Biologická léčba psoriázy

Biologika jsou proteiny odvozené od živých organismů cestou rekombinantních technologií, které napodobují nebo blokují funkce přírodních proteinů. Jsou to obecně imunomodulátory, které působí stimulaci či supresi imunitního systému.

Souhrn

V dermatologii jsou imunosupresiva využívána jednak nově v léčbě zánětlivých kožních chorob (psoriázy, atopické dermatitidy) a nádorů (kožních T-lymfomů), jednak i historicky např. v léčbě alopecia areata (dinitrochlorbenzen).

Summary

Hercogová, J. Biological treatment of psoriasis

Biologics are proteins derived from living organisms through recombinant technologies that mimic or block the function of natural proteins. They are generally immune modulators, which operate through stimulation or suppression of the immune system. In dermatology, immunosuppressives are in part newly used in the treatment of inflammatory skin diseases (psoriasis, atopic dermatitis) and cancer (cutaneous T-cell lymphomas), and in part historically i.e. in the treatment of alopecia areata (dinitrochlorobenzene).

Biologika („biological response modifiers“) jsou proteiny odvozené od živých organismů cestou rekombinantních technologií, které napodobují nebo blokují funkce přírodních proteinů.(1) Jsou to obecně imunomodulátory, které působí stimulaci či supresi imunitního systému. V dermatologii jsou imunosupresiva využívána jednak nově v léčbě zánětlivých kožních chorob (psoriázy, atopické dermatitidy) a nádorů (kožních T-lymfomů), jednak i historicky např. v léčbě alopecia areata (dinitrochlorbenzen). Podle způsobu aplikace se dělí též na lokální (např. pimekrolimus a takrolimus, imiquimod, resiquimod) a celkové (např. biologika v léčbě psoriázy, rituximab v léčbě lymfomů, anti-IgE protilátky).

V posledních 20 letech došlo k velkému pokroku ve studiu etiopatogeneze psoriázy, jenž vedl ke změně úhlu pohledu na toto onemocnění – z nemoci charakterizované poruchou keratinizace (hyperproliferací keratinocytů) se prioritou stala porucha imunitní, mediovaná Th1-lymfocyty. A právě porozumění jednotlivým krokům patologické imunitní reakce vedlo k zavedení cílené terapie – terapie biologické. Biologika pro léčbu psoriázy, modifikující imunitní reakce různými kroky, ovlivňují aktivaci lymfocytů, interakci s antigen prezentujícími a endoteliálními buňkami (adhezi a migraci) nebo produkci a působení cytokinů a chemokinů. Podle místa zásahu v etiopatogenezi onemocnění se biologika dělí do dvou skupin:
a) léky blokující TNF-α (tumor nekrotizující faktor, prozánětlivý cytokin tvořený keratinocyty, neutrofily a makrofágy) – adalimumab, etanercept, infliximab,
b) léky inhibující aktivaci T-lymfocytů – efalizumab a alefacept. Bylo prokázáno, že biologika jsou dobře tolerována, bezpečná a účinná a že jsou alternativou ke klasické systémové léčbě.

Psoriáza (Tab.) je častá, zánětlivá neinfekční dermatóza, jejíž prevalence je na světě 1–3 %. Je dnes pokládána za multisystémové onemocnění, jež postihuje primárně kůži a klouby (psoriatická artritida se vyskytuje u 5–35 % nemocných) a sdružuje se s dalšími zánětlivými chorobami (záněty střev, kardiovaskulární nemoci aj.). Některými autory je nazývána „immune-mediated inflammatory disorder (IMID)“,(2) podobně jako revmatoidní artritida či roztroušená skleróza, které navzdory rozlišnému klinickému obrazu sdílejí některé společné rysy:
1. chronický průběh,
2. zánět,
3. ústřední role imunitního systému,
4. Th1-like cytokiny v postižené tkáni (IF-α, IL-2, IL-22),
5. klíčová role TNF-α.

Tab. – Klasifikace klinických forem psoriázy

Patogeneze psoriázy je multifaktoriální, zahrnuje faktory genetické (polygenní dědičnost) a faktory zevního i vnitřního prostředí, které vedou k manifestaci onemocnění. Těmito provokujícími faktory mohou být noxy zevní (mechanické, chemické aj.), vnitřní (infekce, léky, metabolické vady), alkohol a stres. Klinicky se lupénka manifestuje nejčastěji v podobě ostře ohraničených, červených plaků krytých bělavými šupinami na typických místech nad lokty, koleny, v křížové krajině, ve kštici a na nehtech (Obr. 1–6).

Obr. 1 – Chronická inverzní psoriáza

Obr. 2 – Chronická psoriáza kštice

Obr. 3 – Akutní exantematická psoriáza

Obr. 4, 5 – Psoriáza nehtů chronická

Obr. 6 – Psoriáza chronická plaková

Psoriáza patří mezi choroby významně zhoršující kvalitu života, podobně jako např. diabetes mellitus II. typu, chronické respirační nemoci, ale i onkologická onemocnění. Volba léčebného postupu u psoriatiků závisí na celé řadě vlivů, jakými jsou věk, typ psoriázy, její rozsah, tíže postižení (objektivní i subjektivní) a přítomnost přidružených onemocnění.

Z pohledu praktického se odlišně přistupuje k nemocným podle těchto kritérií:
1. věk (dítě, adolescent, střední věk, věk nad 60 let),
2. typ psoriázy (akutně exantematická, chronicky stacionární, erytrodermická, generalizovaná, pustulózní),
3. lokalizace a rozsah postižení (do 5 % povrchu kůže, dlaně a plosky, kštice, anogenitální oblast, generalizace),
4. předchozí léčba (fototerapie, celková léčba),
5. současné jiné onemocnění (např. HIV).

Většina doporučených léčebných postupů vychází z hodnocení tíže (závažnosti) onemocnění, která může být posuzována metodami, vyvinutými právě k tomuto účelu: PASI (Psoriasis Area and Severity Index, 0–72), BSA (Body Surface Area, 0–100 %), Dermatology Life Quality Index (DLQI, 0–30).(3) Tíže (závažnost) psoriázy je potom klasifikována takto: mírná psoriáza do 5 (ve škále PASI, BSA či DLQI), středně těžká 5–10 a těžká nad 10. Zejména pacienti se středně těžkou a těžkou psoriázou, třebaže tvoří jen čtvrtinu nemocných, jsou terapeuticky problémoví, neboť u nich dlouhodobě užívané systémové léky mohou být toxické nebo mít vedlejší nežádoucí účinky.

Vzhledem k multifaktoriální imunopatogenezi lupénky je v léčbě všech klinických forem nutné pátrání po jakýchkoliv provokujících faktorech a jejich odstranění. Proto je zásadně důležitá anamnéza onemocnění. Pro volbu léčebného postupu je nezbytná klasifikace klinických forem psoriázy. Obecně platí, že dráždivé, nestabilní formy psoriázy nelze léčit antipsoriatiky se známým možným iritačním účinkem. Všechny nemocné s psoriázou musí vyšetřit dermatolog, stanovit diagnózu a určit léčebný postup. Poté může praktický lékař léčit nemocné s lokalizovanou psoriázou nepřesahující 5 % tělesného povrchu. Léčba všech ostatních typů lupénky patří výhradně do rukou dermatologa. Léčebné metody zahrnují 1. léčbu klasickou (konvenční), tj. lokální léky, klasické systémové léky a fototerapii, využívané obvykle v kombinaci, a 2. léčbu biologickou.

Léčba klasická může být lokální (externa), fyzikální – fototerapie a systémově podávané léky.
Externa používaná v léčbě lupénky zahrnují 1. vitamín D a jeho analoga kalcipotriol, takalcitol a kalcitriol (léky první volby u mírné psoriázy), 2. tazaroten, 3. kortikosteroidy (II.–IV. třídy, jen v krátkodobé léčbě a v kombinacích s dalšími antipsoriatiky, jejich místo je hlavně v lokalizacích intertriginózních a palmoplantárních, ve kštici a na nehtech), 4. topické imunomodulátory (takrolimus, pimekrolimus, používají se jako „off-label“ indikace, ale jsou vhodnou alternativou ke kortikosteroidům, hodí se zejména na obličej, krk, tenkou kůži), 5. ditranol, 6. adjuvancia (emoliencia a léčebné koupele, kyselina salicylová, urea, dehet, seleniumdisulfid, pyrithion zinku, tioxolon a bituminosulfonát sodný).(4) Fototerapie.

V terapii psoriázy se využívá ultrafialové světlo o vlnové délce 290–320 nm (UVB), 320–400 nm (UVA), kombinace UVA a fotosenzibilizátoru (8-metoxypsoralen), tj. PUVA metoda. Za nejúčinnější se dnes považuje tzv. úzkopásmové UVB (308–313 nm). Podle typu zářiče může být fototerapie celková nebo lokální, kdy se ozařují jen kožní projevy, nikoli zdravá kůže (excimerový laser, Excilite – monochromatické světlo 308 nm nebo fokusované zářiče 311 nm). Hlavní zásady bezpečnosti léčby UV světlem jsou dány nutností stanovení fototypu, minimální erytémové dávky, příp. minimální fototoxické dávky v případě tzv. PUVA terapie, před zahájením fototerapie a kontroly pacienta před každým dalším ozářením. Současné podávání fotodynamických léků (např. tetracykliny) nebo konzumace fotodynamicky působící stravy (celer, některé koření, cyklamát) musí být po dobu léčby vyloučeno. Vzhledem k vyššímu riziku vzniku kožních karcinomů se od fototerapie pomalu ustupuje.

Systémové léky

Cyklosporin A

V roce 1979 Müller a Herrmann referovali o účinku cyklosporinu u revmatoidní a psoriatické artritidy včetně efektu na kožní změny. Následně se stal cyklosporin nejen převratem v transplantační medicíně, ale také v porozumění etiopatogenezi psoriázy jako autoimunitního onemocnění zprostředkovaného T-lymfocyty. Cyklosporin působí hlavně inhibici IL-2 vazbou na cytoplazmatický cytofilin a supresi aktivace receptoru pro T-lymfocyty. V léčbě psoriázy je cyklosporin podáván v dávce 2,5–3,5 mg/kg ve dvou denních dávkách, dávku lze zvýšit až na 5 mg/kg hmotnosti. Účinek léčby je možné pozorovat za 2–4 týdny, výjimečně dříve. Po 16 týdnech je redukováno PASI skóre o více než 85 %. Vedlejší reakce zahrnují renální insuficienci a hypertenzi.

Retinoidy

Monoaromatické retionidy druhé generace etretinát a acitretin mají systémový antipsoriatický efekt. Acitretin se užívá nejen v léčbě psoriázy, ale také při ichtyóze, palmoplantárních keratózách, m. Darier, keratosis lichenoides chronica, lichen planus, ekzému rukou. Acitretin ovlivňuje proliferaci, keratinizaci a diferenciaci epiteliálních buněk, buněčnou a humorální imunitní odpověď, má protizánětlivý efekt. U nemocných s chronicky stacionární psoriázou se acitretin, ev. etretinát, využívají v kombinaci s ditranolem, deriváty vitamínu D, PUVA či UVB. V případě erytrodermické formy psoriázy a těžké pustulózní psoriázy je monoterapie systémovými retionidy lékem volby. Retionidy jsou také vhodnou variantou léčby dlouhodobé po dosažení remise.

Standardní dávky acitretinu jsou 0,25–0,6 mg/kg denně, maximální do 1 mg/kg/den. Maximální terapeutický účinek je zřejmý do 2–3 měsíců, poté je nutné udržovat dávky na 0,125– 0,4 mg/kg/den po dobu 3–6 měsíců. Vzhledem k imunomodulačnímu – nikoli imunosupresivnímu – působení se acitretin hodí i k léčbě těžké psoriázy u pacientů s imunodefekty (např. HIV). Spektrum vedlejších účinků odpovídá hypervitaminóze A (cheilitida, suchost kůže a sliznic, iritace, pruritus, pálení kůže, výpad vlasů a lámavost nehtů) a vymizí po ukončení léčby. Laboratorní změny zahrnují zvýšení triglyceridů, event. cholesterolu a jaterních enzymů a jsou obvykle tranzientní. Pokud jsou retinoidy používány po mnoho let (např. u relapsů pustulózní psoriázy), je třeba provést rtg vyšetření páteře na začátku terapie a poté tehdy, dostavíli se bolesti zad.

Důvodem je syndrom difúzní idiopatické skeletální hyperostózy. Nejzávažnějším nežádoucím účinkem je teratogenita. Antikoncepce musí být používána jeden měsíc před započetím léčby a dva roky po jejím skončení. Známé jsou interakce retinoidů s tetracykliny, fenytoinem, barbituráty, nesteroidními antirevmatiky, ketokonazolem a cyklosporinem. Kombinace s metotrexátem je zakázána.

Deriváty kyseliny fumarové

V roce 1994 byl popsán antipsoriatický efekt orálních fumarátů, které jsou používány zatím pouze v Německu.

Metotrexát

Metotrexát představuje klasickou systémovou léčbu těžké psoriázy, včetně pustulózní, erytrodermické a artritické. Metotrexát je hepatotoxický, jeho kontraindikace jsou těžká jaterní a ledvinná nedostatečnost, leukopenie, trombocytopenie, porucha imunity, gravidita. Metotrexát může interferovat s nesteroidními antirevmatiky, fenytoinem, barbituráty, tetracykliny, chloramfenikolem, sulfonamidy a metamizolem. Před zahájením léčby musí být vyšetřeny následující laboratorní testy: krevní obraz s diferenciálem, transaminázy, α-glutamyl transferáza, alkalická fosfatáza, albumin, kreatinin, clearence kreatininu, urea, moč, sérologie hepatitid a HIV.

V léčbě psoriázy se používají tři léčebná schémata:
a) aplikace 3krát týdně v 12hodinovém intervalu, kumulativní dávka je 15–22,5 mg/týden;
b) aplikace 1krát týdně v dávce 10–25 mg (nejvýše 30 mg);
c) aplikace intramuskulární injekce 1krát týdně 12,5–15 mg (nejvýše 25 mg).

V případě předávkování je možné užít jako antidota folinát vápníku. U rizikových pacientů se doporučuje provést před zahájením léčby biopsii jater, u ostatních nemocných se biopsie indikuje při kumulativní dávce 1,5 g, pak při 3–4 g. Dále je možné provést scintigrafii jater a vyšetření sérového propeptidu prokolagenu. Asi 75–80 % pacientů odpovídá dobře na léčbu, u zbývajících je efekt mírný nebo i žádný. Zlepšení nastává mezi 2.–8. týdnem léčby a úplné zhojení po 8–12 týdnech. Nežádoucí účinky spojené s dlouhodobou terapií zahrnují poruchu jaterních funkcí, nauzeu, bolesti břicha, únavu, bolesti hlavy, vertigo, supresi krvetvorby, effluvium a zvýšený výskyt infekcí.(5)

Biologická léčba

Užití klasických léků v léčbě psoriázy lze proto shrnout následovně: lokální léky jsou bezpečné a účinné při dlouhodobém používání a hodí se zejména pro mírnou formu psoriázy. Fototerapie a systémové klasické léky jsou indikovány v případech středně těžké a těžké psoriázy, působí neselektivně a jsou zatíženy možností nežádoucích vedlejších reakcí – fototerapie vede k předčasnému stárnutí kůže a zvýšenému riziku kožních karcinomů. Metotrexát, považovaný za zlatý standard léčby, je hepatotoxický, teratogenní a interferuje s řadou dalších léků. Cyklosporin působí rychle, je účinný, ale nefrotoxický, vede k hypertenzi, má lékové interakce a nehodí se pro dlouhodobé užívání. Acitretin je teratogenní, často neúčinný v monoterapii.

V kontrastu s klasickými, neselektivně a široce působícími klasickými léky, jsou biologické léky selektivní, zasahují v konkrétním patogenetickém kroku psoriázy. Tato selektivita je důvodem vyšší bezpečnosti ve srovnání s léky klasickými. Základem porozumění biologické léčbě je vysvětlení patogeneze psoriázy. Jednotlivé patogenetické děje lze rozdělit do pěti kroků.(6) 1. Antigen prezentující buňky (APC) po zpracování antigenů migrují do regionální lymfatické uzliny a aktivují naivní CD45RA+ T-buňky.
2. ICAM-1 na APC a LFA-1 T-buněk stabilizují iniciální interakci mezi těmito dvěma buňkami. Poté vazbou antigenu hlavního histokompatibilního komplexu s receptorem T-buňky a koreceptorem CD4/CD8 (první signál) dojde k následující interakci mezi CD28 a CD80, CD28 a CD86, CD40 a CD40L a LFA3 a CD2 (druhý signál).
3. Aktivované T-buňky produkují cytosiny, včetně IL-12, TNF-α, IF-α, IL-2, což umožní proliferaci a diferenciaci těchto buněk v CD45RO + 1. typu efektorových a centrálních paměťových buněk.
4. Efektorové paměťové T-buňky jsou vybaveny CLA (cutaneous lymphocyte associated antigen), jenž se váže na e-selektin endoteliálních buněk kožních cév, čímž umožní selektivní průnik do kůže. Chemotaktické faktory secernované keratinocyty dále atrahují paměťové T-buňky do oblasti zánětu. Interakce CLA a e-selektinu umožní vazbu LFA-1 a ICAM-1 mezi lymfocyty a krevními cévami, což vede k extravazaci lymfocytů.
5. Efektorové paměťové T-buňky v kůži jsou reaktivovány APC buňkami a produkují více cytokinů (TNF-α a IF-α); to vede k další proliferaci keratinocytů, sekreci chemotaktických faktorů a zintenzívnění zánětlivého procesu.(7) V poslední době byla v etiopatogenezi psoriázy kromě úlohy Th1-lymfocytů objevena také úloha lymfocytů Th17. Cesta Th17 je preferována tehdy, pokud jsou Th-buňky exponovány TGF-ß a IL-6. Potom IL-23 stimuluje Th17-lymfocyty, které produkují IL-6 a IL-17.(8) Tato cesta Th17-buněk je známa u řady autoimunitních nemocí.

Na základě těchto současných etiopatogenetických poznatků mohou být biologické léky rozděleny podle místa působení do dvou skupin: a) modulátory T-buněk a b) inhibitory cytokinů. Mohou působit na úrovni APC buněk, inhibovat migraci Langerhansových a dendritických buněk do lymfatické uzliny, inhibovat aktivaci T-buněk, tvořit patogenní T-buňky, měnit diferenciaci T-pomocných buněk nebo blokovat cytokiny.

Podle struktury mohou být biologika klasifikována do tří skupin na:
a) fúzní proteiny,
b) monoklonální protilátky
c) rekombinantní cytokiny.

Tato strukturální klasifikace se odráží v názvosloví biologik. Chimerické monoklonální protilátky mají koncovku –ximab, humanizované –zumab a humánní –umab, fúzní proteiny končí na –cept.(9) V roce 2005 byly v ČR registrovány první dva preparáty pro biologickou léčbu psoriázy, efalizumab (Raptiva), etanercept (Enbrel). V roce 2006 přibyl další biologický lék, infliximab (Remicade). V roce 2009 byl uveden adalimumab (Humira), v roce 2010 bude představen ustekinumab (Stelara). Efalizumab byl v roce 2009 firmou stažen z trhu a alefacept nebyl v Evropě registrován vůbec. Dále diskutované preparáty patří do skupiny inhibitorů TNF-α (etanercept, infliximab, adalimumab), resp. modulátorů T-buněk – inhibitorů cesty Th17 (ustekinumab).

Inhibitory TNF-α

Třída biologik inhibitorů TNF-α zahrnuje etanercept, infliximab a adalimumab. Tato biologika působí na cytokinové úrovni, snižují hladinu TNF-α, který je tvořen makrofágy, monocyty, T-lymfocyty, keratinocyty a dendritickými buňkami(5) a nalézán ve zvýšené míře v placích, séru a synovialis pacientů s psoriázou.(10) Aktivací nukleárního faktoru ?B, indukcí IL1/6/8 a adhezních molekul na endoteliích zvyšuje TNF-α zánět. Proto zablokování TNF-α inhibuje zánětlivou reakci, včetně inhibice cesty Th17. Inhibitory TNF-α se v poslední době staly populárními léky v terapii řady zánětlivých nemocí, ale hlavní diskutovanou otázkou je v současnosti jejich bezpečnostní profil.

Inhibice funkce TNF-α může teoreticky ovlivnit obranu organismu proti infekcím a vzniku nádorů, neboť tento cytokin se účastní ve vrozené imunitě a destrukci nádorových buněk zprostředkované zabíječskými CD8 lymfocyty. Ve studiích za pomoci metaanalýzy bylo poukázáno na vyšší riziko vážných infekcí a malignit (v závislosti na dávce léků) u pacientů s revmatoidní artritidou léčených infliximabem a adalimumabem.(11) U všech TNF-α inhibitorů byly popsány případy oportunních infekcí, granulomatózní nemoci, reaktivace hepatitidy B. Nicméně není zvýšené riziko vzniku lymfomů.

Dalším rizikem při léčbě inhibitory TNF-α je zhoršení kongestivní srdeční slabosti a demyelinizačních onemocnění.(12) U některých nemocných byla popsána exacerbace psoriázy (palmoplantární a gutátní). Třebaže vážné nežádoucí reakce jsou vzácné, léčba touto skupinou biologik má být před zahájením pečlivě zvážena hlavně u pacientů s predisponujícími riziky k těmto komplikacím. U všech nemocných se před léčbou musí vyloučit tuberkulóza, demyelinizační choroby včetně optické neuritidy a srdeční selhání.(3) Etanercept je rekombinantní fúzní protein dvou TNF-receptorů II. typu (p75) s Fc fragmentem lidské protilátky třídy IgG1.

Po vazbě na solubilní TNF-α a TNF-ß (lymfotoxin-α, oba se účastní tvorby granulomů) blokuje jeho interakci s povrchovými receptory; uvažuje se též o indukci apoptózy dendritických buněk. Etanercept nepůsobí aktivaci komplementu jako monoklonální protilátky proti TNF. Poločas etanerceptu je 3–5 dnů, podává se subkutánně v dávce 25 mg či 50 mg 2krát týdně (doporučuje se nejprve dávkování 50 mg 2krát týdně po dobu 12 týdnů, poté snížení dávky na 2krát týdně 25 mg). Je možné intermitentní podávání (nemá „rebound“ fenomén), ale kontinuální léčbě se dává přednost. Efekt nastupuje po 2 týdnech a zvyšuje se, obvykle jej vidíme za 4–8 týdnů. Jeho podávání má být přerušeno, pokud účinek měřený skórem PASI nedosáhne za 3 měsíce 50.

Účinnost etanerceptu hodnocená pomocí PASI 75 je 47 % ve 12 týdnech.(11) Před zahájením léčby se doporučuje provést podle FDA test PPD nebo rtg plic. Z laboratorních vyšetření jsou doporučovány urea, kreatinin, jaterní enzymy, panel hepatitidy B, HCG (u žen ve fertilním věku), krevní obraz a diferenciál, sedimentace, a to v tříměsíčních intervalech včetně klinického vyšetření. Etanercept je kontraindikován u nemocných se známou přecitlivělostí na tento preparát a u akutní sepse. S opatrností jej lze použít u pacientů s demyelinizačním onemocněním v anamnéze, poruchami krvetvorby, malignitami a srdečním selháváním. Patří do kategorie B vzhledem ke graviditě.

Nežádoucí účinky zahrnují reakce v místě vpichu, bolesti hlavy. Ze závažných nežádoucích reakcí byly pozorovány aktivace latentní TBC, demyelinizační choroby, pancytopenie, lupus erythematodes-like syndrom a městnavá srdeční nedostatečnost. Etanercept se nemá podávat spolu s anakirnou (antagonista IL-1R). Je používán již více než 10 let v léčbě m. Crohn, revmatoidní artritidy, v poslední době též k léčbě psoriatické artritidy, ankylozující spondylartritidy, juvenilní artritidy. Do léčby psoriázy byl uveden v USA v roce 2004 a je indikován pro středně těžkou a těžkou plakovou formu u dospělých. Doporučuje se jako lék první volby mezi inhibitory TNF-α, pokud nejsou kontraindikace k jeho užití, u nemocných se stabilní středně těžkou nebo těžkou psoriázou doprovázenou psoriatickou artritidou.(13)

Kromě samotného efektu na psoriázu byl publikován jeho pozitivní vliv na deprese a únavu.(14) Infliximab je chimérická monoklonální IgG1 protilátka proti TNF-α, váže solubilní i membránově vázaný TNF-? a blokuje jeho interakci s povrchovými receptory. To vede k fixaci komplementu a protilátkami zprostředkované cytolýze.(11) Na rozdíl od etanerceptu váže nejen trimerický, ale také monomerický TNF-? a tvoří stabilnější komplexy. Tím se vysvětluje rychlejší nástup účinku v porovnání s etanerceptem.(15, 16) Poločas je 8–9 dnů, aplikuje se intravenózně v dvouhodinové infúzi v osmitýdenních intervalech (první tři dávky se podávají v týdnech 0, 2 a 6) v dávce 5 mg/kg.

Klinický efekt je pozorován za 1–2 týdny. Vzhledem k možnosti indukce neutralizujících protilátek (u 23 % nemocných) se někdy proto kombinuje s metotrexátem. Efekt léčby infliximabem se udává 76–80 % PASI 75 v 10. týdnu léčby.(14, 17) Před zahájením léčby se doporučují stejná vyšetření jako u etanerceptu. Infliximab je kontraindikován u pacientů s přecitlivělostí a srdečním selháváním (NYHA III/IV). Je zařazen mezi léky kategorie B vzhledem ke graviditě.

Nežádoucí reakce zahrnují infúzní reakce, respirační infekce, chřipkové příznaky, bolesti hlavy a svědění. Může dojít ke zvýšení transamináz, k alergické reakci, mezi závažné reakce patří sepse a anafylaktická infúzní reakce. Rizikem je dále latentní TBC, oportunní infekce, lymfomy, lupus erythematodes-like syndrom, demyelinizační choroby, hepatopatie, cytopenie a městnavá srdeční nedostatečnost. Riziko rozvoje granulomatózních infekcí je dvojnásobné v porovnání s etanerceptem.(18) U nemocných se žloutenkou nebo pětinásobným zvýšením hladin transamináz má být léčba infliximabem přerušena.

Nemá se podávat s anakirnou. Je používán v gastroenterologii v léčbě m. Crohn, v revmatologii pro psoriatickou artritidu, revmatoidní artritidu a ankylozující spondylartritidu. U psoriázy jsou indikacemi středně těžká a těžká plaková psoriáza u dospělých. Byl schválen FDA v USA v roce 2006 v indikaci psoriázy. Jeho použití se doporučuje vzhledem k rychlému nástupu účinku zejména u nemocných, kde je třeba dosáhnout rychle zlepšení, tj. u nestabilních forem psoriázy, jakými jsou erytrodermická a pustulózní forma.(12) Je vhodný též u nemocných se současnou manifestací psoriatické artritidy.
Adalimumab je lidská monoklonální protilátka třídy IgG1 proti TNF-α, váže (podobně jako infliximab) solubilní i membránově vázaný TNF-α a blokuje jeho interakci s povrchovými receptory. Po vazbě na transmembránový TNF-α působí cytolýzu zprostředkovanou komplementem.

Poločas adalimumabu je 12–14 dnů, podává se subkutánně v iniciální dávce 80 mg, následované 40 mg 1krát za dva týdny. Podobně jako u infliximabu se v průběhu léčby mohou tvořit neutralizační protilátky, ovlivnitelné současným podáváním metotrexátu. Před zahájením léčby požaduje FDA provést PPD nebo rtg plic, laboratorní vyšetření nikoli. Nicméně American Academy of Dermatology doporučuje stejná vyšetření jako u dalších inhibitorů TNF-α.(3) V randomizované, placebo kontrolované studii, byl efekt adalimumabu srovnáván s metotrexátem (jednalo se o první studii v historii, kde byly porovnávány dva léky, nikoli jen lék s placebem) a prokázal v 26. týdnu léčby účinnost ve skóre PASI 75 u 80 % nemocných (vs. metotrexát u 36 %). Mezi kontraindikace adalimumabu patří přecitlivělost, aktivní infekce/sepse, granulomatózní infekce mykotické a bakteriální. Je třeba opatrnosti u nemocných s demyelinizačními chorobami v anamnéze, srdečním selháním, malignitou. Jde opět o lék kategorie B vzhledem ke graviditě.

Mezi nežádoucí účinky patří bolesti hlavy, reakce v místě vpichu, respirační infekce, nauzea, dyspepsie, únava a zvýšené hladiny triglyceridů a transamináz. Popsané závažné nežádoucí účinky mohou být přecitlivělost, demyelinizační nemoci, hluboké mykózy, tuberkulóza, malignity, lupus erythematodes-like syndrom, zhoršení srdeční slabosti, pancytopenie. Je indikován pro léčbu revmatoidní artritidy dospělých a psoritické artritidy, juvenilní idiopatické artritidy, ankylozující spondylitidy a Crohnovy nemoci. Indikace pro psoriázu jsou shodné s ostatními biologiky. Byl schválen FDA k léčbě psoriázy v USA roce 2008.

Ustekinumab je plně humánní monoklonální protilátka, která váže podjednotku p40 k IL-12 a IL-23. Tím působí jak na Th1, tak Th17 imunitní odpověď. Podává se subkutánně v dávce 45 nebo 90 mg po iniciaci v týdnu 0 a 4 každých 12 týdnů. Jeho efekt je zatím nejvyšší v porovnání s ostatními biologiky. Ačkoli zatím nejsou větší zkušenosti s léčbou kromě klinických studií, nežádoucí vedlejší reakce jsou mírné a zahrnují infekce horních dýchacích cest, nazofaryngitidu, bolesti hlavy a artralgie.(19) Více dat je třeba k hodnocení účinku na psoriatickou artritidu. Ustekinumab byl schválen FDA v USA v roce 2009.

Indikace k podání biologické léčby

Indikacemi k podání biologik v ČR jsou těžká psoriáza postihující více než 10 % tělesného povrchu nebo PASI více než 10, přičemž je zároveň splněno jedno z následujících kritérií: a) nelze použít nebo je riskantní jiná celková léčba (acitretin, metotrexát, cyklosporin A) – z důvodů vzniklých nežádoucích účinků nebo toxicity, intolerance či kontraindikace; b) pacient nereaguje na standardní léčbu těžké psoriázy (acitretin, metotrexát, cyklosporin A, PUVA, 311 nm UVB), tj. po 3 měsících terapie není dostatečný efekt (zlepšení PASI nebo BSA o 50 % oproti výchozímu stavu) nebo by se musela zvyšovat dávka nad bezpečné limity; c) onemocnění nebylo v posledních 3 letech nikdy zhojeno nebo relapsy nastávají do jednoho měsíce po skončení předcházející intenzívní léčby.

Tato indikace byla schválena s tím, že léčba pacientů je povolena jen jedenácti specializovaným pracovištím – centrům se zvláštní smlouvou se zdravotními pojišťovnami na léčbu těmito typy léčivých přípravků – „Centrům pro biologickou léčbu psoriázy“, která jsou při všech fakultních a krajských lůžkových odděleních (Dermatovenerologická klinika 1. LF UK a VFN Praha, 2. LF UK a FN Na Bulovce Praha, 3. LF UK a FN Královské Vinohrady, LF UK a FN Hradec Králové, LF UK a FN Plzeň, MU a FN Brno Bohunice, MU a FN U svaté Anny v Brně a LF PU a FN Olomouc; krajské nemocnice Ústí n/Labem, České Budějovice, Ostrava). Další tři pracoviště mají smlouvy jen s některými pojišťovnami.

Kontraindikace biologické léčby zahrnují obecně podání dětem nebo těhotným a kojícím matkám, dále infekce (aktivní nebo rizikoví pacienti s bércovými vředy, chronickými infekcemi plic, permanentním močovým katétrem, latentní TBC), očkování živými vakcínami, maligní tumory a prekancerózy, těžký imunodeficit. Kontraindikací u anti-TNF-? léčby jsou demyelinizační choroby, systémový lupus erythematodes, městnavá srdeční nedostatečnost III.–IV. stupně.

Biologika jsou léky určené ke kontinuálnímu podávání, umožňují krátkodobou a snad i dlouhodobou remisi psoriázy spojenou s bezpečností, tolerancí a zlepšením kvality života. Součástí léčby je sledování pacientů v průběhu léčby, včetně jejich registru. Biologika je třeba na přechodnou dobu vysadit, plánuje-li se u pacienta očkování živými vakcínami, chirurgický zákrok, dále při infekci, v graviditě. Ukončení biologické léčby se provádí tehdy, dojde-li ke vzniku závažných nežádoucích účinků, k intoleranci, kontraindikaci či vzniku maligního nádoru nebo při neúčinnosti léčby. Ta se posuzuje jako menší než 50% zlepšení PASI nebo BSA po 3 měsících od zahájení terapie. Biologika lze nejen střídat, ale též kombinovat s klasickými léky i fototerapií. Léčebné postupy však jsou ve stadiu ověřování klinických zkušeností. Dva kazuistické příklady zhojené psoriázy po léčbě cyklosporinem a biologickou léčbou jsou na Obr. 7 a 8.

Obr. 7A,B – Pacient 36 let, psoriáza od 18 let, plný invalidní důchod, léčen fototerapií, rok cyklosporinem, 5 let střídavě acitretin, efalizumab, po přechodném zlepšení exacerbace projevů, poté infliximab, v dávce 300 mg i. v., nyní zhojen

Obr. 8A,B – Pacient 15 let, od 4 let astma a polinóza, psoriáza od 10 let, léčen externy, fototerapií, Goeckermannovou metodou (fototerapie a dehet lokálně), nezhojen po dobu 2 let, problémy ve škole. Od 2008 zahájena léčba cyklosporinem, za 4 měsíce zhojen, cyklosporin vysazen.

Kombinovaná léčba a další možnosti terapie

Kombinovaná léčba psoriázy využívá synergického efektu léčiv a postupů, vedoucích k rychlejší remisi klinických projevů a delšímu intervalu bez příznaků nemoci. Je využívána kombinovaná a rotační léčba. Hlavní výhodou je možnost minimalizovat vedlejší nežádoucí účinky snížením dávek léků. Topická antipsoriatika (deriváty vitamínu D, ditranol, tazaroten a dehet) je vhodné podávat s kortikosteroidy. Naopak kombinace systémových léků (cyklosporinu, acitretinu, fumarátů a metotrexátu) je kontraindikována. Kombinace dehtu, ditranolu a fototerapie, tzv. Goeckermanova a Ingramova metoda, se vzhledem k riziku karcinogeneze již v Evropě nedoporučují.

Biologické léky byly vyvinuty k monoterapii a ke kontinuálnímu podávání, nicméně některé kombinace s klasickými systémovými léky se užívají (např. infliximab a metotrexát, biologika a fototerapie, biologika a lokální léčba). Mezi další možnosti terapie psoriázy patří psychoterapie (autosugesce pacienta, relaxační techniky – jóga, autogenní trénink, hypnóza, meditace, skupinová psychoterapie), dieta má význam u obézních pacientů (redukční), u akutních stavů (nedráždivá), u generalizovaných stavů (důraz na bylinné čaje, minerální vody, rybí tuk, pupalkový olej, vhodná nízkokalorická, dočasně vegetariánská strava), u pacientů s přidruženými chorobami (cukrovka aj.)

Prevence

Primární prevence, tj. zabránit vzniku lupénky, znamená nedoporučit rodičovství tam, kde oba rodiče mají genetickou zátěž. Sekundární prevence, tj. zabránit vzniku recidiv, zahrnuje tzv. udržovací terapii (promazávání kůže, užívání léčebné kosmetiky) a prevenci vzniku provokujících faktorů – zdravý životní styl (dieta, pravidelný životní rytmus, dostatek spánku, žádný stres, alkohol a kouření, duševní hygiena aj.), předcházení vzniku infekcí a jejich důsledná léčba.

Vzhledem k tomu, že lupénka je chronické onemocnění, jež významně zhoršuje kvalitu života, je třeba k pacientům přistupovat individuálně a snažit se nalézt nejvhodnější léčebný postup. Ve srovnání s ostatním chronickými nemocemi se totiž ukazuje, že psoriáza má horší vliv na -kvalitu života než astma, ischemická choroba srdeční, diabetes mellitus i nádorové onemocnění.(20) Léčba psoriázy patří výhradně do rukou dermatologa.

Ten by měl pacienta edukovat nejen o samotném kožním onemocnění, ale zejména o sdružených chorobách, kterým je možné do určité míry předcházet – včasnou diagnostikou a léčbou. Proto by každý pacient s lupénkou měl být pravidelně kontrolován dermatologem. Ten by měl nejen indikovat a kontrolovat léčbu, ale také v ročních intervalech zjišťovat BMI, vyšetřovat glykémii, hladinu lipidů, měřit krevní tlak a spolupracovat se všeobecným lékařem pro dospělé, pediatrem a dalšími specialisty. Seznam dermatologů, kteří se věnují léčbě psoriázy, lze nalézt na www.dermanet.cz.

O autorovi: Prof. MUDr. Jana Hercogová, CSc.
Univerzita Karlova v Praze, 2. lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Na Bulovce, Dermatovenerologická klinika
e-mail: jana.hercogova@fnb.cz, www.dermanet.cz

Biologická léčba psoriázy
Ohodnoťte tento článek!
3.5 (70%) 2 hlas/ů