Imunosupresivní léčba

Úspěšná transplantace ledviny závisí především na chirurgickém zákroku a potlačení rejekce štěpu imunosupresivní léčbou. Úkolem transplantologů je nalézt rovnováhu mezi účinnou imunosupresí potlačující rejekci a imunosupresí spojenou s vedlejšími účinky, jakými jsou vznik infekcí, novotvarů, metabolických změn a nefrotoxicita.

Klíčová slova

transplantace ledviny * imunosuprese * rejekce štěpu * imunosupresivní preparáty

Summary

Viklický, O. Immunosuppressive treatment Successful kidney transplantation depends mostly on surgical intervention and graft rejection by suppression by immunosuppressive treatment. Tranplantologists‘ task is to find out the balance between effective rejection suppressing immunosuppression and immunosuppression connected with side effects like infections development, neoplasms, metabolic changes and nephrotoxicity.

Key words

kidney transplantation * immunosuppression * implant rejection * immunosuppressive drugs

Úspěšná transplantace ledviny závisí především na dvou faktorech – chirurgickém zákroku a potlačení rejekce štěpu imunosupresivní léčbou. Imunosuprese používaná v současnosti je spojena s výborným jednoročním přežíváním štěpů (90–93 %) i nemocných (95 %), v pětiletém intervalu již ale tyto výsledky tak úspěšné nejsou (66 % přežití štěpů a 79 % přežití příjemců).

Paradoxně to jsou imunosupresivní preparáty, které přispívají ke vzniku dalších komplikací ovlivňujících osud štěpu i nemocného. Úkolem transplantologů je tak nalézt rovnováhu mezi účinnou imunosupresí potlačující rejekci a imunosupresí spojenou s vedlejšími účinky, jakými jsou vznik infekcí, novotvarů, metabolických změn a v neposlední řadě nefrotoxicity. Možnosti současné imunosuprese jsou mnohem širší, než tomu bylo v pionýrských dobách transplantací.

Imunosupresivní režimy

Imunosupresivní režimy můžeme rozdělit podle doby jejich použití a indikací na indukční, udržovací a antirejekční imunosupresi. Jednotlivá imunosupresiva se většinou dělí podle mechanismu účinku nebo podle své velikosti na malé molekuly a na proteiny.

Indukční imunosuprese

Indukční léčbou je označovaná velmi intenzívní imunosuprese v časném období po transplantaci. Jejím cílem je zabránit rejekci štěpu v období, kdy je imunitní odpověď na aloantigen nejintenzívnější. Vždy se při samotné transplantaci aplikuje metylprednisolon (500 mg) před reperfúzí a většina center aplikuje stejnou nebo nižší dávku i první pooperační den.

K základnímu režimu se mohou přidat polyklonální protilátky proti T-lymfocytům (antithymocytární globuliny) nebo monoklonální protilátky proti znaku CD3 na T-lymfocytech (muromonab), které způsobí depleci T-lymfocytů v periferní krvi i ve štěpu. Tento režim je vyhrazen pro nemocné ve vysokém imunologickém riziku (předchozí transplantace, vysoká frekvence anti-HLA protilátek) nebo pro ty, u kterých je třeba odložit podání kalcineurinových inhibitorů (cyklosporinu A nebo takrolimu) při akutní tubulární nekróze po transplantaci.

Indukce s monoklonálními protilátkami proti znaku CD25 – receptoru pro interleukin 2 (basiliximab nebo daklizumab) umožňuje rovněž oddálené nasazení kalcineurinových inhibitorů nebo časné vysazení kortikosteroidů. Většinou se ale tyto monoklonální protilátky používají jako posílení udržovací imunosuprese.

V klinických studiích a v některých amerických centrech se stále častěji používá monoklonální protilátka antiCD52 (Campath-1H, alemtuzumab), který způsobí depleci nejenom T-, ale i B-lymfocytů a monocytů. Monoklonální protilátka proti B-lymfocytům (anti-CD20, rituximab) se v současnosti uplatňuje v režimech potlačujících humorální rejekci (při plánované transplantaci AB0 inkompatibilního štěpu nebo při přítomnosti anti-HLA protilátek před transplantací (pozitivní crossmatch před transplantací).

Udržovací imunosuprese

Udržovací imunosuprese je méně intenzívní než indukční a jejím cílem je profylaxe akutní rejekce. Jednotlivá imunosupresiva se kombinují do tzv. imunosupresivních režimů. Nejčastěji se udržovací imunosupresivní režim skládá z trojkombinace imunosupresiv. Vždy jsou alespoň zpočátku přítomny inhibitory kalcineurinu (cyklosporin A nebo takrolimus), které jsou oprávněně považovány za základní stavební kámen imunosuprese po orgánových transplantacích.

Tyto preparáty se většinou kombinují s přídatným antiproliferačně působícím imunosupresivem (mykofenolát mofetil, entericky potažený mykofenolát sodný nebo azathioprin) a s kortikosteroidy. Kombinace inhibitorů kalcineurinu se sirolimem nebo everolimem jsou spojeny s vysokým imunosupresivním potenciálem, ale bohužel i s prokazatelnou nefrotoxicitou.

Imunosupresiva se kombinují proto, aby byly zasaženy různé úrovně imunitní odpovědi a aby se jednotlivé léky mohly podávat v takových nízkých dávkách, které nezpůsobí vedlejší účinky. Dávky imunosupresiv se postupně snižují a v případě vedlejších účinků (nejčastěji při myelotoxicitě nebo opakovaných infekcích) se trojkombinace mění na dvojkombinaci nebo dokonce na monoterapii.

Přídatná imunosupresiva je možno měnit podle výskytu vedlejších účinků, stejně tak lze podle vedlejších účinků zaměnit jeden kalcineurinový inhibitor za druhý. V současnosti se dává přednost výběru takového imunosupresivního schématu, které bude nemocný dobře snášet a které mu nezpůsobí vedlejší účinky při zachované antirejekční účinnosti.

V současnosti se objevila řada sdělení vycházejících ze studie ELITE – Symphony, upřednostňující kombinaci založenou na vyšších dávkách mykofenolát mofetilu (2 g/den) a nižších dávek takrolimu (údolní hladiny 3–5 ng/ml).(1) Klinické zkušenosti svědčí pro oprávněnost tohoto přístupu v případě podezření na toxicitu inhibitorů kalcineurinu a při nízkém imunologickém riziku. V blízké budoucnosti se pravděpodobně při výběru vhodné imunosupresivní kombinace uplatní i znalosti variant genů hrajících roli v metabolizaci imunosupresiv.

Antirejekční terapie

Antirejekční terapie by se měla – vzhledem ke svým vedlejším účinkům – používat vždy se znalostí histologického nálezu, který je rozhodující pro zvolení optimální léčby. V případě biopticky ověřené akutní celulární rejekce se používají opakované pulsy metylprednisolonu, v případě rezistence rejekce ke steroidům se používají antilymfocytární preparáty (antithymocytární globuliny nebo monoklonální protilátky proti CD3).

Vaskulární rejekce (Banff IIb a III) jsou léčeny s antithymocytárními globuliny, metylprednisolon by totiž nemusel být účinný. Akutní humorální rejekce se léčí kombinací plazmaferéz a intravenózních globulinů, v případě rezistence je možno uvažovat o rituximabu. Způsoby antirejekční terapie indikované podle histologického nálezu jsou uvedeny v Tab. 1.

Klasifikace imunosupresivních preparátů

Imunosuprese lze dosáhnout několika mechanismy – deplecí lymfocytů, ovlivněním migrace lymfocytů nebo blokováním mechanismů spojených s odpovědí lymfocytů. Hlavní imunosupresiva používaná v orgánových transplantacích zahrnují skupiny malých molekul (kortikosteroidů, azathioprinu, mykofenolát mofetilu, entericky potaženého mykofenolátu sodného, inhibitorů kalcineurinu – takrolimu a cyklosporinu A, inhibitorů mTOR – sirolimu a everolimu) a skupinu biologických preparátů obsahujících proteiny (polyklonální a monoklonální protilátky, fúzní proteiny a intravenózní imunoglobuliny). Jednotlivé příklady jsou uvedeny v Tab. 2 a blíže je o nich pojednáno v následujícím textu.

Malé molekuly

Kortikosteroidy

Kortikosteroidy představují základní preparáty pro udržovací i antirejekční imunosupresi. Prednison, prednisolon a metylprednisolon se rychle vstřebávají a mají krátký poločas v plazmě, avšak dlouhý biologický poločas.

Mechanismus účinku: účinek kortikosteroidů spočívá v kombinaci protizánětlivých a imunosupresivních účinků. Steroidy blokují proliferaci, homing i efektorové funkce lymfocytů. Steroidy blokují produkci řady cytokinů, MHC molekul, chemokinů, prostaglandinů a proteáz. Steroidy mohou způsobit lymfopenii a monocytopenii, ale na druhé straně i neutrofilii s posunem doleva.

Kortikosteroidy působí jako atomisté glukokortikoidního receptoru, ale ve velkých dávkách mají na receptoru nezávislý efekt. Hlavní imunosupresivní efekt vazby na steroidní receptor spočívá v regulaci transkripce nukleárního faktoru-kappa B, odpovědného za přepis genů pro zánětlivé cytokiny. Imunosupresivní účinek steroidů je komplexní a zahrnuje potlačení produkce cytokinů, adhezívních molekul, ovlivňující apoptózu a aktivaci zánětlivých buněk.

Dávkování: kortikosteroidy se podávají jako indukční preparáty v dávkách od 250 mg do 1 g v perioperačním období. Poté se podávají v sestupných dávkách (z obvyklých 20–30 mg/den na 2,5–5 mg/den). Řada transplantačních center vysazuje steroidy z imunosupresivního režimu s cílem omezit jejich vedlejší účinky.

Na druhou stranu, někteří nemocní reagují na pozdní vysazení steroidů rejekcí. Bohužel neumíme odlišit, kdo z nemocných bude reagovat na vysazení kortikoidů rejekcí štěpu. Proto by kortikoidy neměly být nikdy vysazovány u nemocných po opakovaných transplantacích, ve vysokém imunologickém riziku nebo při anamnéze akutní rejekce. Příklady užití steroidů v antirejekční terapii jsou uvedeny v předchozím textu.

Vedlejší účinky: vedlejší účinky steroidů jsou časté a významné. Patří mezi ně katarakta, osteoporóza, vaskulární nekróza hlavice femuru, dále jsou to hypertenze, diabetes, dyslipidémie, cushingoidní změny, psychické změny, poruchy spánku, vředová choroba, pankreatitida, perforace colon, zvýšená chuť k jídlu a obezita.

Rizika vzniku infekcí se zvyšují při protrahované antirejekční léčbě, překvapivě není léčba steroidy spojena s rizikem vzniku tumorů a je možno je podávat i v těhotenství. Imunosupresivní režimy s vysazením steroidů nebo dokonce jejich absence v medikaci představují možnosti, jak omezit jejich časté vedlejší účinky. Na druhou stranu klinické zkušenosti s nízkými dávkami steroidů (2,5 mg/den, event. obden) ale ukazují na dobrou toleranci takovéto léčby bez rizika zhoršení funkce štěpu.

Inhibitory kalcineurinu Cyklosporin A a takrolimus (dříve známý jako FK506) představují základní stavební kameny imunosuprese po orgánových transplantacích. Cyklosporin A (CsA) byl zaveden do terapeutických schémat po orgánových transplantacích v osmdesátých letech a rychle se stal imunosupresivem první volby, protože zcela významně zlepšil jednoroční přežívání transplantovaných ledvin.(3)

Později byly indikace cyklosporinu rozšířeny i na některé autoimunitní onemocnění a primární renální onemocnění.(4) Cyklosporin A je lipofilní cyklický undekapeptid, který byl izolován z vláknité houby Tolypocladium inflatum. Takrolimus je novější makrolidové imunosupresivum, které bylo izolováno z houby Streptomyces tsukubaensis v osmdesátých let a do klinické praxe se dostal v polovině devadesátých let. Pro svoji účinnost a menší intera intraindividuální farmakokinetickou variabilitu se stal upřednostňovaným preparátem.

Nicméně výběr jednotlivého preparátu do značné míry určují jeho vedlejší účinky. Většina center používá takrolimus pro mladší nemocné s rizikem vzniku akutní rejekce, pro ty, kteří by neměli mít vyšší dávky kortikosteroidů a rovněž pro nemocné ve vyšším riziku kardiovaskulárních komplikací. Takrolimus také úspěšně nahradí cyklosporin v případě opakovaných rejekčních epizod.

Cyklosporin A se na druhou stranu více uplatňuje u nemocných, kteří jsou v riziku vzniku nebo dekompenzace diabetu po transplantaci při léčbě takrolimem. Léčba s takrolimem je častěji spojena s rizikem BK nefropatie, zvláště, je-li současně podáván mykofenolát mofetil. Léčba s takrolimem je zase spojena s lepší renální funkcí štěpu.

Farmakokinetika a dávkování Biologickou dostupnost cyklosporinu A a takrolimu ovlivňují zejména enzymatický systém cytochromu P450 a membránového transportéru glykoproteinu P v játrech a ve střevě. V současnosti používané mikroemulze cyklosporinu A a takrolimu nepotřebují pro svou absorpci žluč a ani renální poškození neovlivňuje jejich farmakokinetiku.

Oba preparáty se váží na buňky a komponenty plazmy (cyklosporin na lipoproteiny a takrolimus na albumin), takže pro měření jejich hladin se musí použít plná krev. Takrolimus a cyklosporin A se vyznačují úzkým terapeutickým oknem a významnými interindividuálními rozdíly v biologické dostupnosti. Především v časném období po transplantaci ledviny jsou tyto vlastnosti spojené s rizikem vzniku akutní rejekce při nedostatečné imunosupresi nebo naopak s projevy toxicity při neúměrně vysokých hladinách.

Dosud provedené studie ukázaly, že varianty genu cytochromu CYP3A5 jsou odpovědné za rychlou a nebo naopak pomalou metabolizaci takrolimu. Vyšetření těchto genových variant tak v blízké budoucnosti přesvědčivě odhalí nemocné, kteří budou mít problémy s dosažením účinných údolních hladin takrolimu. V případě cyklosporinu A žádné věrohodné asociace nalezeny nebyly.

Cyklosporin A je obvykle nasazován v dávkách 8–10 mg/kg/den (rozdělené do dvou dávek po 12 hodinách) s tím, že se další dávkování upravuje podle výše údolních hladin (hladiny změřené před další dávkou, tzv. C0). Některá centra upřednostňují řízení léčby cyklosporinem podle hladin získaných za dvě hodiny po podání léku (C2).

Tyto hladiny sice lépe korelují se skutečnou expozicí cyklosporinu (měření zkrácené plochy pod křivkou AUC0-4), ale vzhledem k dvouhodinovému posunu odběru krve od ranní dávky se nejedná o praktický postup, jeho výsledky mohou být hrubě zkresleny nepřesným odběrem. Úvodní údolní hladiny C0 mají být mezi 200–300 ng/ml, v delším časovém úseku po transplantaci jsou doporučovány hladiny výrazně nižší, nyní 75–150 ng/ml.

Pokud je nemocný léčen mykofenolát mofetilem, je dlouhodobá léčba na dolní hranici terapeutického rozmezí bezpečná. K dispozici existuje originální přípravek mikroemulze cyklosporinu A Sandimmun Neoral® (Novartis) nebo mikrodisperzní přípravek Equoral® (Ivax-Teva). Ve světě existují další generické cyklosporiny.

Jednotlivé cyklosporiny není možno jednoduše zaměňovat, protože se mohou lišit ve své biologické dostupnosti a ověření údolních hladin je vždy při změnách nezbytné. Cyklosporin A se nasazuje bezprostředně při nástupu peristaltiky po operaci. V případě oddáleného nasazení, při použití indukční léčby, se cyklosporin nasazuje až při rozvoji funkce štěpu (např. při poklesu sCr účinek takrolimu a cyklosporinu A spočívá především v inhibici syntézy IL-2 mechanismem obsahujícím blokádu kalcineurinu, proto se tyto preparáty také označují jako inhibitory kalcineurinu. Intracelulárně se jak takrolimus, tak i cyklosporin A váží na imunofiliny – ve fylogenezi vysoce zakonzervované proteiny v buněčném cytosolu, které byly prokázány dokonce i ve vyšších rostlinách. Takrolimus se váže na vazebné proteiny FKBP-12 a FKBP-52 (ten je součástí steroidního receptoru) a cyklosporin A na cyklofyliny. Takto vytvořený komplex se následně váže a blokuje aktivitu enzymu kalcineurinu, proteinu ovlivňujícího intracelulární přenos kalcia. Výsledkem této inhibice je narušení na kalciu závislého přenosu signálu k jaderným faktorům podílejícím se na transkripci genů pro cytokiny. Nejznámějším představitelem těchto jaderných faktorů je NF-AT (nuclear factor of activated T-cells). Výsledkem uvedené inhibice je pak potlačení produkce IL-2,3, IFN-? a TNF-? (Obr.). I když je uvedený mechanismus účinku takrolimu a cyklosporinu A velmi podobný, bylo prokázáno, že na molekulární úrovni je takrolimus 20–30násobně účinnější, a proto se podává v daleko menší dávce než cyklosporin A. V některých klinických studiích byla prokázána vyšší účinnost takrolimu oproti cyklosporinu A zamezit nebo zvrátit akutní rejekci transplantátu, pokud byl přídatným imunosupresivem azathioprin. Pokud ale byl jako aditivní imunosupresivum použit mykofenolát mofetil, byly výsledky obou preparátů podobné. Na molekulární úrovni existují mezi takrolimem a cyklosporinem A rozdíly. V současnosti bylo prokázáno, že v renálních aloštěpech postižených akutní rejekcí je významně zvýšena exprese mRNA pro IL-10, cyklosporinu, o kterém se až donedávna soudilo, že se na akutní rejekci nepodílí. V experimentálním modelu akutní rejekce pak bylo prokázáno, že takrolimus snižuje expresi mRNA pro IL-10, na druhé straně cyklosporin A tuto expresi zvyšuje. Exprese mRNA pro IL-10 byla snížena u zvířat léčených cyklosporinem jen v případě současného podávání monoklonální protilátky proti IL-10. Tato pozorování jsou ve shodě s klinickým pozorováním schopnosti takrolimu zvrátit probíhající akutní rejekci. Rovněž bylo zjištěno, že se takrolimus na rozdíl od cyklosporinu významně podílí na zvýšení apoptózy (programované buněčné smrti) antigenem aktivovaných T-lymfocytů, což je považováno za možný mechanismus navozující dlouhodobé přijetí alogenního štěpu. Takrolimus má rovněž potenciál ovlivnit i chronickou rejekci aloštěpu. Bylo například zjištěno, že u nemocných léčených takrolimem jsou oproti léčeným cyklosporinem významně nižší hladiny protilátek jak proti HLA antigenům dárce, tak i tzv. non-HLA antigenům – například proti cytoskeletálnímu proteinu vimentinu. Přitom chronická humorální rejekce je v současnosti považována za významný prediktor selhání transplantované ledviny. Oba preparáty se také liší v míře exprese transformujícího růstového faktoru ß1, klíčového regulátoru fibrogeneze. V protokolárních biopsiích bylo prokázáno, že při léčbě cyklosporinem A je ve štěpu signifikantně více než v případě nemocných léčených takrolimem přítomen TGF-ß1.(6) Profibrogenní účinek TGF-ß1 je spojen s novotvorbou vaziva v intersticiu při chronické nefropatii štěpu i při chronické nefrotoxicitě. TGF-ß1 hraje po transplantaci roli rovněž v indukci hypertenze a hyperlipidémie, známých kardiovaskulárních rizikových faktorů. Vedlejší účinky inhibitorů kalcineurinu: zásadně se oba preparáty liší ve svých vedlejších účincích. Dlouhou dobu je známo, že léčba takrolimem je spojena s významně vyšším rizikem nově vzniklého diabetes mellitus po transplantaci ledviny (NODM). Jednotlivé studie porovnávající takrolimus a cyklosporin A se značně lišily především kvůli odlišným definicím NODM. Recentně byla publikovaná studie DIRECT, která sledovala výskyt NODM u nemocných léčených takrolimem nebo cyklosporinem A. Studie DIRECT trvala půl roku, byla otevřená, randomizovaná a multicentrická a týkala se nemocných s první nebo druhou transplantací ledviny, kteří byli randomizováni 1 : 1 k léčbě mikroemulzí cyklosporinu A (Sandimmun Neoral®) nebo takrolimu (Prograf®), spolu s mykofenolát mofetilem a indukcí s anti-CD25 monoklonální protilátkou. Nově vzniklý diabetes (podle definice Americké diabetologické společnosti) nebo vyšší glykémie nalačno se vyskytly během prvních 6 měsíců u 73 z 281 nemocných léčených cyklosporinem (26 %) a u 96 z 286 nemocných léčených takrolimem (33,6 %), tento rozdíl byl hraničně signifikantní (p = 0,046). Oproti takrolimu bylo mezi nemocnými léčenými cyklosporinem signifikantně méně těch, kteří vyžadovali hypoglykemickou léčbu (p = 0,005). Hodnoty sérového kreatininu byly nižší u nemocných léčených takrolimem (133 vs. 139 µmol/l, p = 0,005). Hladiny celkového cholesterolu, LDL-cholesterolu a triglyceridů byly v 6. měsíci vyšší u nemocných léčených cyklosporinem než takrolimem. Studie DIRECT tak definitivně prokázala, že nemocní léčení takrolimem mají oproti cyklosporinu vyšší výskyt nově vzniklého diabetu či vyšší glykémii nalačno během prvního půlroku po transplantaci.(6) Podobně jako ve studii DIRECT bylo i v ostatních studiích prokázáno, že léčba cyklosporinem A je oproti takrolimu spojena s vyšším výskytem hyperlipidémií a hypertenze, rovněž častěji bývá při léčbě cyklosporinem A popisován výskyt hyperurikémie. Léčba takrolimem je spojena s vyšším výskytem tremoru jako projevu na dávce závislé neurotoxicity, léčba cyklosporinem A je zase spojena se vznikem kosmetických abnormalit – gingivální hyperplazie, hirzutismu a faciálního dimorfismu. Vyskytnou-li se tyto komplikace, je možno zaměnit léčbu cyklosporinem A za takrolimus, v případě nově vzniklého diabetu je možno zase takrolimus zaměnit za cyklosporin A. Oba preparáty mohou při vyšším dávkování způsobit hemolyticko-uremický syndrom. Nefrotoxicita inhibitorů kalcineurinu První úspěchy léčby s cyklosporinem po transplantaci ledviny byly spojeny se vzrůstajícím výskytem renální dysfunkce. V roce 1984 byl Myers a spol.(7) první, kdo upozornil na výskyt renálního postižení u 17 nemocných po transplantaci srdce léčených CsA v porovnání s 15 nemocnými léčenými azathioprinem, dva nemocní léčení cyklosporinem dokonce dospěli do nezvratného selhání funkce ledvin. Tato první studie byla kritizována pro použité vysoké dávky CsA (17 mg/kg), avšak i následné studie, ve kterých byly použity již nižší dávky, potvrdily tato původní pozorování.(8) Od průkopnické Myersovy práce bylo publikováno více než 1600 prací zabývajících se CsA nefrotoxicitou. Ojo a spol.(9) recentně prokázali, že chronické selhání ledvin (GFR hlavní vedlejší účinky léčby s MMF jsou gastrointestinální komplikace, nejčastějšími jsou průjmy, nauzea, zvracení, ulcerace v ústech a ulcerace v tlustém střevě. Poměrně často se vyskytují leukopenie a anémie. Všechny tyto vedlejší účinky se zmírní se snížením dávky MMF. Léčba s MMF byla také spojena s vyšším výskytem cytomegalovirové infekce a nižším výskytem infekce pneumocystou. Právě průjmy po transplantaci ledviny byly často komplikací, pro kterou byla léčba s MMF přerušována. Studie DIDACT prokázala, že průjem po transplantaci je častěji spojen i s jiným patofyziologickým mechanismem (bakteriální, virové a plísňové etiologie nebo s přídatnou medikací.(10) Není proto vhodné při průjmu okamžitě vysazovat imunosupresiva, nejdříve je třeba posoudit vliv střevní infekce a dalších léků, pak event. snížit dávky MMF na polovinu. Vždy je třeba mít na paměti riziko rejekce při neuvážlivě snížené nebo vysazené imunosupresi. mTOR inhibitory Označení této skupiny vyplývá z mechanismu jejich účinku, kdy tyto preparáty v cytoplazmě váží kinázu označenou jako mTOR (mammalian target of rapamycin). Sirolimus (rapamycin) je novější makrolidové imunosupresivum. Rapamycin byl izolován z aktinomycety Streptomyces hygroscopicus nalezené v polovině 70. let ve vzorcích půdy na Velikonočním ostrově. Jeho makrolidová struktura a místo objevu (Rapa Nui) určily název nového léku – rapamycin.(11) Jeho derivát dostal označení everolimus, dříve označovaný jako SDZ-RAD. Sirolimus se používá v rozličných imunosupresivních kombinacích, zpočátku byl doporučován spolu s kalcineurinovými inhibitory. Již v prvních studiích ale byla pozorována horší renální funkce, byl-li sirolimus podáván spolu s cyklosporinem A. Pro významnou potenciaci nefrotoxicity tak sirolimus představuje spíše alternativu k inhibitorům kalcineurinu. Jeho široké rozšíření bohužel omezily i četné vedlejší účinky. Přesto se ukazuje, že má v imunosupresivních režimech své místo. Farmakokinetika a dávkování: sirolimus se podává na rozdíl od inhibitorů kalcineurinu nebo MMF jen jedenkrát denně, maximálních koncentrací je dosaženo za jednu hodinu po aplikaci. Sirolimus dobře proniká do všech tkání a buněk a je metabolizován systémem cytochromu P-450. Induktory tohoto cytochromu proto zvyšují hladiny sirolimu. Například dilthiazem a ketokonazol zvyšují hladiny sirolimu, zatímco rifampicin a antikonvulzíva jeho hladiny snižují. Z 90 % je sirolimus vylučován do žluči a jaterní dysfunkce vede ke zvýšení jeho hladin. Rovněž tučná jídla zvyšují hladiny sirolimu. Sirolimus na druhé straně zvyšuje hladiny cyklosporinu A a zvyšuje jeho toxicitu, především nefrotoxicitu a hypertenzi. Cyklosporin A také obráceně zvyšuje hladiny sirolimu. Podobně zřejmě sirolimus zvyšuje i toxicitu takrolimu. Je ale třeba podotknout, že kombinace sirolimu a inhibitorů kalcineurinu zvyšuje i jejich imunosupresivní účinnost; toho lze využít při léčbě rezistentních rejekcí nebo u nemocných ve vysokém imunologickém riziku. Takováto dlouhodobá léčba je ale problematická vzhledem k četným vedlejším účinkům této léčby. Sirolimus se v současnosti používá samostatně s kortikoidy jako náhražka inhibitorů kalcineurinu pro nefrotoxicitu nebo po 3 měsících jako základní imunosupresivum u nemocných v malém imunologickém riziku. Nejvíce poznatků o této léčbě přinesla studie RMR (Rapamune Maintenance Regiment, známá také jako studie 310). Nemocní léčení jen sirolimem a steroidy měli významně lepší renální funkci v porovnání s těmi, kteří byli léčeni cyklosporinem spolu se sirolimem a steroidy.(12–16) Novou indikací pro převod na sirolimus představují malignity před nebo po transplantaci. V případě vysazování CNI z imunosupresivního režimu po transplantaci ledviny je možno doporučit systém „stop and go“, tedy ukončení léčby večerní dávkou a nasazení sirolimu ráno. Souběžná terapie je většinou spojena s rizikem potencování nefrotoxického účinku, pro který byla vlastně změna léčby indikována.(17) Sirolimus je možno kombinovat i s mykofenolát mofetilem. Tato léčba ale v prvních týdnech po transplantaci vyžaduje vyšší hladiny sirolimu s cílem zabránit akutní rejekci a je proto spojena s četnými vedlejšími účinky obou léků, nejčastěji s anémií a gastrointestinálními komplikacemi. Dlouhodobé zkušenosti s převodem na tuto léčbu v delším časovém úseku ale zatím nejsou dostupné. Další dlouhodobá léčba sirolimem se řídí klinickou účinností a vedlejšími účinky léčby. Sirolimus je dostupný jako Rapamune® (Wyeth) v tabletách po 1 mg (existují i 5mg tablety, ty se ale v ČR zatím neprodávají) nebo v olejové suspenzi. Léčba se rovněž řídí údolními hladinami. Některá centra používají úvodní nasycovací dávku (8–12 mg), od druhého dne se pak běžně podávají 4 mg/den. První údolní hladiny má cenu měřit po 5–7 dnech, kdy je dosaženo ustáleného stavu. Cílové hladiny sirolimu by měly být udržovány mezi 4–8 ng/ml. V prvních studiích byly používány hladiny vyšší (12–20 ng/ml, později 8–12 ng/ml), ale ty byly spojeny s četnými vedlejšími účinky (viz níže). Nutno ale poznamenat, že neexistují dlouhodobá data ověřující dostatečnou dlouhodobou účinnost nízkých dávek sirolimu. Rapamycinový derivát (RAD, 40-O-(2-hydroxyetyl)-rapamycin) má generický název everolimus a nyní je známý jako Certican® (Novartis). Ten je dostupný v tabletách po 0,250 mg a 1 mg everolimu. Podává se na rozdíl od sirolimu dvakrát denně. Klinické studie ukazují na podobnou účinnost a bezpečnost tohoto preparátu. Mechanismus účinku:
po vazbě na svůj cytoplazmatický imunofilin FKBP (stejný imunofilin, na který se váže takrolimus) se sirolimus (a to samé platí i o everolimu) váže nikoliv na kalcineurin, ale na vazebné proteiny rapamycinu (mTOR: mammalian target of rapamycin). Vazba komplexu FKBP-sirolimus blokuje tzv. třetí signál od receptorů pro cytokiny (IL-2, IL-4, IL-7, IL-15) a růstové faktory (TGF-ß1) tím, že způsobí zablokování fosforylace ribosomálních proteinů (p70S6), cyklin-dependentních kináz a některých dalších regulátorů buněčného cyklu, čímž dojde k zastavení buněčného cyklu v pozdní G1/S fázi.

Sirolimus tak blokuje buněčnou proliferaci.(18) Sirolimus je významně slabší inhibitor syntézy cytokinů, než jsou cyklosporin A a takrolimus. Na druhé straně charakteristickým účinkem sirolimu je inhibice signálů růstových faktorů k imunokompetentním stejně tak jako k somatickým buňkám. Tento antiproliferativní účinek se týká například fibroblastů, endotelií a buněk hladkého svalu cév.(19)

V experimentech in vitro i in vivo bylo zjištěno, že sirolimus (či jeho derivát) blokuje proliferaci myocytů po ischemicko/reperfúzním poškození(20) a zabrání i experimentální chronické rejekci.(21) Antiproliferačního účinku sirolimu je například využito v sirolimem potažených koronárních stentech, které mají menší výskyt restenóz.(22)

Vedlejší účinky: sirolimus a everolimus mají rozličné vedlejší účinky. Četné jsou hematologické komplikace, leukopenie a trombocytopenie. Opožděné hojení ran a dehiscence je typickou komplikací vyplývající z antiproliferačního účinku inhibitorů mTOR. Obvyklá je rovněž hyperlipidémie, zvláště hypertriglyceridémie.

V prvních studiích byly popsány častější infekce Pneumocystis carinii, ale infekce cytomegalovirem nebo EBV nebyly častější. Aftózní změny v ústech byly popisovány při užívání sirolimu v roztoku. Časté jsou rovněž kožní změny připomínající akné. Sirolimus může opozdit rozvoj funkce štěpu po transplantaci z důvodů prodloužení hojení akutní tubulární nekrózy. Sirolimus není neurotoxický, ale potencuje nefrotoxicitu cyklosporinu a takrolimu. Většina vedlejších účinků sirolimu je na dávce závislá.

Azathioprin Azathioprin je antimetabolit, analog purinů, který je již po tři desítky let používaným přídatným imunosupresivem do kombinace s inhibitory kalcineurinu a s kortikosteroidy. Protože je mykofenolát mofetil účinnější, byl jím azathioprin v imunosupresivních režimech ve většině center nahrazen.(23)

Farmakokinetika a dávkování Azathioprin se metabolizuje v játrech na 6-merkaptopurin a dále je konvertován enzymem hypoxantin-guaninfosforibosyltransferázou na aktivní substanci – thioinosickou kyselinu. Allopurinol zvyšuje hladiny thioinosické kyseliny a tak se dávky azathioprinu musí při této současné léčbě významně snížit na 1/3 až 1 původních dávek.

Azathioprin lze považovat za bezpečný při graviditě. Úvodní dávky azathioprinu byly 2–3 mg/kg/den s tím, že se dávky postupně snižovaly podle výskytu vedlejších účinků. Azathioprin je k dispozici jako Imuran® (Glaxo) a nebo Azaprine (Ivax-Teva). Hladiny azathioprinu se neměřily. Mechanismus účinku: azathioprin potlačuje proliferaci aktivovaných Ta B-lymfocytů a snižuje počty cirkulujících monocytů tím, že zastaví buněčný cyklus u promyelocytů.

Tento antiproliferativní účinek je dále potencován metabolity azathioprinu, jakými jsou 6-merkaptopurin, 6-thiourická kyselina, 6-metylmerkaptopurin a 6-thioguanin. Tyto metabolity jsou inkorporovány do DNA a způsobí zástavu replikace DNA. Rovněž blokují de novo syntézu purinů. Vedlejší účinky: hlavním vedlejším účinkem azathioprinu je myelotoxicita vedoucí k leukopenii, trombocytopenii a anémii.

Vzácně může dojít k aplazii červené řady. Tyto komplikace jsou na dávce závislé a vyskytují se v delším časovém odstupu od transplantace ledviny. Počty krevních elementů se někdy upraví po snížení dávky, jindy je nutné na přechodnou dobu podávání azathioprinu přerušit. Dalšími vedlejšími účinky jsou sklon k infekcím a k maligním onemocněním. Typickým příkladem jsou časté kožní tumory a řada prekancerózních veruk. Azathioprin také způsobuje hepatotoxicitu a někdy padání vlasů.

Biologická léčba

V současnosti se ukazuje, že udržovací imunosuprese je spojena s řadou vedlejších účinků, které omezují dlouhodobé výsledky transplantací ledvin. Jednou z mála možností, jak dále zlepšit výsledky, jsou nové přístupy v biologické léčbě (léčbě proteiny). Biologické preparáty jsou používány v transplantologii po více než 20 let, ale v současnosti jsme svědky oživení zájmu o tuto léčbu, kdy se zavádějí a testují nové přípravky, které se dosud používaly v léčbě jiných onemocnění nebo jsou vyvíjeny speciálně pro transplantační účely.

Monoklonální protilátky

Monoklonální protilátky anti-CD3 (muromonab) Muromonab-CD3 (Orthoclone OKT3) je první léčebně používanou monoklonální protilátkou vůbec, do klinické praxe byla zavedena již v roce 1987. OKT3 je imunoglobulin IgG2a, celá protilátka je myšího původu. OKT3 se váže na 20-kD podjednotku komplexu CD3, která tvoří vnitřní část receptoru T-lymfocytů (TCR).

Tato vazba má za následek endocytózu TCR a do jedné hodiny jsou tyto buňky opsonizovány a odstraněny z oběhu v retikuloendotelovém systému. OKT3 také blokuje funkci CD8 lymfocytů. Spolu s úvodní deplecí CD3+ lymfocytů dochází ke snížení počtu ostatních T-lymfocytů nesoucích ostatní povrchové znaky, jako jsou CD4, CD8, CD11.

Během několika dní se v periferní krvi objeví T-buňky, které sice nesou znaky CD4, CD8 a CD11, ale protože jim chybí CD3 znak, nejsou funkční a bývají označovány za modulované T-buňky. CD3 pozitivní buňky se mohou objevit v pozdějších fázích léčby s OKT3 nebo při opakovaném podání a jsou důsledkem vzniku neutralizačních protilátek, které vznikají imunizací cizím (myším) imunoglubulinem.

Proto je doproručováno při opakované léčbě s OKT3 sledování počtu CD3+ lymfocytů v periferní krvi nemocných. Obvykle v případě prvního použití OKT3 počet CD3+ lymfocytů klesá během 48 hodin z 60 % na méně než 5 %. Měření hladiny samotného OKT3 v periferní krvi není dostupné, stanovení titru neutralizačních protilátek je sice technicky možné (ELISA), avšak interpretace výsledků zůstává nejasná.

OKT3 se používalo v léčbě akutních rejekcí, které jsou rezistentní na kortikosteroidy, nebo profylakticky u nemocných, kteří jsou ve vysokém riziku vzniku rejekce po transplantaci (nemocní po opakovaných transplantacích nebo s anamnézou těžké rejekce při předchozí transplantaci). Obvyklá dávka OKT3 je 5 mg denně po dobu 10 dní, délka léčby ale může kolísat podle klinické situace od 7 do 14 dní.(24–26)

Léčba s OKT3 byla spojena s celou řadou vedlejších účinků, z nichž některé se projevují prakticky bezprostředně po podání této monoklonální protilátky. Většina z nich je spojena s tzv. syndromem z uvolnění cytokinů (cytokine release syndrom). Jak se rozpadají T-lymfocyty v periferii, tak se dostává do cirkulace a tak je lidského původu 90 % protilátky a myšího původu 10 % protilátky. Proto bývá tato protilátka označována za humanizovanou.

Basiliximab má silnější afinitu k antigenu než daklizumab, a proto se obě protilátky od sebe liší v doporučeném dávkování. Basiliximab se obvykle podává ve dvou dávkách po 20 mg před a 4. den po transplantaci, zatímco daklizumab v dávce 1 mg/kg v 5 dávkách po 14denních intervalech. V případě daklizumabu existují také protokoly umožňující kratší dobu podávání. Obě protilátky mají dlouhý poločas a zaručí obsazení ?-receptoru v případě basiliximabu po dobu 45 dní a v případě daklizumabu 12 týdnů.

Bezpečnost a účinnost obou protilátek v profylaxi akutní rejekce u dospělých po transplantaci ledviny byla ověřena v několika dvojitě slepých, placebem kontrolovaných klinických studiích. (30–32) Všechny studie prokázaly snížení incidencí akutních rejekcí při srovnatelném přežití štěpů i nemocných a praktickou absencí vedlejších účinků.

Vždy se jednalo o studie porovnávající účinek basiliximabu či daklizumabu oproti placebu jako součásti imunosupresivního protokolu založeného na léčbě cyklosporinem A se steroidy nebo cyklosporinu A, steroidů a azathioprinu nebo mykofenolát mofetilu. V případě studie sledující možnosti léčby bez kalcineurinových inhibitorů byl však výskyt akutních rejekcí vyšší.(33) Výsledky studií studujících účinnost basiliximabu a daklizumabu jsou uvedeny v Tab. 4.

Monoklonální protilátka anti-CD20 (rituximab) Rituximab je vysokoafinní monoklonální protilátka proti znaku CD20 na B-lymfocytech, která je v současnosti používána mimo své indikace pro léčbu akutní humorální rejekce spojené s tvorbou dárcovsky specifických protilátek po transplantaci ledviny. Rituximab se také používá při léčbě potransplantačních lymfoproliferací.

Tuto léčbu ale řídí hematologové. Rituximab je dosud indikován právě jenom pro léčbu non-hodgkinských lymfomů. V současnosti je hojně zkoušen při léčbě rezistentních autoimunitních onemocnění, např. systémového lupus erythematodes. Rituximab inhibuje proliferaci B-lymfocytů mechanismy zahrnujícími cytotoxicitu vázanou na komplement. Po intravenózním podání dochází rychle k depleci B-lymfocytů v periferní krvi i ve tkáních.

K úpravě počtu B-lymfocytů dochází až za 6 měsíců po ukončení terapie. Ačkoliv plazmatické buňky (odpovědné za tvorbu protilátek) na svém povrchu většinou nemají antigen CD20, mnoho z nich přežívá jen krátkou dobu a udržení jejich adekvátního počtu v periferii tak právě závisí na počtech jejich CD20 pozitivních prekurzorů.

Navíc slouží CD20 pozitivní B-lymfocyty jako sekundární antigen prezentující buňky zvyšující účinek T-lymfocytů. Rituximab tak v konečném důsledku snižuje tvorbu aktivovaných B-lymfocytů, omezuje produkci protilátek a rovněž prezentaci aloantigenu. Ritiximab se v transplantačních indikacích podával v jedné nebo dvou dávkách po 375mg/m2.

Existuje pilotní studie,(35) která zkoušela rituximab u dialyzovaných nemocných s PRA > 50 % s cílem snížit jejich frekvenci. I když se výsledky zdály povzbudivé, konfirmační studie nejsou zatím k dispozici. Naše vlastní zkušenosti s touto desentizační léčbou jsou spíše negativní. Pacienty byla léčba dobře tolerována, ale k signifikantnímu poklesu titru PRA nedošlo. Jednoznačně ale tento přístup má opodstatnění jen u plánovaných transplantací od žijících dárců.

Monoklonální protilátka anti-CD52 (alemtuzumab) Alemtuzumab (Campath-1H, MabCampath) je humanizovaná IgG1 monoklonální protilátka proti znaku CD52, glykoproteinu, který exprimují cirkulující mononukleární buňky včetně Ti B-lymfocytů a NK-buněk. Tato monoklonální protilátka má silné depleční účinky na cirkulující lymfocyty.

Ačkoliv je alemtuzumab určen pro léčbu chronické lymfatické leukémie z B-buněk, bývá úspěšně používán při léčbě revmatoidní artritidy, sklerodermie, roztroušené sklerózy i jako imunosupresivum po orgánových transplantacích. Krysí IgM a IgG imunoglobulin (Campath-1M a Campath-1G) byly použity pro depleci lymfocytů in vitro před transplantací a byl použit i v profylaxi a léčbě akutní rejekce po transplantaci ledviny.

Poprvé byl alemtuzumab úspěšně použit v profylaxi akutní rejekce koncem devadesátých let.(36) V těchto prvních studiích byl alemtuzumab podán v perioperačním období a následnou imunosupresi představoval pouze cyklosporin A. Po těchto prvních úspěších byl alemtuzumab použit v u nemocných po transplantaci jater nebo střeva. V současné době se alemtuzumab používá nejčastěji ve Spojených státech jako indukční imunosupresivum po transplantaci ledviny, jater, pankreatu a plic a dosavadní výsledky jsou velmi uspokojivé.(37)

Protože se všechny dosavadní experimenty týkaly pouze krátkodobých výsledků uvedené léčby, byla recentně provedena analýza pětiletých výsledků u nemocných, kteří byli léčeni alemtuzumabem. Ukázalo se, že po pěti letech byl výskyt infekčních komplikací, ztráty štěpu, úmrtí příjemce i počet akutních rejekcí obdobný jako u nemocných léčených cyklosporinem, azathioprinem a kortikoidy.(38) Bylo tak prokázáno, že podání alemtuzumabu je bezpečné i z dlouhodobé perspektivy a umožňuje vyhnout se vedlejším účinkům dlouhodobé léčby kortikosteroidy.

Pokud bylo podání alemtuzumabu následováno dlouhodobou léčbou takrolimem a mykofenolát mofetilem bez kortikoidů, byly výsledky srovnatelné s kontrolní skupinou. U té byl jako indukce použit basiliximab (monoklonální protilátka anti-CD25, běžně používaná v současné transplantační medicíně). Je tak zjevné, že novější imunosupresiva umožňují účinnou léčbu nemocných po transplantaci ledviny i bez kortikosteroidů. Cílem nových imunosupresivních režimů je minimalizovat vedlejší účinky spojené s dlouhodobou léčbou inhibitory kalcineurinu.

Jedním z pokusů, jak toho dosáhnout, byla studie Knechtla, který u nemocných po transplantaci ledviny použil jako indukci alemtuzumab a jako dlouhodobou imunosupresivní terapii použil sirolimus, který není nefrotoxický a navíc má jisté protinádorové účinky. V jeho studii nebyly vůbec použity inhibitory kalcineurinu. Překvapivým výsledkem této práce byl vysoký výskyt akutních rejekcí, a to včetně rejekcí humorálních.(39) Ukázalo se tak, že léčba cyklosporinem A nebo takrolimem bezprostředně po transplantaci je nezbytná.

Polyklonální protilátky

Polyklonální protilátky jsou v současnosti upřednostňovaným biologickým preparátem v indukční i antirejekční imunosupresivní léčbě. Jsou získávány imunizací králíků nebo koní lidskými lymfocyty odebranými z thymu. I když se v současnosti používá téměř výhradně antithymocytární globulin (ATG), v nedávné minulosti byl ještě k dispozici antilymfocytární globulin (ALG).

Mechanismus účinku ATG spočívá především v depleci T-lymfocytů. Podané protilátky se vážou na velké množství povrchových znaků lymfocytů, po opsonizaci jsou lymfocyty lyzovány buď klasicky komplementem, nebo prostřednictvím Fc receptoru buňkami retikuloendotelového systému. V současnosti je známo, že ATG zvyšuje tvorbu regulačních T-lymfocytů (Treg), charakterizovaných jako CD4+CD25+FoxP3+. Tyto buňky jsou schopny potlačit funkci efektorových T-lymfocytů odpovědných za rejekci. Treg tak mají tolerabilní potenciál a je jim ve studiu transplantační tolerance věnována velká pozornost.

Současné režimy používají ATG po 3–10 dní pro profylaxi rejekce nebo pro léčbu steroid-rezistentních či vaskulárních rejekcí. Nedostatečná specificita a velká účinnost způsobující až týdny trvající thymocytární depleci v periferní krvi zvyšuje riziko vzniku oportunních infekcí a malignit v delším odstupu od léčby.

První dávka je podobně jako v případě monoklonální protilátky anti-CD3 spojena se vznikem syndromu z uvolnění cytokinů (TNF-?, IFN-?) projevující se horečkou, zimnicí a třesavkou. V průběhu terapie se často vyskytuje trombocytopenie a leukopenie následkem zkřížené reakce těchto protilátek s xenospecifickými znaky na povrchu destiček a bílých krvinek. Pokud snížení dávky ATG nevede k úpravě krevního obrazu, je třeba jednu či více dávek vynechat.

V současné době jsou k dispozici králičí přípravky Thymoglobuline® (Genzyme) podávaný v dávkách 1,0–2,0 mg/kg nebo ATG-fresenius® (Fresenius), který se podává v dávkách vyšších (3–5 mg/kg) po stejnou dobu, v případě indukce se ATG-Fresenius podává po kratší dobu. Monitorace CD3+ lymfocytů se někdy používá s cílem omezit náklady spojené s touto léčbou.

Pokud počet CD3+ lymfocytů klesne pod 50 buněk v mm3 periferní krve, vynechá se denní dávka.(40) Tento postup je spojen se zjevnou finanční úsporou, ale zdaleka ne všechna centra tento postup používají, protože není jasné, zda-li podání nižších dávek není spojeno s horšími dlouhodobými výsledky.

Fúzní proteiny

Zatím jen v klinických studiích je rozšířený belatacept, fúzní protein CTLA-4. CTLA-4 je molekula strukturálně podobná CD28, která se váže ke komplexu CD80/86 s daleko vyšší afinitou. Tato molekula poskytuje negativní signál v aktivaci T-lymfocytu, čímž vlastně ukončuje imunitní odpověď zprostředkovanou T-lymfocyty. Rekombinantní fúzní protein spojuje extracelulární doménu CTLA-4 s Fc doménou imunoglobulinu IgG.

Nová generace tohoto fúzního proteinu LEA29Y (belatacept) je recentně testována ve III. fázi klinického zkoušení u příjemců po transplantaci ledviny. Belatacept je určen pro dlouhodobou imunosupresivní léčbu. Cílem dosud prováděných studií je prokázat, že belatacept umožňuje adekvátní imunosupresi i bez užití kalcineurinových inhibitorů.

Výsledky prvních studií ukazují, že výskyt akutních rejekcí je v případě léčby s belataceptem bez cyklosporinu (ale s indukcí s anti-CD25 monoklonální protilátkou) srovnatelný se skupinou léčenou standardní trojkombinací (a s indukcí anti-CD25 monoklonální protilátkou). Renální funkce byly ale ve skupině s belataceptem lepší, nemocní měli nižší krevní tlak i lipidémii.(41) Nevýhodou zatím jen pro klinické studie dostupného belataceptu je jeho intravenózní použití. Připravují se ale formy pro subkutánní podání. Chronická aplikace belataceptu by tak mohla znamenat revoluci v dlouhodobé udržovací imunosupresi.

Intravenózní imunoglobuliny (IVIG)

Intravenózní imunoglobuliny velmi efektivně blokují humorální imunitní odpověď po transplantaci. Používají se spolu s plasmaferézami, mykofenolát mofetilem a takrolimem (a event. s rituximabem) v přípravě nemocných před transplantací při pozitivitě dárcovsky specifických anti-HLA protilátek nebo po transplantaci při akutní humorální rejekci zprostředkované těmito protilátkami.(42, 43) Samotné použití plazmaferéz nebylo v léčbě této komplikace dostatečně účinné.

Dosavadní studie u orgánových transplantací prokázaly, že léčba IVIG rychle, účinně a dlouhodobě snižuje hladinu anti-HLA protilátek. Mechanismus účinku je pravděpodobně komplexní a není přesně znám, zahrnuje blokádu Fc receptoru interferencí s aktivací komplementu a cytokinové aktivity a účinku antiidiotypových protilátek. Pro léčbu rejekce je významná i schopnost IVIG vychytávat komplement.

Kromě svého imunosupresivního účinku při vyšším dávkování (1–2 g/kg) používají někteří autoři malé dávky IVIG (0,1 g/kg) s cílem posílit nespecifickou obranyschopnost organismu při intenzívní imunosupresi. Při léčbě humorální rejekce spolehlivě postačí střední dávky 0,5 mg/kg IVIG, pokud je léčba kombinována s plazmaferézou, takrolimem a MMF.(44) Vedlejší účinky spojené s podáním IVIG jsou mírné, i když se může vyvinout anafylaktická reakce při podání cizorodé bílkoviny.

Z vážnějších komplikací byly popsány trombotické komplikace a akutní renální selhání způsobené osmotickým poškozením proximálního tubulu, které způsobila aditiva v přípravcích obsahující IVIG. Nevýhodou IVIG je jejich vysoká cena a omezená dostupnost na trhu vyplývající z malých zásob, takže je stále nutné pečlivě vážit indikace jejich aplikace. Zdá se ale, že se jedná o vysoce účinný nástroj s minimálními vedlejšími účinky v léčbě imunologicky rizikových nemocných. Naše dosavadní zkušenosti s těmito preparáty potvrzují literární údaje, vedlejší účinky byly ale u preparátů dostupných v ČR mírné.

Doc. MUDr. Ondřej Viklický, CSc. Institut klinické a experimentální medicíny, Praha, Transplantcentrum, Klinika nefrologie e-mail: ondrej.viklicky@ikem.cz


Literatura

1. EKBERG, H., TEDESCO-SILVA, H., DEMIRBAS, A., et al. ELITE-Symphony Study. Reduced exposure to calcineurin inhibitors in renal transplantation. N Engl J Med, 2007, 357, No. 25, p. 2562–2575.

2. JOHNSON, RJ., FEEHALLY, J. Comprehensive Clinical Nephrology. 3rd edition, Mosby, Elsevier, 2007.

3. BENNETT, WM., DE MALTOS, A., MEYER, MM., et al. Chronic cyclosporine nephropathy. The Achille´s heel of immunosuppressive therapy. Kidney Int, 1996, 50, p. 1089–1100.

4. FEUTREN, G., MIHATSCH, MJ. Risk factors for cyclosporine-induced nephropathy in patients with autoimmune diseases. N Engl J Med, 1992, 326, p. 1654–1660.

5. MATL, I., VIKLICKY, O., VOSKA, L., et al. The effect of different immunosuppressive regimens on TGF-beta1 expression in kidney transplant patients. Transpl Int, 2005, Jun, 18, No. 6, p. 668–671.

6. VINCENTI, F., FRIMAN, S., SCHUERMANN, E., et al. on behalf of the DIRECT (Diabetes Incidence after Renal Transplantation: Neoral® C2 Monitoring Versus Tacrolimus) Investigators. Results of an International, Randomized Trial Comparing Glucose Metabolism Disorders and Outcome with Cyclosporine Versus Tacrolimus. Am J Transplantation, 2007, 7, p. 1506–1514.

7. MYERS, BD., ROSS, J., NEWTON, L., et al. Cyclosporine-associated chronic nephropathy. N Engl J Med, 1984, 311, p. 699–705.

8. MYERS, BD., NEWTON, L., BOSHKOS, C., et al. Chronic injury of human microvessels with low-dose cyclosporine therapy. Transplantation, 1988, 46, p. 694–703.

9. OJO, AO., HELD, PJ., PORT, FK., et al. Chronic renal failure after transplantation of nonrenal origin. N Engl J Med, 2003, 349, p. 931–940.

10. MAES, B., HADAYA, K., de MOOR, B., et al. Severe diarrhoea in renal transplant recipients: result of the DIDACT study. Am J Transplant, 2006, 6, p. 1466–1472.

11. VEZINA, C., KUDELSKI, A., SEGHAL, SN. Rapamycin (AY-22,989), a new antifungal antibiotic. I. taxonomy of the producing streptomycete and isolation of the active principle. J Antibiot, 1975, 28, p. 721–726.

12. MacDONALD, AS. for the Rapamune global study group. A worldwide, phase III, randomized, controlled safety and efficacy study of a sirolimus/cyclosporine regimen for prevention of acure rejection in recipients of primary mismatched renal allografts. Transplantation, 2001, 71, p. 271–280.

13. KAHAN, BD. for the Rapamune US study group. Efficacy of sirolimus compared with azathioprine for reduction of acute renal allograft rejection: a randomised multicentre study. Lancet, 2000, 356, p. 194–202.

14. KREIS, H., CISTERNE, JM., LAND, W., et al. Sirolimus in association with mycophenolate mofetil induction for the prevention of acute graft rejection in renal allograft recipients. Transplantation, 2000, 69, p. 1252–1260.

15. GROTH, CG., BäCKMAN, L., MORALES, JM., et al. Sirolimus (rapamycin)-based therapy in human renal transplantation. Transplantation, 1999, 67, p. 1036–1042.

16. KREIS, H., OBERBAUER, R., CAMPISTOL, JM., et al. Rapamune Maintenance Regimen Trial. Long-term benefits with sirolimus-based therapy after early cyclosporine withdrawal. J Am Soc Nephrol, 2004, 15(3), p. 809–817.

17. VIKLICKÝ, O. Sirolimus a jeho místo v současné transplantační medicíně. Remedia, 2003,13, č. 3, s. 199–206.

18. SEHNAL, SN. Rapamune (sirolimus, rapamycin): An overview and mechanism of action. Ther Drug Monit, 1995, 17, p. 660.

19. CAO, W., MOHACSI, P., SHORTHOUSE, R., et al. Effects of rapamycin on growth factor-stimulated vascular smooth muscle cell DNA synthesis. Inhibition of basic fibroblast growth factor and platelet-derived growth factor action and antagonism of rapamycin by FK506. Transplantation, 1995, 59, p. 390.

20. GALLO, R., PADUREAN, A., JAYARAMAN, T., et al. Inhibition of intimal thickening after balloon angioplasty in porcine coronary arteries by targeting regulators of the cell cycle. Circulation, 1999, 99, p. 2164–2170.

21. VIKLICKÝ, O., ZOU, H., MILLER, V. et al. SDZ RAD prevents manifestation of chronic rejection in rat renal allografts. Transplantation, 2000, 69, p. 497–502.

22. MORICE, MC., SERRUYS, PW., BARRAGAN, P. et al. Long-term clinical outcomes with sirolimus-eluting coronary stents: five-year resu lts of the RAVEL trial. J Am Coll Cardiol, 2007, 50, No. 14, p. 1299–1304.

23. HALLORAN, P., MATJES, T., TOMLANOVICH, S., et al. Mycophenolate mofetil in renal allograft recipients: a pooled efficacy analysis of three randomized, doubleblind, clinical studies in prevention of rejection. The International Mycophenolate Mofetil Renal Transplant Study Groups. Transplantation, 1997, 63, No. 1, p. 39–47.

24. COSIMI, AB., COLVIN, RB., BUTON, RC., et al. Use of monoclonal antibodies to T-cell subsets for immunologic monitoring and treatment in recipients of renal allografts. N Engl J Med, 1981, 305, No. 6, p. 308–314.

25. Ortho Multicenter Transplant Study Group. A randomized clinical trial of OKT3 monoclonal antibody for acute rejection of cadaveric renal transplants. N Engl J Med, 1985, 8, 313(6), p. 337–342.

26. NORMAN, DJ., KAHANA, L., START, FP. Jr., et al. A randomized clinical trial of induction therapy with OKT3 in kidney transplantation. Transplantation, 1993, 55, No. 1, p. 44– 50.

27. CHATENOUD, L., FERRAN, C., REUTER, A., et al. Systemic reaction to the antiT-cell monoclonal antibody OKT3 in relation to serum levels of tumor necrosis factor and interferon-gamma. N Engl J Med, 1989, 320, No. 21, p. 1420–1421.

28. CAILLARD, S., DHARNIDHARKA, V., AGODOA, L., et al. Posttransplant lymphoproliferative disorders after renal transplantation in the United States in era of modern immunosuppression. Transplantation, 2005, 80(9), p. 1233–1243.

29. GILBERT, I., FRANEK, F., STEFANOVA, I., et al. Therapeutic in vivo use of the A1-CD3 monoclonal antibody. Transplantation, 1993, 55, p. 435–438.

30. NATHAN, B., MOORE, R., ZMLÍT, P., SCHMIDT, AG., ABEYWICKRAMA, K., SOULILLOU, JP., for the CHIB 201 interantional study group. Randomized trial of basiliximab versus placebo for control of acute cellular rejection in renal allograft recipients. Lancet, 1997, 350, p. 1193–1198.

31. KAHAN, BD., RAJAGOPALAN, PR., HALL, M. for the United States Simulect renal study group. Reduction of the occurence of acute cellular rejection among renal allograft recipients treated with basiliximab, a chimeric anti-interleukin-2 receptor monoclonal antibody. Transplantation, 1999, 67, p. 276–284.

32. VINCENTI, F., KIRKMAN, R., LIGHT, S., et al. for the daclizumab triple therapy study group. Interleukin-2-receptro blockade with daclizumab to prevent acute rejection in renal transplantation. N Engl J Med, 1998, 338, p. 161–165.

33. VINCENTI, F., GRINYO, J., RAMOS, E., et al. Can antibody prophylaxis allow sparing of other immunosuppressives. Transplant Proc, 1999, 31, p. 1246–1248.

34. PASCAL, J., MARCÉN, R., ORTUNO, J. Anti-interleukin-2 receptor antibodies: basiliximab and daclizumab. Nephrol Dial Transplant, 2001, 16, No. 9, p. 1756–1760.

35. VIEIRA, CA., AGARWAL, A., BOOK, BK., et al. Rituximab for reduction of antiHLA antibodies in patients awaiting renal transplantation: 1. Safety, pharmacodynamics, and pharmacokinetics. Transplantation, 2004, 77, p. 542.

36. CALNE, R., FRIEND, P., MODRAT, S., et al. Prope tolerance, perioperative campath1H, and low-dose cyclosporin monotherapy in renal allograft recipients. Lancet, 1998, 351, p. 1701–1702.

37. KIRK, AD., HALE, DA., MANNON, RB., et al. Results from a human renal allograft tolerance trial evaluating the humanized CD52-specific monoclonal antibody alemtuzumab (Campath-1H). Transplantation, 2003, 76, p. 120–129.

38. WATSON, CJE., BRADLEY, JA., FRIEND, P., et al. Alemtuzumab (CAMPATH-1H) induction therapy in cadaveric kidney transplantation – efficacy and safety at five years. Am J Transplant, 2005, 5, p. 1347–1353.

39. KNECHTCE, SJ., PIRSCH, JD., FECHNER, J. Jr., et al. Campath-1H induction plus rapamycin monotherapy for renal tran

Ohodnoťte tento článek!