Brněnské sympozium o intravenózním podávání vysokodávkovaného vitaminu C onkologickým pacientům

NOVINKY VE FARMAKOTERAPII

Společnost Edukafarm uspořádala 25. dubna 2014 v Brně sympozium na téma „Intravenózní infuze vysokodávkovaného askorbátu redukuje toxicitu chemoterapie a zvyšuje kvalitu života onkologických pacientů“. Akce, jíž předsedal prof. MUDr. Pavel Klener, DrSc., z 1. lékařské fakulty Univerzity Karlovy v Praze, proběhla v době konání „XXXVIII. brněnských onkologických dnů“. V rámci sympozia byly v přehledu prezentovány základní údaje, studie a kazuistiky využití intravenózního vitaminu C v onkologii.

Role vitaminu C v rámci onkologické terapie je již několik desítek let předmětem polemik. V roce 2004 došlo k zásadnímu obratu, a to díky studiím, které zmapovaly farmakokinetiku a následně i farmakodynamiku vitaminu C. Šlo nejen o antioxidační ochranný účinek vůči zdravým tkáním v situaci výrazného deficitu askorbátu u onkologicky nemocných, ale především o pochopení mechanismů selektivně cytotoxického účinku na některé linie maligních buněk.
Farmakokinetické studie ukázaly, že k dosažení dostatečné hladiny askorbátu nestačí perorální podání vitaminu C, ale je zapotřebí podávat jej parenterálně. Toto poznání v posledních deseti letech odstartovalo řadu klinických studií I. a II. fáze, jejichž výsledky ukázaly, že vysokodávkovaný, intravenózními infuzemi podávaný vitamin C může hrát prospěšnou roli jako bezpečný doplněk ke standardní protinádorové terapii, který snižuje její nežádoucí účinky a zlepšuje kvalitu života onkologicky nemocných.
Vysokodávkovaný vitamin C lze v současnosti považovat za komplementární léčbu doplňující základní terapii. Nelze jej zatím charakterizovat jako standardní protinádorové léčivo; mechanismus selektivně tumor-cytotoxického účinku je sice popsán farmakologicky, ovšem na úrovni klinického hodnocení bude ještě nutné realizovat další studie, konkrétně III. fáze.

Základy využití vitaminu C v onkologii

Na sympoziu se základům použití intravenózně podávaného vitaminu C v onkologii podrobně věnovala PharmDr. Lucie Kotlářová (Edukafarm, Praha). Upozornila, že podle doporučení Evropské společnosti pro klinickou výživu a metabolismus (European Society for Clinical Nutrition and Metabolism, ESPEN) je potřeba vitaminu C u onkologických pacientů zvýšena. Vyšší potřeba vitaminu C u těchto nemocných vyplývá z několika faktorů: z úlohy oxidativního stresu v etiologii onkologických chorob a dále z výskytu deficitu vitaminu C u onkologicky nemocných, a to nejen vlivem primárního onemocnění, ale i v důsledku nežádoucích účinků základní protinádorové léčby, která často způsobuje oxidativní stres a tím i zvýšenou spotřebu vitaminu C ve zdravých tkáních. Deficit vitaminu C, který je významným faktorem zhoršujícím stav onkologicky nemocných a snižujícím jejich schopnost čelit oxidačnímu stresu, byl předmětem několika studií, v nichž byla prokázána velmi častá přítomnost deficitu askorbátu. Je uveden jako prokázaný faktor charakteristický pro onkologická onemocnění i v americkém lékopise (US Pharmacopoea). Deficit vitaminu C a z něj plynoucí oxidativní stres ohrožuje řadu fyziologických metabolických reakcí, v nichž askorbát působí jako kofaktor a je příčinou chronické zánětlivé reakce. Zánětlivý proces a oxidativní stres hrají rozhodující roli ve vzniku, průběhu a prognóze malignit.
Jak ukázaly klinické studie, snížená koncentrace askorbátu v krvi onkologických pacientů často koreluje se zvýšenou hladinou markerů zánětu a kratší dobou přežití. Vzhledem ke snížené plasmatické hladině askorbátu, k patologickým procesům souvisejícím se základním onemocněním i nežádoucími účinky léčby, jež dále zvyšují oxidativní stres u onkologicky nemocných, je u nich kvantitativní potřeba vitaminu C natolik vysoká, že ji nelze pokrýt perorální cestou. Vstřebávání ze střeva je totiž striktně omezené kapacitou transportérů a u vyšších dávek vitaminu C nelze ústním podáním zajistit v plasmě jeho potřebnou biologickou dostupnost. Touto cestou je možno dosáhnout plasmatických hladin askorbátu pouze v řádu mikromolů, zatímco k dosažení potřebného účinku je zapotřebí hladin milimolárních. Takové hladiny je u člověka možno dosáhnout pouze intravenózní aplikací vitaminu C v dávkách v řádu gramů.
Role vysokodávkované terapie vitaminem C vychází z několika poznatků. Základem je uvedený fakt, že onkologičtí pacienti trpí deficitem vitaminu C, který často dosahuje preskorbutické až skorbutické úrovně a má za následek oxidativní stres zdravých tkání těchto pacientů. Vitamin C má zásadní význam pro funkci imunitního systému, důležitého pro protinádorovou imunitu. Vzhledem k úloze oxidativního stresu a chronického zánětu v etiologii nádorových onemocnění je podstatné i protizánětlivé působení vitaminu C. Významné je in vitro a in vivo zjištěné selektivně cytotoxické působení farmakologických dávek vitaminu C na nádorové buňky.
Mechanismů, které se podílejí na tomto účinku, je několik. Cytotoxický efekt askorbátu je zprostředkován například působením v mikroprostředí nádorových buněk, v němž vzniká peroxid vodíku, dále ovlivněním transkripčních faktorů proteinu označovaného jako Sp (specificity protein) a tímto proteinem regulovaných genů působících v progresi růstu tumorů. Další mechanismy zahrnují podporu tvorby kolagenu typu I a IV, čímž se zvyšuje enkapsulace nádorové tkáně.
V oblasti extracelulární matrix je popsán vliv vitaminu C na inhibici metaloproteinpeptidázy 9 a podpora sekrece fibronektinu. Vitamin C snižuje aktivitu prozánětlivého cytokinu IL-6. Zvyšuje expresi MHC class I na nádorových buňkách a tím přispívá k jejich rozpoznatelnosti T lymfocyty a podporuje tak aktivaci protinádorové imunity. Vitamin C indukuje Fas receptory zprostředkovávající apoptózu nádorově změněných buněk. Ovlivněním nitrobuněčných signálních drah nádorových buněk aktivuje prokaspázu a kaspázu 3 a tím přispívá k apoptóze těchto buněk. Důležitý je také inhibiční vliv vitaminu C na angiogenezi v nádorové tkáni prostřednictvím snížení aktivity VEGF.

Klinické studie – základní přehled

PharmDr. Kotlářová dále zdůraznila, že na úrovni výzkumu vitaminu C v onkologické oblasti proběhla řada preklinických studií a klinických studií fáze I, které krátce prezentovala s tím, že proběhlé studie fáze I prokázaly bezpečnost podávání vysokodávkovaného vitaminu C (při dodržení kontraindikací vysokodávkovaného vitaminu C, k nimž patří deficit glukózo-6-fosfátdehydrogenázy, porucha funkce ledvin a přítomnost urolitiázy v anamnéze). Jak ukázaly klinické studie, vitamin C ve vysokých, farmakologických dávkách zvyšuje kvalitu života u onkologických pacientů a snižuje výskyt a intenzitu nežádoucích účinků základní protinádorové léčby (např. působí proti rozvoji leukopenie, zvyšuje chuť k jídlu, snižuje výskyt deprese a poruch spánku).
V další části přednášky se dr. Kotlářová zabývala podrobnějším popisem studie fáze IIa, publikované v roce 2014 (Ma Y, Chapman J, Levine M et al.: High-dose parenteral ascorbate enhanced chemosensitivity of ovarian cancer and reduced toxicity of chemotherapy. Sci Transl Med 2014; 6: 222ra18). Její výsledky ukázaly, že vysokodávkovaný parenterálně podaný askorbát zvyšoval chemosenzitivitu karcinomu ovaria a snižoval toxicitu chemoterapie u pacientek s tímto typem tumoru. Studie byla rozdělena do tří částí: v první byly in vitro zkoumány a prokázány mechanismy cytotoxického působení askorbátu na nádorové buňky, ve druhé části této práce je popsáno in vitro a in vivo prokázané synergické působení askorbátu, karboplatiny a paklitaxelu a v poslední, klinicky zaměřené části bylo prokázáno snížení toxicity při komplementárním podávání askorbátu ke standardní chemoterapeutické léčbě karcinomu ovarií (karboplatina + paklitaxel).
Zároveň dr. Kotlářová komentovala zjištění autorů, že ve studii se projevil trend k prodloužení celkového přežití pacientek (v pětiletém horizontu), které užívaly trojkombinaci karboplatina + paklitaxel + askorbát, a to o 8,75 měsíce. V uvedené studii autoři používali dávku askorbátu 1 g/ kg tělesné hmotnosti, aplikovanou formou intravenózní infuze, přičemž byl prokázán jak účinek antioxidační na zdravé buňky (snížení nežádoucích účinků standardní chemoterapie), tak prooxidační na buňky karcinomu ovarií (prokázané mechanismy a prodloužení života pacientek). V závěru této pasáže dr. Kotlářová sumarizovala prezentované informace a předložila možnosti integrace farmakologického askorbátu do onkologické praxe, a to v rovině komplementární ke standardní onkologické terapii s poukazem na potenciální selektivně cytotoxický účinek vůči některým liniím nádorových buněk.

Bezpečnost vysokodávkovaného vitaminu C

V další části své přednášky dr. Kotlářová poukázala na bezpečnost intravenózně podávaných vysokých dávek vitaminu C (v řádu gramů). V této souvislosti připomenula, že maximum vitaminu C se po intravenózním podání z plasmy přesunuje do buněk v závislosti na míře deplece askorbátu v těchto buňkách. Maximální koncentrace askorbát dosahuje v neuronech a některých imunitních buňkách, přičemž v plasmě zůstává jen zbytková koncentrace askorbátu, který se vyloučí ledvinami většinou v nezměněné formě, jen necelých 0,5 % pak v podobě oxalátu (u osob s normální renální funkcí). Jen takto malá část askorbátu se přeměňuje na oxalát a podíl transformace askorbátu na oxalát dokonce s nárůstem dávky IVC klesá. Tuto korelaci uvádí farmakokinetická studie (Robitaille L, Mamer OA, Miller WH jr. et al.: Oxalic acid excretion after intravenous ascorbic acid administration. Metabolism Clin Exp 2009; 58: 263–269), která prokázala, že podíl močí vylučovaného oxalátu po i.v. podání vysokých dávek vitaminu C nepřekračuje 0,4 % z podané dávky vitaminu C, a dokonce se stoupající podanou dávkou tento podíl klesá (například při dávce 1,5g/kg tělesné hmotnosti na 0,17 %). Podle této práce je i. v. podání vitaminu C bezpečnější než perorální, protože při podání velkých dávek per os se během prolongované přítomnosti askorbátu ve střevě přeměňuje velká část na oxalát, který se vstřebává přímo do krevního oběhu a zvyšuje se tak zatížení ledvin.
V této souvislosti se dr. Kotlářová zmínila o nahlášeném údajném nežádoucím účinku intravenózně podaného vitaminu C; případ byl publikován v Bulletinu SPL. Šlo o poruchu minerálního metabolismu, respektive metabolický rozvrat u onkologické pacientky, jíž byla podávána chemoterapie a souběžně vysokodávkovaný intravenózní vitamin C. Dr. Kotlářová zdůraznila, že etiologie tohoto stavu u pacientky byla s největší pravděpodobností multifaktoriální, kdy se na vzniku poruchy podílelo jak základní onemocnění, tak chemoterapie, navíc nebylo dodrženo pravidlo, že v průběhu podávání vysokodávkovaného vitaminu C je třeba zvýšit příjem tekutin; mohlo tak dojít k dehydrataci, která se podílela na vzniklém stavu.
Na závěr dr. Kotlářová upozornila, že v současné situaci, kdy nová protinádorová léčiva vykazují vysokou účinnost, je problémem často jejich toxicita; proto se hledají léčiva, která by obohacovala spektrum dostupné terapie při co nejvyšší bezpečnosti. Uvedla, že v kontextu hledání léčiv s co nejvyšší bezpečností je místo pro komplementární léčbu intravenózním vysokodávkovaným vitaminem C jako perspektivní způsob jak u onkologických pacientů snížit nežádoucí účinky základní protinádorové léčby. Tento přístup je v souladu se stanoviskem amerického Národního onkologického ústavu (NCI/NIH), jež shrnuje současné znalosti o využití vitaminu C v onkologické léčbě v následujících tezích: • Vitamin C je základní nutrient, který má v normálních fyziologických koncentracích antioxidační funkci.
• Vysokodávkovaný vitamin C v léčbě onkologických pacientů je studován od 70. let minulého století.
• Studie prokázaly, že vysokodávkovaný vitamin C vykazuje vůči některým liniím nádorových buněk prooxidační působení a snižuje proliferaci buněčných linií karcinomu prostaty, pankreatu a tlustého střeva, hepatocelulárního karcinomu, mezoteliomu a neuroblastomu.
• Studie s vysokodávkovaným vitaminem C u onkologických pacientů prokázaly zlepšení kvality jejich života a snížení nežádoucích účinků protinádorové léčby. • Intravenózní vitamin C byl v klinických studiích všeobecně dobře tolerován.

Kazuistiky

Další přednášku pronesl MUDr. Martin Majirský z Radioterapeutické a onkologické kliniky 3. LF UK a Fakultní nemocnice Královské Vinohrady. V první části připomněl historii využití vitaminu C u onkologických pacientů. Uvedl různé mechanismy, jimiž může vysokodávkovaný vitamin C (kromě ochrany zdravých tkání před oxidativním stresem) působit protinádorově. Jde například o vliv na extracelulární matrix nádorových buněk, působení askorbátu na tvorbu peroxidu vodíku v okolí maligních buněk, imunologické mechanismy, negativní vliv na angiogenezi a vaskularizaci nádoru či vyvolání apoptózy nádorových buněk. Nicméně v současné době jde především o komplementární využití vitaminu C, jenž ochranou zdravých tkání snižuje nežádoucí účinky onkologické léčby.
Poté MUDr. Majirský prezentoval tři kazuistiky onkologických pacientů, jimž byl podáván intravenózní vysokodávkovaný vitamin C jako komplementární léčba k základní protinádorové terapii. Pokud jde o dávkování, askorbát byl podáván podle aplikačního protokolu pro léčbu onkologických pacientů vysokodávkovaným vitaminem C vypracovaného University of Iowa Cancer Center a University of Kansas Cancer Research Intitute, a to v infuzní dávce 0,75–1,5 g/ kg tělesné hmotnosti podle agresivity nádorového onemocnění. V úvodu této části dr. Majirský uvedl kritéria, podle nichž vybírá vhodné pacienty pro podávání vysokodávkovaného vitaminu C. Za vhodné pro tento typ komplementární terapie považuje pacienty po selhání standardní léčby nebo pacienty s nádory s velice nepříznivou prognózou (např. glioblastom, karcinom pankreatu, jícnu a plic).
V první kazuistice dr. Majirský referoval o 60letém pacientovi s progredujícím, inoperabilním gliomem v obou frontálních lalocích mozku. Byla u něj zahájena paliativní chemoterapie (temozolomid), na konci cyklu byla přidána infuzní aplikace vitaminu C. Bylo dosaženo dlouhodobé (1,5 roku) stabilizace nemoci, v některých úsecích nastala nepatrná regrese, pacient je bez potíží, bez známek toxicity. Pokračuje v léčbě bez nutnosti redukce dávky nebo odkladu chemoterapie. Benefit vitaminu C se projevil ve výborné toleranci chemoterapie, pacient pracuje, sportuje. V další kazuistice byla prezentována pacientka ve věku 46 let, s karcinomem mammy, která absolvovala neoadjuvantní chemoterapii (režim AC), levostrannou mastektomii s exenterací axily, pooperační chemoterapii (paklitaxel), pooperačni radioterapii, hormonální léčbu tamoxifenem do doby, kdy se objevila recidiva (hrudní stěna) a metastázy v lymfatických uzlinách, plicích a skeletu. Paliativní chemoterapii (doxorubicin, docetaxel) tolerovala špatně, objevila se progrese nálezu, metastázy v plicích, skeletu, pleurální a perikardiální výpotek, dušnost. Proto se přistoupilo ke změně chemoterapie a byla zahájena aplikace vitaminu C i. v. + denosumab. Přesto nastala další progrese dušnosti. Chemoterapie byla pro dušnost přerušena, dávky vitaminu C i. v. byly postupně navýšeny do úrovně 1 g/kg, byla provedena změna chemoterapie (cisplatina, gemcitabin). Kombinace chemoterapie a vitaminu C vedla k regresi metastatických ložisek plic a ústupu dušnosti, bez významné hemato- a nefrotoxicity, bez alopecie.
V třetí kazuistice šlo o pacienta s dlaždicobuněčným karcinomem plic, u něhož po I. linii chemoterapie (paklitaxel/karboplatina) došlo k progresi onemocnění, po II. linii chemoterapie (cisDDP + vinorelbin) a radioterapii k regresi tumoru, který však byl inoperabilní a metastázoval. Byla nasazena léčba infuzním vitaminem C 2x týdně, postupně byla dávka navýšena na 1g/kg tělesné hmotnosti, a to po dobu 4 týdnů. Benefit vitaminu C: dobrý klinický stav bez dušnosti nebo bolestí, vymizení metastáz dle PET/CT.
Závěrem dr. Majirský uvedl, že intravenózní aplikace vitaminu C byla u pacientů výborně tolerována i při režimu 2x týdně, objevil se jen pocit sucha v ústech, jenž rychle odezněl. U všech pacientů byl zaznamenán přínos zařazení vitaminu C v rozsahu od snížení únavy až po částečnou regresi nádoru při nízké toxicitě dlouhodobě podávané chemoterapie. Postavení askorbátu v klinické praxi: paliativní léčba – samostatně (PS 0–3 dle WHO) nebo s chemoterapií (PS 0–2 dle WHO).
Jako doplnění tohoto přehledu případů využití vysokodávkovaného vitaminu C v onkologické praxi uvádíme ještě tři další kazuistiky uvedené v sylabu sympozia. Jedná se o pacienty prim. MUDr. Petry Garnolové z Institutu onkologie a rehabilitace Na Pleši. První pacientkou je 51letá žena s generalizovaným karcinomem pankreatu po několika operačních zákrocích, septickém stavu a kardiopulmonální resuscitaci s následnou několikatýdenní hospitalizací na ARO. Celkový klinický stav byl při první návštěvě hodnocen jako PS 3, byla zahájena nutriční podpora a rehabilitace. Po úpravě stavu na PS 2 začala I. linie léčby gemcitabinem. Po 6 cyklech došlo k podstatnému snížení hladiny onkomarkeru CA 19-9, ale dle CT vyšetřeni nastala progrese onemocnění. Byla zahájena II. linie chemoterapie FOLFIRINOX a přidán infuzní vysokodávkovaný vitamin C v dávce 7,5 g týdně. Přestože je podávaná chemoterapie velmi náročná, pacientka absolvovala obě linie léčby bez větších projevů toxicity. Mezi jednotlivými cykly chemoterapie žije plně aktivní život.
Další kazuistika představuje 83letou pacientku s generalizovaným bronchogenním karcinomem; po třech liniích onkologické léčby a radioterapii přišla s žádostí o aplikaci infuzního vysokodávkovaného vitaminu C v rámci symptomatické péče. Celkově bylo aplikováno 2x 12 dávek 7,5 g vitaminu C, a to bez jakýchkoli nežádoucích účinků. V průběhu léčby došlo k subjektivnímu zlepšení celkového stavu, ústupu únavy, pacientka se mohla opět začít starat o nemocného manžela. V současné době zvažuje další sérii léčby infuzním vitaminem C.
Třetí kazuistikou je případ 65leté pacientky s inoperabilním karcinomem pankreatu. Byla u ní zahájena paliativní chemoterapie (FOLFIRINOX), po 1. cyklu se objevila febrilní neutropenie a mukositida. Přidání infuzní terapie vysokodávkovaným vitaminem C k náročné chemoterapii u pacientky s hraniční tolerancí léčby vedlo k výraznému snížení výskytu nežádoucích účinků, subjektivně ke zlepšení stavu. Během terapie také došlo k velmi podstatnému poklesu hladiny onkomarkerů i regresi velikosti primárního tumoru.

Závěr

Sympozium uzavřel krátkým shrnutím předsedající prof. MUDr. Pavel Klener, DrSc. Uvedl, že na základě dosavadních zkušeností může být komplementární podávání intravenózně aplikovaného vysokodávkovaného vitaminu C k základní protinádorové léčbě užitečné; dle publikovaných studií u onkologických pacientů zvyšuje kvalitu jejich života a snižuje nežádoucí účinky standardní onkologické léčby. Dále prof. Klener zmínil, že u vysokých dávek vitaminu C byla prokázána bezpečnost (při dodržení příslušných kontraindikací) v proběhlých studiích I. fáze.
Několik dnů po sympoziu tento přístup potvrdila ve svém vyjádření z 15. května 2014 Vědecká rada České lékařské komory, která připouští aplikaci vysokých dávek vitaminu C jako komplementární či adjuvantní léčby výhradně se souhlasem a ve spolupráci s atestovaným klinickým onkologem, v souladu s příslušnými SPC.

O autorovi| připravila odborná redakce Edukafarm

Sympoziu předsedal prof. Pavel Klener (vpravo), spolu s ním za předsednický stůl usedli MUDr. Martin Majirský a ředitel společnosti Edukafarm PharmDr. Zdeněk Procházka (vlevo), který akci moderoval.

Ohodnoťte tento článek!