Různé způsoby hodnocení účinnosti protinádorové terapie (léčebné odpovědi) byly vyvinuty pro potřeby klinických studií. Pro různé typy nádorů a způsoby léčby jsou vhodná různá kritéria hodnocení. V běžné praxi je potřeba se přiblížit hodnocení podle těchto kritérií. Efekt chemoterapie a cílené léčby lze hodnotit většinou podle RECIST 1.1. Při imunoterapii je nutné hodnocení podle iRECIST, je tak brána v úvahu možnost pseudoprogrese, která znamená, že je léčba účinná. Efekt ablačních metod při léčbě jaterních malignit hodnotí kritéria mRECIST nebo EASL. Za konečné hodnocení efektu léčby v běžné praxi je odpovědný ošetřující onkolog. Úzká spolupráce mezi onkologem a radiologem je nezbytná.
KLÍČOVÁ SLOVA
hodnocení léčebné odpovědi • RECIST • iRECIST • mRECIST • EASL kritéria
SUMMARY
Tomasek, J. Evaluating the effectiveness of anticancer therapy in normal practise. RECIST every day?
Different ways of evaluating the effectiveness of anticancer therapy (treatment response) were developed to meet the needs of clinical trials. Different evaluation criteria are suitable for different tumor types and treatment modalities. In common practice, it is necessary to evaluate the effectiveness of treatment according to the same principles as in clinical trials. Effect of chemotherapy and targeted therapies can be evaluated mostly by RECIST 1.1. Evaluation by iRECIST is necessary in the case of imunotherapy. Pseudoprogression can be considered, which means a good response. The effect of ablation techniques in the treatment of liver tumors can be evaluated by mRECIST or EASL criteria. Oncologist is responsible for the final evaluation of the tratment effect. Close cooperation between the oncologist and radiologist is necessary.
KEY WORDS
response evaluation • RECIST • iRECIST • mRECIST • EASL criteria
Pokud je nádorové onemocnění provázeno symptomy, je možné účinnost protinádorové terapie často hodnotit již podle anamnézy. Může dojít například k ústupu bolestí a únavy, zlepšení pasáže trávicím traktem, zmenšení ascitu, zlepšuje se chuť k jídlu a pacient přibírá na váze. Dobře sledovatelná je dynamika nádorových markerů, ale také třeba enzymů jaterního souboru. Základem objektivního sledování účinnosti protinádorové terapie je radiologické vyšetření s měřením velikosti nádorových lézí a nověji také funkční vyšetření, tedy sledování metabolické aktivity nádorových ložisek. V běžné praxi vycházíme při hodnocení účinnosti terapie z metod, které se používají v rámci klinických studií.
Při výběru parametrů pro měření účinnosti protinádorové léčby je nutné vybírat takové, které jde dobře měřit a které jsou klinicky významné. Nejvýznamnějším parametrem je celkové přežití (overall survival, OS) a v klinických studiích i v běžné praxi je to kritérium nejpřesvědčivější. Je to také to, co pacienta obvykle nejvíce zajímá. Druhá klinicky významná a pro pacienta zásadní otázka efektu léčby je kvalita života. Další parametry používané v klinických studiích jsou zástupné za OS. Běžně je používáno přežití bez progrese (progression free survival, PFS). Pro potřebu klinických studií je to výhodné, k dosažení statistické signifikance stačí menší počet pacientů a je také nutná kratší doba sledování. Je nutné brát v úvahu, že PFS zahrnuje i případy, kdy ke zmenšení nádoru nedochází a nemoc je stabilní. Významné to je ve všech případech, kdy jde o léčbu paliativní, kdy dosažení kompletní remise je nepravděpodobné, ale stabilizace onemocnění může být spojena s prodlouženým přežitím a udržením kvality života.
Způsob hodnocení léčebné odpovědi je specifikován v protokolu každé klinické studie a pro různé typy nádorů a především se různé typy léčby liší. Ve stručném přehledu uvedeme nejběžněji používané metody hodnocení. Při léčbě nádorového onemocnění se často používá řada modalit v různých sekvencích nebo kombinacích a výběr jedné přesně definované konkrétní metody, která by dokumentovala účinnost léčby v průběhu celého onemocnění tak nemusí být vždy možný nebo by její aplikace mohla být zavádějící.
Uvedeme stručné charakteristiky jednotlivých kritérií hodnocení léčebné odpovědi. Jejich přesný popis je mimo rozsah tohoto textu. Přesné definice lze nalézt ve volně dostupných internetových zdrojích, některé z nich jsou uvedeny v seznamu literatury.
Základní pojmy, založené převážně na měření velikosti nádorových lézí, jsou kompletní a parciální remise a stabilizace a progrese onemocnění a jsou součástí všech kritérií. Původní WHO kritéria(1) byla založena na dvourozměrném měření nádorových lézí (nejdelší rozměr a na něj kolmý). Šlo o metodu náročnou na čas hodnotícího radiologa. V roce 1995 byla založena pracovní skupina pro RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), v níž byly zastoupeny organizace NCIC CTG, NCI a EORTC. Výsledkem byla v roce 2000 RECIST kritéria verze 1, která hodnocení zjednodušila.(2) Léze se měří pouze v jednom nejdelším rozměru. V roce 2009 byla publikována verze RECIST 1.1, která způsob hodnocení dále zjednodušují a upřesňují.(3) Pojem léze v rámci všech hodnocení znamená lézi jednoznačně nádorovou. Pokud si o nějaké struktuře nejsme jisti, zda je skutečně tvořena nádorem, tak ji do hodnocení zahrnout nemůžeme. Měla by být používána jedna metoda vyšetření v rámci sledování účinnosti jednoho způsobu léčby, tedy CT nebo MR, případně PET/CT, méně vhodně lze použít rtg. Další metody mohou pomoci k upřesnění charakteru lézí (scintigrafie skeletu, UZ vyšetření). Pokud je kontrolní vyšetření v rámci sledování jednoho pacienta nahrazeno jinou metodou, nemusí být interpretace hodnocení léčebné odpovědi jednoznačná. V běžné praxi mimo klinické studie to ale není situace nijak výjimečná. V rámci klinických hodnocení je u většiny solidních nádorů základem vyšetření trupu, běžně CT hrudníku, břicha a pánve. Jiný rozsah vyšetření a také způsob hodnocení efektu léčby se používá pro různé konkrétní malignity, jako jsou například nádory mozku nebo primární nádory skeletu; těm se dále věnovat nebudeme. U některých nádorů je součástí hodnocení také sledování nádorových markerů a například v případě nádorů varlat je také součástí TNM klasifikace.
PRINCIP RECIST KRITÉRIÍ
V rámci RECIST kritérií na vstupním vyšetření identifikujeme všechny nádorové léze a rozdělíme je na léze měřitelné (measurable)
a léze neměřitelné (non-measurable). Jak název napovídá, měřitelné jsou ty léze, které lze dobře měřit a neměřitelné jsou ty, které měřit nelze. Typické neměřitelné léze v rámci kritérií RECIST 1.1 jsou maligní ascites a jiné maligní výpotky, karcinomatózní lymfangoitida, inflamatorní karcinom plic, ale také drobná ložiska < 10 mm nebo patologické uzliny s rozměry v krátké ose ? 10 až < 15 mm. V rámci kritérií je přesně definováno, jak se hodnotí léze cystické, léze kostní nebo nádorová ložiska dříve ošetřená lokální terapií apod.
Z měřitelných lézí si vybereme tzv. cílové léze (target lesions), jejichž rozměr budeme skutečně měřit, ostatní měřitelné léze společně s lézemi neměřitelnými jsou necílové léze (non-target lesions), jejichž rozměry měřit nebudeme a budeme dokumentovat pouze jejich přítomnost, vymizení nebo jednoznačnou hrubou progresi. V rámci nyní běžně používaných RECIST 1.1 kritérií vybereme maximálně pět cílových lézí v těle pacienta a zároveň maximálně dvě v jednom orgánu. Podle starší verze RECIST 1.0 bylo hodnoceno maximálně pět lézí na orgán a deset lézí v těle celkem. Tyto léze přesně lokalizujeme, změříme v nejdelším rozměru a stejné cílové léze sledujeme také při všech následných vyšetřeních. Jako cílové léze si vybereme z vícečetných metastáz ty, které se dobře měří. Je jasné, že různí hodnotitelé si mohou vybrat při hodnocení stejného zobrazovacího vyšetření jako cílové léze různá ložiska. Je statisticky doloženo, že výsledek hodnocení léčebné odpovědi bude stejný.
Součet nejdelších rozměrů cílových lézí je důležitý pro další sledování a porovnáváme ho se součtem nejdelších rozměrů při následném vyšetření. V rámci celkového hodnocení hodnotíme zvlášť léze cílové a léze necílové a všímáme si, zda se objevila léze nová.
HODNOCENÍ CÍLOVÝCH LÉZÍ
Kompletní odpověď (CR, Complete Response): vymizení všech cílových lézí, všechny patologické uzliny ať cílové nebo necílové, musí mít krátkou osu do 10 mm.
Parciální odpověď (PR, Partial Response): zmenšení sumy nejdelších rozměrů nejméně o 30 % oproti vstupnímu vyšetření. Progrese onemocnění (PD, Progressive Disease): zvětšení sumy nejdelších rozměrů nejméně o 20 % oproti nejmenší sumě dosažené během sledování. Zároveň musí jít o absolutní zvětšení nejméně o 5 mm. V praxi to znamená, že pokud je suma při vstupním vyšetření 10 cm, při první kontrole zmenšení na 3 cm a při druhé kontrole nárůst na 6 cm, je při druhé kontrole prokázána progrese nemoci. Radiolog tedy musí vědět, která všechna vyšetření má brát v úvahu při hodnocení podle RECIST. Pokud by srovnával pouze první a poslední vyšetření, chybně by hodnotil jako regresi. Nově vzniklá léze znamená progresi onemocnění.
Stabilizace onemocnění (SD, Stable Disease) – není dostatečné zmenšení, aby bylo možné hodnotit jako PR, ani nedochází ke zvětšení dostatečnému k hodnocení jako PD.
HODNOCENÍ NECÍLOVÝCH LÉZÍ
Kompletní odpověď (CR): vymizení všech necílových lézí, normalizace nádorových markerů.
Non-CR/Non-PD: je patrna jedna nebo více lézí a/nebo nádorové markery nad normu.
Progrese onemocnění (PD): jednoznačná hrubá progrese necílové léze.
Celkové hodnocení podle RECIST kritérií shrnuje Tab. 1.
iRECIST
Hitem v protinádorové farmakoterapii je v posledních několika letech imunoterapie. Moderní imunoterapie ovlivňuje kontrolní body imunitní reakce. Do běžné praxe se v současné době dostávají inhibitory PD-1/PD-L1 osy a předmětem výzkumu je ovlivnění řady dalších mechanismů imunitní reakce. Imunoterapie má použití v současné době především v léčbě maligního melanomu, nemalobuněčného karcinomu plic a karcinomu ledviny, ale probíhají registrační řízení u řady dalších nádorů. Lze reálně očekávat, že imunoterapie bude během několika let součástí algoritmů léčby velké části nádorových onemocnění. Při imunoterapii dochází k aktivaci vlastní protinádorové imunitní reakce, kterou nádorové buňky dokáží blokovat. Toto „nastartování“ imunitní reakce může způsobit infiltraci nádorové tkáně imunitními buňkami (T-lymfocyty), což může imponovat jako přechodné zvětšení léze nebo vznik léze nové. Tato tzv. pseudoprogrese (Obr.) nesmí být zaměněna za skutečnou progresi, protože by byla pacientovi odejmuta účinná léčba. Rozdíly mezi progresí a pseudoprogresí jsou uvedeny v Tab. 2. Navíc regrese při imunoterapii nastupuje pomaleji a při velmi časném přešetření může být patrno zvětšení lézí dříve, než se nastartuje adaptivní účinek imunoterapie. Při imunoterapii se může léčebná odpověď projevit několika způsoby: 1. okamžitá odpověď: zmenšení velikosti lézí, žádná nová léze; 2. stabilizace lézí s pomalým zmenšováním; 3. zmenšení nádorových lézí po úvodním zvětšení; 4. objeví se nová léze s následným zmenšováním.
V současné době probíhá a je zahajován bezprecedentní počet nových klinických studií s imunoterapií a doposud jsou k hodnocení léčebné odpovědi používána různá kritéria a jejich modifikace. Původní RECIST 1.1 kritéria nedokáží léčebnou odpověď při imunoterapii vždy identifikovat. V roce 2009 byla navržena immune-related response criteria (irRC), která vycházejí z původních WHO kritérií a dvourozměrného měření nádorových lézí.(4) V březnu 2017 byla v časopise LANCET Oncology publikována kritéria pro klinické studie testující protinádorovou imunoterapii – tzv. iRECIST.(5) Kritéria iRECIST, která vychází z RECIST 1.1, umožňují standardizované a konzistentní vedení, hodnocení a analýzy studií s imunoterapií a v jejich duchu by měly být hodnoceny také výsledky léčby imunoterapií v běžné praxi. Autoři iRECIST upozorňují, že pro registraci nových léků je v současné době třeba stále hodnotit účinnost podle RECIST 1.1 a iRECIST kritéria by měla být použita zatím exploratorně. Nová iRECIST kritéria dosud nebyla akceptována regulačními autoritami.
Při léčbě imunoterapií je nutné brát možnost pseudoprogrese v úvahu. Pokud tedy dochází ke zvětšení metastáz nebo se objeví ložiska nová a klinický stav pacienta je přitom stabilní nebo dokonce lepší, je nutné pokračovat v léčbě do dalšího přešetření. To již potvrdí, zda se jedná o skutečnou progresi onemocnění, nebo naopak o pseudoprogresi, tedy prognosticky příznivou situaci. Požadavek na potvrzení progrese kontrolním vyšetřením v časovém odstupu je zmiňován také v úhradových pravidlech léčivých přípravků imunoterapie (nivolumab – Opdivo).
Naopak situaci, kdy dochází ke zvětšování metastáz a zároveň k jasnému horšení klinického stavu, je nutné uzavřít jako progresi ihned a léčbu změnit.
HODNOCENÍ EFEKTU REGIONÁLNÍ TERAPIE JATERNÍCH MALIGNIT
V léčbě hepatocelulárního karcinomu i dalších primárních a sekundárních nádorů jater se používá řada metod regionální terapie, které mají ablační charakter. Jedná se o metody embolizační (transarteriální chemoembolizace – TACE) nebo termické (např. radiofrekvenční ablace – RFA nebo mikrovlnná ablace – MWA). Cílem je způsobit nekrózu nádorového ložiska bez ohledu na jeho velikost. Rozměr nekrotického ložiska může být větší než rozměr původního vitálního ložiska před léčbou. Hodnocení efektu léčby podle obvyklých RECIST kritérií v těchto případech nekoreluje se skutečnou účinností terapie. Byla proto vyvinuta kritéria původně určená pro hepatocelulární karcinom (HCC). V roce 2000 publikoval panel expertů European Association for the Study of Liver (EASL) kritéria, která berou v úvahu vznik nekrózy vyvolané léčbou HCC.(6) V roce 2008 byla publikována modifikovaná RECIST kritéria (mRECIST), která hodnotí viabilní část nádoru v játrech. Viabilita je posuzována podle arteriálního sycení při použití zobrazovacích technik s kontrastní látkou.(7) Další speciální kritéria se používají například v hodnocení terapie nádorů mozku (RANO), to je ale již mimo naše téma. RECIST kritéria jsou volně dostupná na webových stránkách pracovní skupiny pro RECIST.(8)
JAK HODNOTIT LÉČEBNOU ODPOVĚĎ V BĚŽNÉ PRAXI?
Základem úspěchu je těsná spolupráce a komunikace mezi klinikem a radiologem nebo lékařem nukleární medicíny. Je třeba se dopředu domluvit na potřebě přesného popisu zobrazovacích vyšetření. Předpokladem korektního popisu vyšetření je dobře vypsaná žádanka. Pokud má být vyšetření provedeno v duchu některé varianty RECIST kritérií, musí být na žádance uvedeny základní informace: ? diagnóza; ? způsob léčby; ? zda jde o vyšetření vstupní před zahájením léčby nebo o vyšetření kontrolní; ? se kterými vyšetřeními je nutné aktuální vyšetření srovnat? Nestačí předchozí vyšetření, ale všechna, která byla v rámci aktuální terapie provedena. Pokud by bylo srovnání opakovaně pouze s předchozím vyšetřením, může být efekt při mírném zvětšování metastáz opakovaně hodnocen jako stabilizace, přitom může docházet k trvalé pomalé progresi; ? vhodné je uvedení požadavku na způsob hodnocení při konkrétní terapeutické metodě, tedy jaká kritéria mají být použita. Důležité je to především při imunoterapii a při regionální léčbě jaterních malignit.
V ideálním případě by měla být všechna zobrazovací vyšetření prováděna na stejném pracovišti, v běžné praxi tomu tak často není. Aby vůbec bylo možné nějaké srovnání dynamiky onemocnění, je nutné, aby byly snímky dříve provedených vyšetření dostupné. Kvalita radiologického vyšetření na jednotlivých pracovištích se může lišit, a ne vždy je vyšetření prováděno podle stejného vyšetřovacího protokolu. Jako vstupní může být například použito vyšetření, které bylo provedeno z neonkologické indikace podle jiného radiologického protokolu a nádorové onemocnění bylo náhodným nálezem. Příkladem může být CT angiografie plicnice k vyloučení plicní embolizace, nalézající metastázy v plicích nebo v zachycené části jater. V praxi také není vždy nutné vyšetření v rozsahu, který vyžadují klinické studie. Příkladem může být pacient s metastatickým kolorektálním karcinomem a mnohočetnými metastázami v játrech a na peritoneu, kdy na vstupním CT vyšetření žádné metastázy v hrudníku patrny nejsou. Kontrolní vyšetření pak může být pro dobré vedení léčby dostačující jen v rozsahu CT břicha a pánve. Riziko, že v břiše je onemocnění v regresi nebo stabilní a v hrudníku dochází ke klinicky významné progresi, je zanedbatelné. Většina pacientů s dominantním postižením jater umírá na progresi právě v játrech. Takovouto redukci rozsahu vyšetření umožnují také některé protokoly klinických studií. Příkladem mohou být protokoly pro léčbu pokročilých neuroendokrinních nádorů gastrointestinální oblasti, kdy při vyloučených metastázách na vstupním CT hrudníku není nutné toto vyšetření v rámci dalšího sledování provádět. Z provozních důvodů nelze vždy dodržet přesné intervaly hodnocení, ale je potřeba, aby intervaly kontrol byly klinicky relevantní a akceptovatelné také pro revizní lékaře.
V mnoha případech běžné praxe se ani podle přesných kritérií řídit nemůžeme a nemusíme. Pokud jsou nádorové léze dobře patrné a hodnotitelné na rtg nebo UZ, případně klinicky, a přesnější vyšetření není nutné z jiných medicínských důvodů, tak detailnější zobrazovací vyšetření indikováno není. Stejně tak při jasném horšení klinického stavu při nevratně progredujícím onemocnění není často nutné toto nijak ověřovat zobrazovací metodou a je možné rozhodnout o ukončení aktivní protinádorové léčby jen na základě klinického vyšetření. Je třeba brát v úvahu požadavek plátců zdravotní péče, kdy u konkrétního léku může být uveden v popisu úhrady požadavek na hodnocení podle konkrétních kritérií. Příkladem může být Afinitor, u kterého je požadavek na hodnocení efektu léčby podle RECIST kritérií.
KDO JE ZODPOVĚDNÝ ZA HODNOCENÍ EFEKTU LÉČBY V BĚŽNÉ PRAXI?
Určitě to není radiolog nebo lékař nukleární medicíny, ti jen přesně popisují zobrazovací a funkční vyšetření. Jejich hodnocení ve většině případů koresponduje také s hodnocením klinickým. Efekt léčby ale není dán jen a pouze změnou velikosti nádorových lézí, jde také o hodnocení laboratorních parametrů a klinického stavu pacienta. Neléčíme obrázky CT, ale pacienty. Současně může být při léčbě použito více modalit a jejich terapeutický efekt se může překrývat. Rozhodující slovo při hodnocení účinnosti léčby má proto ošetřující onkolog. Důvody svého hodnocení klinické situace musí popsat ve zdravotnické dokumentaci. Dobře zdůvodněné hodnocení léčebné odpovědi je zcela nezbytné také z forenzních důvodů a rovněž pro revizi ze strany zdravotních pojišťoven.
ZÁVĚR
Způsoby hodnocení léčebné odpovědi byly vyvinuty pro potřeby klinických studií. Běžná praxe se od klinických hodnocení liší v mnoha směrech a také přesnost hodnocení léčebné odpovědi se může klinickým studiím jenom více nebo méně přiblížit. Ve všech případech by ale mělo hodnocení odrážet reálnou klinickou situaci tak, aby byla úspěšná léčba dobře dokumentována a pacient v ní mohl pokračovat, a naopak, aby v případě jasné progrese onemocnění byla neúčinná léčba včas vysazena.
Prohlášení: autor v souvislosti s tématem práce nemá střet zájmů.
Literatura:
1. MILLER, AB., HOOGSTRATEN, B., STAQUET, M., WINKLER, A. Reporting results of cancer treatment. Cancer, 1981, 47, p. 207–214.
2. THERASSE, P., ARBUCK, SG., EISENHAUER, EA., et al. New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors. European Organization for Research and Treatment of Cancer, National Cancer Institute of the United States, National Cancer Institute of Canada. J Natl Cancer Inst. 2000, 92, p. 205–216.
3. EISENHAUER, EA., THERASSE, P., BOGAERTS, J., et al. New response evaluation criteria in solid tumours: revise RECIST guideline (version 1.1). Eur J Cancer, 2009, 45, p. 228–247.
4. WOLCHOK, JD., HOOS, A., O’DAY, S., et al. Guidelines for the evaluation of immune therapy activity in solid tumors: immune-related response criteria. Clin Cancer Res, 2009, 15, p. 7412–7420.
5. SEYMOUR, L., BOGAERTS, J., PERRONE, A., et al. iRECIST: guidelines for response criteria for use in trials testing immunotherapeutics. Lancet Oncol, 18 , e143– e152 6. BRUIX, J., SHERMAN, M., LLOVET, JM., et al. Clinical management of hepatocellular carcinoma. Conclusions of the Barcelona-2000 EASL conference. European Association for the Study of the Liver. J Hepatol, 2001, 35 (pg. 421–430), dostupné na https://doi.org/10.1016/S0168-8278(01)00130-1.
7. LENCIONI, R., LLOVET, JM. Modified RECIST (mRECIST) assessment for hepatocellular carcinoma. Semin Liver Dis, 2010, 30(pg. 52–60), dostupné na: https://doi.org/10.1055/s-0030-1247132.
8. RECIST KRITÉRIA.
Dostupná na : http://www.eortc.org/recist/.
Tab. 1 Celkové hodnocení odpovědi podle RECIST kritérií
Cílové léze Necílové léze Nová léze Celková odpověď
CR CR ne CR
CR non-CR/SD ne PR
PR není PD ne PR
SD není PD ne SD
PD jakákoliv odpověď ano nebo ne PD
jakákoliv odpověď PD ano nebo ne PD
jakákoliv odpověď jakákoliv odpověď ano PD
Tab. 2 Rozdíly mezi pseudoprogresí a progresí při imunoterapii
Progrese nádoru Pseudoprogrese
výkonnostní stav zhoršení stabilní nebo zlepšení
symptomy celkové zhoršení stejné nebo zlepšení
symptomy zvětšení objemu nádoru přítomny přítomny nebo nepřítomny
velikost měřených lézí zvětšení zvětšení a pak zmenšení
nové léze objeví se a zvětšují se objeví se a pak zůstávají stejné nebo regredují
biopsie – histologie nádorové buňky přítomnost infiltrátu imunitními buňkami
O autorovi| MUDr. Jiří Tomášek, Ph. D. Masarykův onkologický ústav, Brno e-mail: jiri.tomasek@post.cz
Obr. Metastázy jsou většinou tvořeny nádorovými a stromálními buňkami a pouze malým počtem buněk imunitního a zánětlivého infiltrátu (lymfocyty, makrofágy). Během imunitní reakce může dojít k infiltraci nádorové tkáně imunitními buňkami a ke zvětšení – pseudoprogresi.