Pagetova kostní choroba

Pagetova kostní choroba je benigní lokalizované progredující onemocnění skeletu, charakterizované poruchou kostní remodelace s primárně vystupňovanou kostní resorpcí a následnou novotvorbou architektonicky abnormální kosti. Pagetova kostní choroba je po osteoporóze druhým nejčastějším metabolickým onemocněním skeletu. Choroba je diagnostikována převážně po 50. roce života a její prevalence stoupá s věkem. Etiopatogeneze onemocnění není známa a zvažují se jak vlivy prostředí (infekce paramyxoviry), tak genetická predispozice (autosomálně dominantní dědičnost, mutace genu pro sekvestosom 1). Cílem léčby je úleva od symptomů, zastavení progrese choroby a prevence jejích komplikací (deformit, zlomenin a maligního zvratu). Lékem první volby jsou v současné době aminobisfosfonáty, z nichž nejúčinnější je kyselina zoledronová. Kauzální léčba Pagetovy kostní choroby zatím není známa.

Klíčová slova

Pagetova kostní choroba • kostní remodelace • osteoklasty • léčba bisfosfonáty

Pagetova kostní choroba je benigní lokalizované progredující onemocnění skeletu, které charakterizuje porušená kostní remodelace pouze v určitých místech skeletu. Nejedná se tedy o celkovou metabolickou nebo endokrinní poruchu, kostní proces je vždy lokalizovaný a nešíří se na přilehlé části zdravé kosti. Chorobu poprvé popsal v roce 1877 anglický chirurg James Paget, který ji nazval osteitis deformans.(1) Přestavba kosti se děje nekontrolovaně primárně vystupňovanou kostní resorpcí s následným chaotickým novotvořením strukturálně abnormální kosti. Sekundárně vystupňovaná kostní novotvorba pomáhá udržet narušenou rovnováhu kostní remodelace a dochází ke zvětšení objemu kosti.

Nová kost je ale architektonicky dezorganizovaná, má méně kvalitní (primitivní) plsťovitou strukturu a je více náchylná k deformitám a zlomeninám. Kost je výrazně vaskularizovaná a kostní dřeň je nahrazována vaskulární fibrózní tkání. Proces se může postupně zastavit a změněná kost rekalcifikuje (sklerotické ložisko). Choroba postihuje jednu kost nebo jen její část (monoostotická forma), častěji několik kostí (polyostotická forma). Při polyostotické formě je možné u jednoho pacienta zachytit najednou různá stadia tohoto kostního procesu. Většina pacientů s Pagetovou kostní chorobou (70-90 %) má minimální nebo žádné příznaky choroby a je diagnostikována náhodně. Mezi nejčastější symptomy patří bolest, sekundární artróza, mohou vznikat deformity a zlomeniny nebo neurologické příznaky v případě útlaku nervové tkáně. Nejzávažnější – i když vzácnou -komplikací je vznik maligního tumoru (sarkomu) v oblasti postiženého úseku skeletu.

Epidemiologie

Pagetova kostní choroba je v rozvinutých zemích po osteoporóze druhou nejčastější metabolickou osteopatií.(2) Onemocnění má výraznou geografickou distribuci. Její výskyt je vysoký zejména v zemích západní Evropy (nejvyšší prevalence je udávána v Anglii 4,6 %, a v některých oblastech Anglie až 8,3 %), v Severní Americe, v Austrálii a na Novém Zélandu. Onemocnění je překvapivě vzácnější ve Skandinávii (0,3 %) a velmi vzácné v Asii nebo Africe. Jaké vlivy prostředí se podílejí na této geografické distribuci Pagetovy kostní choroby, nebylo zatím zjištěno. Muži jsou postiženi o něco častěji než ženy a prevalence choroby se zvyšuje s věkem. Pagetova kostní choroba se nejčastěji diagnostikuje v 6. a 7. decenniu. Případy ve věku pod 40 roků patří ke vzácným výjimkám. Prevalence choroby a závažnost postižení se z neznámých příčin v některých zemích, jako Velká Británie nebo Nový Zéland, v posledních letech snižuje. Epidemiologické studie dokumentují vyšší morbiditu a horší kvalitu života u pacientů s Pagetovou chorobou.(3) Zjišťuje se především zvýšená incidence algického syndromu, hluchoty, artrózy a zlomenin.

Etiopatogeneze

I když je Pagetova kostní choroba druhé nejčastější metabolické onemocnění skeletu, její etiopatogeneze zatím nebyla objasněna. Vzhledem ke geografickým a etnickým rozdílům v prevalenci choroby se uvažuje jak o genetické predispozici, tak o vlivu prostředí. Význam genetické predispozice v etiopatogenezi choroby podporuje zjištění, že byly nalezeny rodiny s autosomálně dominantní dědičností této nemoci. Pozitivní rodinná anamnéza se zjišťuje u 15-40 % pacientů s Pagetovou kostní chorobou.(4) Byly také nalezeny poruchy na chromosomech 5, 2, 9, 10 nebo 18 a byly zjištěny mutace genu pro vazebný protein p62 (sekvestosom 1), které se vyskytují u 40-50 % pacientů s rodinným výskytem Pagetovy kostní choroby a u 8-20 % pacientů se sporadickou formou choroby.(5) Tyto mutace genu pro p62 (popsáno bylo již nejméně 10 mutací) se nalézají převážně uvnitř nebo v těsné blízkosti tzv. UBA domény (ubikvitin-associated domain) proteinu p62 (Obr. 1).(5, 6)

Funkční spojitost mezi mutacemi proteinu p62 a rozvojem nebo progresí Pagetovy kostní choroby není zcela jasná, jelikož ne všichni jedinci s mutací p62 mají také Pagetovu kostní chorobu. Bylo ale zjištěno, že UBA doména tohoto proteinu je zapojena do signální dráhy NF B (Nuclear Factor B) a podílí se tedy významně na regulaci osteoklastogeneze a kostní resorpce (Obr. 2).(7) Kurihara a spol. zjistili, že mutace genu pro p62 (mutace P392L) zvyšuje citlivost osteoklastů vůči specifickým transkripčním faktorům, jako jsou RANKL nebo TNF-, ale samotná přítomnost mutace tohoto proteinu nestačí k rozvoji Pagetovy kostní choroby.(8) Které další faktory jsou zásadní pro rozvoj onemocnění, je zatím stále předmětem výzkumu.

V ložiscích Pagetovy kostní choroby se nalézá zvýšený počet abnormálně velikých a mnohojaderných osteoklastů (bylo popsáno až 100 jader). Elektronmikroskopicky byly prokázány v těchto abnormálních osteoklastech intraplazmatické i intranukleární inkluze, u kterých se předpokládá virový původ. Významnější odchylky v morfologii osteoblastů nebo intracelulární inkluze nebyly nalezeny. Hypotézu virové etiologie onemocnění podporují imunohistochemické studie, které svědčí pro možný podíl infekce paramyxoviry a prokazují, že vykultivované osteoklasty i vzorky kosti od pacientů s Pagetovou kostní chorobou jsou pozitivní mj. na nukleokapsidový protein spalničkového viru.(9)

Bylo zjištěno, že in vitro přenos genu pro nukleokapsidový protein spalničkového viru do prekurzorů osteoklastů vede k vývoji osteoklastů s fenotypem charakteristickým pro osteoklasty Pagetovy choroby se zvýšenou resorpční kapacitou. Také in vivo studie u transgenních myší zjistily, že exprese genu nukleokapsidového proteinu spalničkového viru v osteoklastech transgenních myší vede k rozvoji charakteristického fenotypu Pagetovy kostní choroby.(10) Zatím však nebyl objasněn způsob perzistence viru v organismu imunokompetentních osob (infekce spalničkovým virem je především dětské onemocnění a Pagetova kostní choroba je u mladších osob velmi vzácná). Infekce spalničkovým virem je také rozšířena celosvětově, avšak Pagetova kostní choroba má významnou geografickou distribuci.

Klinický obraz

Pagetova kostní choroba se nejčastěji diagnostikuje po 50. roce života, případy ve věku pod 40 let patří k výjimkám. Většina pacientů s Pagetovou kostní chorobou je asymptomatická (udává se 70-90 % pacientů) a onemocnění je zjištěno náhodně při rentgenovém vyšetření nebo při záchytu zvýšené aktivity alkalické fosfatázy (ALP). Nelze proto vyloučit možnost, že Pagetova kostní choroba začíná již u mladších osob, ale není diagnostikována. Klinické příznaky vykazují značnou variabilitu a závisí na lokalizaci, počtu postižených úseků skeletu, přilehlých strukturách a na metabolické aktivitě choroby. Polyostotická forma se vyskytuje přibližně v 66 %. Postiženy jsou nejčastěji kosti lbi, tibie, pánev a femur. Méně často jsou postiženy kosti horní končetiny, stejně jako klíček, lopatka, žebra nebo obličejový skelet. Krátké rourovité kosti končetin neonemocní prakticky nikdy. Klinické příznaky jsou uvedeny přehledně v Tab. 1.

Nejčastějším příznakem bývá bolest postiženého místa skeletu (někdy nabývá větší intenzity v noci). Může být vyšší teplota kůže v důsledků zvýšeného prokrvení v místě postižení. Poměrně často jsou postiženy kosti lebky. Bývá postižen lební kryt a nejednou i spodina. Pacienti mohou pozorovat zvětšení nebo deformity lebečních kostí a v případě postižení baze lební může být diagnostikována platybazie. Vzácně může dojít ke zmenšení lební dutiny a klinicky i anatomicky mohou být přítomny známky útlaku mozku. Foramina propouštějící nervy a cévy bývají zúžena a pacient může být primárně vyšetřen neurologem v případě bolestí hlavy nebo úžinových syndromů. Hluchota se popisuje přibližně u 2 % pacientů. Její rozvoj je častý v případě postižení spánkové kosti. Méně často dochází k postižení jiných hlavových nervů (II., V.,VI. nebo VII.).

Páteř je zpravidla postižena v lumbální oblasti. Komplikací může být kompresivní deformita obratlového těla, případně může dojít ke stlačení míchy (nebo její ischémii v případě tzv. steal fenoménu) nebo k útlaku míšních kořenů a k rozvoji motorického deficitu nebo radikulární bolesti. Ve vzácných případech při postižení hrudních obratlů byla dokumentována kvadruparéza nebo paraparéza v závislosti na výši postižení. Dlouhé kosti končetin jsou často postiženy jednostranně. Postižena je hlavně diafýza, která se někdy zakřivuje. Zlomenina, nejčastěji diafýzy femuru nebo subtrochanterické oblasti, je méně častou, ale závažnou komplikací. Mnohem častější jsou štěrbinovité fraktury na konvexitě deformované dlouhé kosti (viz radiologický obraz choroby).

Deformity dlouhých kostí a kostí pánve přispívají k rozvoji artrózy velkých kloubů. Pacienti s Pagetovou kostní chorobou proto mnohem častěji podstupují náhrady kyčelních nebo kolenních kloubů. U méně než 1 % pacientů s Pagetovou kostní chorobou se vyvine neoplazma, nejčastěji osteosarkom. Vzniká nejčastěji u pacientů s mnohaletou anamnézou polyostotické choroby, zejména při postižení pánve, méně často v oblasti femuru a vzácně při postižení humeru. Velmi vzácně se u pacientů s aktivní těžkou polyostotickou formou Pagetovy kostní choroby a srdečním onemocněním může rozvinout srdeční selhávání.

Biochemický nález

Záchyt zvýšené katalytické aktivity sérové alkalické fosfatázy (ALP) při normální aktivitě -glutamyl transferázy (GGT) může být prvním nálezem, který povede k dalšímu vyšetřování a diagnóze často asymptomatické Pagetovy kostní choroby. Biochemické vyšetření podává informaci o aktivitě choroby a umožňuje též monitorování úspěšnosti léčby a průběhu choroby (relapsu nebo remise).(11) Je dobré mít na paměti, že biochemické markery vždy vypovídají o celotělové aktivitě kostní remodelace, a nejsou tedy specifické pro určité místo skeletu – na rozdíl od rentgenového nebo scintigrafického vyšetření. V případě monoostotické formy Pagetovy kostní choroby mohou být kostní markery i v normálním rozmezí. V tomto případě může být citlivější metodou k ověření aktivity choroby kostní scintigrafie.

Biochemicky prokazujeme především zvýšení kostní frakce alkalické fosfatázy (b-ALP), podmíněné zvýšeným počtem osteoblastů, nebo zvýšení markeru syntézy kolagenu propeptidu prokolagenu I v séru (PINP). Jiný marker kostní novotvorby, osteoblasty produkovaný osteokalcin, je však u pacientů s Pagetovou kostní chorobou nepřiměřeně nízký. O primárně zvýšeném počtu osteoklastů a zvýšené osteoresorpci svědčí zvýšené koncentrace osteoklastické (tartarát rezistentní) kyselé fosfatázy (TRAP 5b) v séru nebo markery degradace kostního kolagenu karboxynebo aminoterminální telopeptidy kolagenu I (CTX nebo NTX). Při vysokém kostním obratu u neléčené Pagetovy kostní choroby vzniká větší množství neizomerizovaného oktapeptidu ( CTX), který je možné stanovit v moči (zvýšení až 16krát oproti zomerizovanému oktapeptidu CTX, který se zvyšuje přibližně 3krát). I při značně vystupňované kostní remodelaci nedochází ke změnám metabolismu minerálů a zjišťujeme normální koncentrace vápníku a fosforu v séru a v moči a normální koncentrace parathormonu. Vzácnější výjimkou je vznik hyperkalcémie v případě imobilizace nebo dehydratace pacienta s aktivní polyostotickou formou choroby.

Kostní markery mohou být užitečné jak ke zjištění počáteční aktivity choroby, tak pro monitorování účinnosti léčby. Pro monitorování léčby Pagetovy kostní choroby v klinické praxi je nejčastěji doporučeno měření aktivity celkové ALP (v případě normální koncentrace GGT) nebo kostního izoenzymu ALP většinou 6 týdnů po zahájení léčby bisfosfonátem a dále v šestiměsíčních intervalech. Opakování léčby bisfosfonátem je indikováno v případě opětovného vzestupu aktivity ALP alespoň o 25 %.(12) Mezi další citlivé markery patří P1NP a NTX, případně CTX v moči; jejich dostupnost je však v klinické praxi omezená a jejich širší použití vyžaduje standardizaci. Volba vhodného markeru pro monitorování léčby závisí na jeho analytické a biologické variabilitě. Pro interpretaci měření kostního markeru u jednotlivého pacienta je vhodné znát míru nejistoty měření (nejmenší významnou změnu markeru) a referenční hodnoty markeru v dané laboratoři.(13)

Zobrazovací metody

Scintigrafie skeletu s použitím 99mTc bisfosfonátu zjistí rozsah postižení skeletu. Zvýšená akumulace radiofarmaka v místech se zvýšenou osteoblastickou aktivitou (a vyšším krevním průtokem) může předcházet typické rentgenové změny. Jak již bylo uvedeno, v případě monoostotického postižení může být scintigrafie rovněž citlivější metodou v hodnocení aktivity kostního procesu než biochemické vyšetření markeru kostní remodelace. Také v případě lokalizované bolesti v blízkosti kloubu rozliší scintigrafie, zda aktivita vychází spíše z postižené kosti nebo z oblasti artrotického kloubu. V případě sklerotického stadia choroby s nízkou metabolickou aktivitou bude scintigrafie negativní. Rentgenové vyšetření, které zhodnotí změny struktury postižených úseků skeletu, je pro diagnostiku Pagetovy kostní choroby rozhodující. Kromě planárního rentgenového vyšetření je někdy nutné užití CT vyšetření, nejčastěji pro hodnocení postižení baze lební. Postiženy jsou nejčastěji kosti lbi, tibie, pánev a femur nebo bederní páteř.

Méně často jsou postiženy kosti horní končetiny, stejně jako klíček, lopatka, žebra nebo obličejový skelet. Zjišťujeme obraz lokalizované osteoresorpce, zvětšení objemu kosti, ztluštění kortikální kosti. V oblasti dlouhých kostí femuru a tibie nacházíme deformity a jednotlivé nebo častěji vícečetné štěrbinové fraktury v konvexitě kosti, na rozdíl od osteomalacie, kdy tyto infrakce (Looserovy zóny) nacházíme zpravidla izolovaně a na konkavitě kosti. Rentgenový obraz závisí na stadiu choroby a může někdy činit diferenciálně diagnostické obtíže. Rozlišují se tři stadia choroby: 1. stadium osteolýzy; 2. intermediární (smíšené) stadium osteolýzy s neuspořádanou kostní novotvorbou (hyperostóza) a 3. stadium sklerotické (hyperostotická skleróza). Vzácně může dojít také k exacerbaci původně intermediárního nebo sklerotického stadia do stadia osteolýzy.

Záchyt čistě osteolytického stadia je vzácný a může vytvářet obraz rentgenologicky neodlišitelný od metastázy nebo lymfomu. K odlišení osteolytické léze Pagetovy kostní choroby, která není komplikována frakturou nebo sarkomem, od jiných kostních procesů může být užitečné vyšetření magnetickou rezonancí (MRI). U osteolytického ložiska Pagetovy kostní choroby je na rozdíl od metastatického postižení zachován MRI signál tukové kostní dřeně v T1 vážených obrazech. U části pacientů, kteří jsou dlouhodobě imobilizováni pro frakturu, se může také dramaticky zvýšit osteolýza v postiženém úseku skeletu a nález může být snadno zaměněn za akutní osteomyelitidu nebo maligní proces.

Intermediární stadium většinou nečiní diferenciálně diagnostické obtíže. V případě podezření na sarkom je opět užitečné vyšetření MRI, i když rozlišení není zcela specifické a u části pacientů se jedná o tzv. pseudosarkom. Sklerotické stadium Pagetovy kostní choroby může být obtížně odlišitelné od metastatického postižení, zvláště u pacientů se známým karcinomem prostaty nebo prsní žlázy. V tomto případě nebude přínosné vyšetření MRI, jelikož MRI signál ze sklerotického ložiska může být obdobný jako v případě metastázy. V odlišení sklerotického ložiska Pagetovy choroby od metastázy může být přínosné vyšetření pozitronovou emisní tomografií (PET), kdy sklerotické ložisko Pagetovy choroby nevykazuje – na rozdíl od metastázy – zvýšenou metabolickou aktivitu.

Diagnostika a diferenciální diagnostika

Diagnostika onemocnění by měla zahrnovat pečlivé anamnestické vyšetření i s ohledem na familiární výskyt onemocnění. Fyzikální vyšetření může odhalit deformity nebo známky artrózy přilehlých kloubů, zvýšenou teplotu nebo napětí kůže nad aktivním ložiskem choroby nebo změny kožní citlivosti a obrny nervů v případě úžinových syndromů. Součástí vyšetření je rovněž vyšetření sluchu, zejména v případech postižení spánkové kosti. Základem diagnózy je rentgenové vyšetření postiženého úseku skeletu. Rozsah onemocnění ověří scintigrafické vyšetření s užitím 99mTc bisfosfonátu. V případě monostotického postižení může mít kostní scintigrafie dokonce větší výpovědní hodnotu při posuzování aktivity choroby než biochemické kostní markery. Jednou zjištěný rozsah postižení se již většinou nemění, pacient se tedy nemusí obávat dalšího šíření procesu na zdravé části skeletu. Progrese choroby se vždy týká již postižených úseků skeletu. Biochemické vyšetření prokazuje v případě aktivní choroby především zvýšení koncentrace celkové a kostní ALP v séru, případně vyšší koncentrace dalších biochemických markerů kostní remodelace (NTX, CTX, TRAP 5b, P1NP).

Diferenciálně diagnosticky je nutné vyloučit osteomalacii, hyperparatyreózu, metastatické postižení skeletu a fibrózní dysplazii. Osteoblastické metastázy při karcinomu prostaty mohou být při rentgenovém nebo scintigrafickém vyšetření neodlišitelné od Pagetovy kostní choroby. Také vzácné čistě osteolytické stadium choroby může vytvářet obraz rentgenologicky neodlišitelný od metastázy nebo lymfomu. K odlišení může pomoci vyšetření MRI nebo PET (viz zobrazovací metody). Ve sporných případech je nutné provedení kostní biopsie a histologické vyšetření.

Léčba

Indikace pro léčbu Pagetovy kostní choroby jsou v přehledu uvedeny v Tab. 2. Cílem léčby je úleva od symptomů, především bolesti, zpomalení postupu choroby a prevence jejích komplikací.(12) Účinná antiresorpční léčba tlumí vystupňovanou osteoklastickou kostní resorpci, která je pro pacienty s Pagetovou chorobou charakteristická. Sekundárně dochází k poklesu kostní novotvorby a klesá aktivita ALP. V důsledku útlumu aktivity choroby dochází u většiny pacientů k úlevě od bolesti a dalších symptomů a významně se zlepšuje jejich kvalita života.

Předpokládá se, že normalizace kostního obratu by měla také zabrzdit progresi choroby a zabránit komplikacím choroby (kostním deformitám, zlomeninám, rozvoji úžinových syndromů nebo malignímu zvratu). I když tento předpoklad nebyl potvrzen v randomizovaných klinických studiích (a pravděpodobně ověřen nebude), je dokumentováno, že neléčená aktivní Pagetova kostní choroba postupně progreduje a vede ke komplikacím s významně zhoršenou kvalitou života postižených osob. Kostní biopsie provedené u pacientů léčených antiresorpční léčbou také prokazují, že novotvořená kost u pacientů, u kterých byl kostní obrat normalizován léčbou, má normální lamelární strukturu.

Kalcium a vitamín D

Prevalence nedostatku vitamínu D je vysoká nejen u pacientů s osteoporózou, ale i u běžné populace. U všech pacientů s Pagetovou kostní chorobou je nutné zajistit dostatečné zásobení vitamínem D a dostatečný příjem vápníku. Tato podmínka je nutná k zajištění normální homeostázy fosfokalciového metabolismu a pro snížení rizika vývoje hypokalcémie a sekundární hyperparatyreózy, zvláště při užití velmi účinných aminobisfosfonátů, kdy se při utlumené kostní remodelaci může při nedostatku vitamínu D snadněji rozvinout hypokalcémie.(14) Je proto doporučeno před léčbou bisfosfonáty, zvláště před jejich nitrožilní aplikací (pamidronát, zoledronát), zkontrolovat kromě základního biochemického vyšetření (především mineralogramu a renálních funkcí) také hladinu 25-hydroxyvitamínu D3 a koncentraci parathormonu. V případě nedostatku vitamínu D je vhodné jeho zásobu v organismu doplnit ještě před zahájením léčby bisfosfonáty.

Antiresorpční léčba

Přehled léků užívaných v léčbě Pagetovy kostní choroby je uveden v Tab. 3.(12) Prvním specifickým kostním lékem, který se začal užívat v léčbě Pagetovy kostní choroby, byl v 70. letech syntetický kalcitonin. V současné době je léčba lososím kalcitoninem rezervována pro pacienty, u kterých je intolerance nebo kontraindikace pro užití účinnějších aminobisfosfonátů. Aminobisfosfonáty jsou v současné době lékem první volby. Z perorálních aminobisfosfonátů jsou k dispozici alendronát a risedronát. Alendronát je doporučeno podávat v dávce 40 mg denně po dobu 6 měsíců a risedronát v denní dávce 30 mg po dobu 2 měsíců. Studie u pacientů s Pagetovou kostní chorobou prokázaly normalizaci ALP v séru u 60-70 % pacientů s udržením biochemické remise onemocnění po dobu alespoň 18 měsíců u většiny pacientů.(15, 16) Opakování léčby je indikováno v případě opětovného vzestupu aktivity ALP alespoň o 25 %.(12) Léčba perorálně podávanými aminobisfosfonáty upravuje při vysokém dávkování kostní obrat a zlepšuje i histologický nález, ale účinky nejsou úplné a dlouhodobé. Při vysokém dávkování se také mnohem častěji než při léčbě osteoporózy vyskytují nežádoucí účinky, limitujícím faktorem je především tolerance gastrointestinálního traktu (riziko gastroezofageální iritace nebo zánětu či rozvoje ulcerace).

Z nitrožilních aminobisfosfonátů je k dispozici pamidronát, který se podává v dávce 30 mg jednou týdně v pomalé infúzi (trvající 3-4 h) po dobu 3-6 týdnů, postupuje se individuálně podle biochemické odpovědi a aktivity onemocnění.(17) Normalizace ALP v séru je dosaženo přibližně u 50 % pacientů.(12) Nevýhodou léčby pamidronátem je však pokles účinnosti léčby po opakovaném podání. Nejnovější nitrožilně aplikovaný aminobisfosfonát, kyselina zoledronová, má v porovnání s ostatními užívanými aminobisfosfonáty v léčbě Pagetovy kostní choroby výrazně větší biologický účinek. Jedna patnáctiminutová infúze kyseliny zoledronové uspokojivě tlumí aktivitu choroby na dobu alespoň jednoho roku a plnou remisi onemocnění navozuje během šesti měsíců u 89 % pacientů.(18)

Nitrožilně aplikovaná kyselina zoledronová podobně jako aplikace jiných intravenózních aminobisfosfonátů (pamidronátu nebo ibandronátu) může po první aplikaci navodit u pacientů během prvních 2-3 dnů po aplikaci tzv. reakci akutní fáze s příznaky podobnými chřipkovému onemocnění (tzv. flu-like syndrom) se zvýšenou teplotou a s bolestmi svalů, kloubů nebo hlavy. Tato akutní reakce se vysvětluje vysokou akumulací bisfosfonátu v monocytech periferní krve a stimulací specifických T-lymfocytů s produkcí TNF-, interleukinu 6 a interferonu . Z dalších nežádoucích účinků je nutné upozornit na potencionální renální toxicitu. Bylo dokumentováno, že vyšší dávky kyseliny zoledronové mohou způsobit tubulární nekrózu ledvin. Lék se proto nedoporučuje podávat pacientům se závažnou renální insuficiencí (clearance kreatininu

U pacientů s postižením obratlů nebo nosných částí skeletu je důležitá prevence pádů a zlomenin. Nefarmakologická léčba se týká především komplikací Pagetovy kostní choroby. Chirurgická nebo ortopedická intervence je často nutná v případě zlomeniny, vzácně je indikován korekční výkon v případě deformity kosti. Před plánovaným chirurgickým výkonem v místě postižené kosti je doporučena v případě aktivní choroby předchozí léčba bisfosfonáty, která vede ke snížení nadměrné vaskularizace postiženého místa. Náhrada kolenních nebo kyčelních kloubů přichází v úvahu u pacientů s pokročilou artrózou. Vzácněji je nutná neurochirurgická intervence v případě úžinových syndromů.

Závěr

Pagetova kostní choroba je nejčastěji diagnostikována náhodně na základě zjištěné elevace sérové ALP nebo rentgenového nálezu. Kauzální léčba této choroby zatím není známa. Antiresorpční léčba aminobisfosfonáty snižuje aktivitu choroby, tlumí symptomy a pravděpodobně brzdí progresi choroby a brání jejím komplikacím. Kyselina zoledronová je v současné době nejúčinnější možností léčby této choroby. U všech pacientů s Pagetovou kostní chorobou je nutné zajistit dostatečné zásobení vitamínem D a dostatečný příjem vápníku jako prevenci hypokalcémie a sekundární hyperparatyreózy, zvláště při užití nitrožilně aplikovaných bisfosfonátů. Objasnění etiopatogeneze Pagetovy kostní choroby přinese v budoucnosti jistě i nové možnosti léčby tohoto onemocnění. V léčbě pacientů s juvenilní Pagetovou kostní chorobou, autosomálně recesivním onemocněním, které je způsobeno inaktivující mutací genu pro osteoprotegerin, byl již s úspěchem vyzkoušen syntetický rekombinantní osteoprotegerin.(20)

MUDr. Vít Zikáne-mail: vitzikan@hotmail.comPh. D. Univerzita Karlova v Praze, 1. LF UK a VFN, III. interní klinika

*

Literatura:

1. PAGET, J. On a form of chronic inflammation of bones (osteitis deformans). Med Chir Trans, 1877, 60, p. 37-63.

2. COOPER, C., HARVEY, NC., DENNISON, EM., et al. Update on the epidemiology of Paget’s disease of bone. J Bone Miner Res, 2006, Suppl. 2, p. 3-8.

3. LANGSTON, AL., CAMPBELL, MK., FRASER, WD., et al. Clinical determinants of quality of life in Paget’s disease of bone. Calcif Tissue Int, 2007, 80, p. 1-9.

4. LUCAS, GJ., DAROSZEWSKA, A., RALSTON, SH. Contribution of genetic factors to the pathogenesis of Paget’s disease of bone and related disorders. J Bone Miner Res, 2006, Suppl. 2, p. 31-37.

5. MORISSETTE, J., LAURIN, N., BROWN, JP. Sequestosome 1: mutation frequencies, haplotypes, and phenotypes in familial Paget’s disease of bone. J Bone Miner Res, 2006, Suppl. 2, p. 38-44.

6. LAYFIELD, R., HOCKING, LJ. SQSTM1 and Paget’s disease of bone. Calcif Tissue Int, 2004, 75, p. 347-357.

7. YIP, KH., FENG, H., PAVLOS, NJ., et al. p62 ubiquitin binding-associated domain mediated the receptor activator of nuclear factor-kappaB ligand-induced osteoclast formation: a new insight into the pathogenesis of Paget’s disease of bone. Am J Pathol, 2006, 169, p. 503-514.

8. KURIHARA, N., HIRUMA, Y., ZHOU, H., et al. Mutation of the sequestosome 1 (p62) gene increases osteoclastogenesis but does not induce Paget disease. J Clin Invest, 2007, 117, p. 133-142.

9. MILLS, BG., SINGER, FR., WEINER, LP., et al. Evidence for both respiratory syncytial virus and measles virus antigens in the osteoclasts of patients with Paget’s disease of bone. Clin Orthop Relat Res, 1984, 183, p. 303-311.

10. KURIHARA, N., ZHOU, H., REDDY, SV., et al. Experimental models of Paget’s disease. J Bone Miner Res, 2006, Suppl. 2, p. 55-57.

11. SHANKAR, S., HOSKING, DJ. Biochemical assessment of Paget’s disease of bone. J Bone Miner Res, 2006, Suppl. 2, p. P22-P27.

12. SIRIS, ES., LYLES, KW., SINGER, FR., et al. Medical management of Paget’s disease of bone: indications for treatment and review of current therapies. J Bone Miner Res, 2006, Suppl. 2, p. P94-98.

13. ŠTĚPÁN, J. Monitorování léčby osteoporózy. Čes Revmatol, 2007, 15, s. 91-98.

14. WHITSON, HE., LOBAUGH, B., LYLES, KW. Severe hypocalcemia following bisphosphonate treatment in a patient with Paget’s disease of bone. Bone, 2006, 39, p. 954-958.

15. REID, IR., NICHOLSON, GC., WEINSTEIN, RS., et al. Biochemical and radiologic improvement in Paget’s disease of bone treated with alendronate: a randomized, placebo-controlled trial. Am J Med, 1996, 101, p. 341-348.

16. MILLER, PD., BROWN, JP., SIRIS, ES., et al. A randomized, double-blind comparison of risedronate and etidronate in the treatment of Paget’s disease of bone. Paget’s Risedronate/Etidronate Study Group. Am J Med, 1999,106, p. 513-520.

17. TROMBETTI, A., ARLOT, M., THEVENON, J., et al. Effect of multiple intravenous pamidronate courses in Paget’s disease of bone. Rev Rhum Engl Ed, 1999, 66, p. 467-476.

18. HOSKING, D., LYLES, K., BROWN, JP., et al. Long-term control of bone turnover in Paget’s disease with zoledronic acid and risedronate. J Bone Miner Res, 2007, 22, p. 142-148.

19. BLACK, DM., DELMAS, PD., EASTELL, R., et al. HORIZON Pivotal Fracture Trial. Once-yearly zoledronic acid for treatment of postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med, 2007, 356, p. 1809-1822.

20. CUNDY T., DAVIDSON J., RUTLAND, MD., et al. Recombinant osteoprotegerin for juvenile Paget’s disease. N Engl J Med, 2005, 353, p. 918-923.

**

Ohodnoťte tento článek!