinol Metab, 2007, 92, p. 2960–2964.
17. PLANK, J., BLAHA, J., CORDINGLEY, J., et al. Multicentric, randomized, controlled trial to evaluate blood glucose control by the model predictive control algorithm versus routine glucose management protocols in intensive care unit patients. Diabetes Care, 2006, 29, p. 271–276.
18. WILINSKA, ME., BLAHA, J., CHASSIN, LJ., et al. Evaluating glycemic control algorithms by computer simulations. Diabetes Technol Ther, 2011, 13, p. 713–722. 19. KULNIK, R., PLANK, J., PACHLER, C., et al. Evaluation of implementation of a fully automated algorithm (enhanced model predictive control) in an interacting infusion pump system for establishment of tight glycemic control in medical intensive care unit patients. J Diabetes Sci Technol, 2008, 2, p. 963–970. 20. AMREIN, K., ELLMERER, M., HOVORKA, R., et al. Efficacy and safety of glucose control with space glucosecontrol in the medical intensive care unit – an open clinical investigation. Diabetes Technol Ther, 2012, Epub ahead of print.
e-mail: jiri.charvat@lfmotol.cuni.cz
O autorovi| Doc. MUDr. Jiří Charvát, CSc. Univerzita Karlova v Praze, 2. lékařská fakulta a Fakultní nemocnice v Motole, Interní klinika