IVF – je z hlediska vzniku karcinomu prsu skutečně neškodná?

SOUHRN

In vitro fertilizace (IVF) je legitimní metodou řešící narůstající problém mnoha mladých párů v podobě neplodnosti. Její provedení je nejčastěji založeno na stimulaci ovarií vysokými dávkami hormonů. Jak již víme z jiných situací, snaha o změnu nebo úpravu hormonálních hladin za účelem zabránění nežádoucí koncepce či k úpravě cyklu (hormonální kontracepce, HAK) je stejně jako minimalizace postmenopauzálních symptomů díky substituční terapii (HRT) spojena se zvýšením rizika vzniku karcinomu prsu. Lze tedy předpokládat podobný vliv také u IVF. Současné poznatky a publikované závěry jej sice neuvádějí, spíše se však jedná o nedostatek kvalitních dat a důkladného sledování. Na našem onkologickém pracovišti jsme během velmi krátké doby zachytili větší počet mladých nemocných s karcinomem prsu po předchozí IVF, které teorii o bezpečnosti této léčby zpochybňují. Nejvhodnějším důkazem pro potvrzení nebo vyvrácení jejich vzájemné souvislosti by bylo zřízení prospektivního registru žen po IVF. Velký význam pro její indikaci může mít i zjištění genetické predispozice, přinejmenším přítomnosti mutace genu BRCA. Současné zkušenosti naznačují, že provádění IVF by mělo být více regulováno a pro zhodnocení možných rizik bude vhodné zavedení registru těchto žen a jejich povinné dlouhodobé pečlivé sledování

KLÍČOVÁ SLOVA

in vitro fertilizace • hormonální substituční terapie • kontracepce • karcinom prsu • LH-RH analoga • mutace BRCA • genetické poradenství

SUMMARY

Svoboda, T. IVF – is in terms of breast cancer actually harmless For some young couples with growing infertility problems seems in-vitro fertilisation (IVF) to be a lawfull treatment method. Performing IVF is mostly based on ovarian stimulation by high hormonal doses. As known from other situations efforts to change or adjust hormonal levels to prevent women for unwanted pregnancy or modify their menstrual cycle (hormonal contraception, HAK) as far as postmenopausal symptoms minimalisation by replacement therapy (HRT) are also associated with some increase of breast cancer risk development. Not suprisingly IVF could have similar influence for that risk. However, recent knowledge and published results still do not present such information although possible reason of that is insuficiency of high quality data and in-depth follow-up. At our Dept. of Oncology we have noticed a larger number of young breast cancer patients in a very short time interval calling IVF safety theory into question. To confirm or disprove it´s mutual relationship establishment of a prospective registry of women undergoing IVF would bring the most suitable evidence. Testing for genetic predisposition, at least BRCA gene mutation, can also attach a great value to IVF indication. Recent practice gives an indication of more regulation for IVF performing as far as establishment of women registry and their mandatory long-term follow-up to assess possible IVF associated risks.

KEY WORDS

in vitro fertilisation • hormonal replacement therapy • contraception • breast cancer • LH-RH analoques • BRCA station • genetic counselling

Mnoho procesů v lidském těle je řízeno hormonálně. Tímto mechanismem jsou ovládány nejenom běžné procesy související s normálními životními funkcemi a situacemi (u žen mimo jiné menstruační cyklus nebo těhotenství), ale bohužel také některé stavy nefyziologické. Hladiny hormonů nebo délka jejich působení se mohou podílet na vzniku a vývoji některých nádorových onemocnění, jejich růstu, proliferaci a metastatickém potenciálu maligních buněk vybavených k tomuto působení hormonálními receptory. U žen se jedná především o malignity pohlavních orgánů a prsu. Lze si tak velmi těžko představit, že nerovnováha v nastavených – správně i nesprávně – a tělesnými systémy očekávaných hladinách hormonů s sebou vlivem této změny neponese riziko negativního působení.
V případě substituční terapie HRT podávané zejména za účelem minimalizace klimakterických symptomů (návalů, pocení, nespavosti, změn nálad a vaginální suchosti) byl problém identifikován po metaanalýzách WHI (Women´s Heath Initiative, 2002), Million Women Study (MWS 2003) a Collaborative Reanalysis (CR). V následných pracích bylo zvýšení rizika karcinomu prsu na až 10 000 souborech léčených žen zvýšeno 1,5–4krát a byly vyšší počty relapsů. Naopak vlivem ústupu od indikace HRT došlo ve vyspělých zemích relativně rychle k poklesu incidence nádoru prsu v této skupině až o 24 %. Problematická je však i hormonální kontracepce HAK, používaná především u žen do 35 let věku, nulipar a nekuřaček a založená v dnešní době převážně na aplikaci estrogestagenní kombinace v režimu 21 + 7 dní. Mezi nekontracepční indikace mohou patřit anovulační dysfunkční krvácení, dysmenorea, ovulační bolesti nebo prevence recidivy endometriózy a jen vzácně je HAK podávána z negynekologického důvodu, např. pro inhibici progrese revmatoidní artritidy, akné a hirzutismu. Pokud zůstaneme u karcinomu prsu, dochází podle současných poznatků ke zvýšení rizika jeho vzniku nejvíce při zahájení podávání aplikace HAK před 20. rokem věku a následně se postupně snižuje (RR 1,95 do 30 let, 1,54 ve věku 30–34 let a 1,27 do 40 let). Tyto závěry potvrzují i metaanalýzy velkých souborů 54 000 uživatelek vs. 100 000 žen kontrolních, stejně jako nezávislost zvýšení rizika vývoje nádoru na dávkování a typu preparátu, žádné ovlivnění v případě průkazu mutace genu BRCA, ale posun vzniku karcinomu prsu do časnějšího věku o téměř deset let (v 51 vs. 60 letech). Podle dvou metaanalýz 54 studií zaměřených na vztah HAK a karcinomu prsu bylo konstatováno 1,5násobné zvýšení rizika vzniku nádoru u současných uživatelek a 2,5krát více prognosticky nepříznivých triple negativních nádorů ve věku do 40 let, přičemž k poklesu rizika dochází až po deseti letech od ukončení podávání HAK. Nejrizikovější je pak její podávání dívkám do 20 let a v délce přesahující 4–5 let, kam bohužel spadá většina z nich. Tyto závěry podporuje v poslední době i klinická onkologická praxe, kde zaznamenáváme narůstající počet velmi mladých (25–35 let) a dosud nerodivších pacientek léčených pro karcinom prsu po dlouhodobé kontracepci. Ostatně tato skupina má následně problémy s přirozenou koncepcí.
Doposud však podle většiny literatury a publikovaných prací nebylo zaznamenáno zvýšení např. rizika vzniku karcinomu prsu související s tak významnými změnami hormonálních hladin, s jakými se můžeme setkat v rámci asistované reprodukce. Hlavním cílem této práce je naznačit, že ani tato léčba nejspíše zcela bez rizika není. Soustředili jsme se především na popis některých zajímavostí, které by mohly vést k dalšímu cílenému zaměření pozornosti na problematiku IVF. Z našich zkušeností v poslední době vyplývá, že se spíše jedná o nedostatek dat, která by k hodnocení rizika vztahu ke vzniku karcinomu prsu mohla přispět. Naprostá většina žen podstoupivších IVF totiž není následně v těchto centrech ani ve větších gynekologických pracovištích cíleně sledována, bohužel navíc vázne odběr důsledné anamnézy a – jak se čím dál více ukazuje – do tohoto programu jsou zařazovány i ženy zcela nevhodné či dokonce k IVF kontraindikované. Velkou roli by měla i zde hrát dokonalá rodinná anamnéza, zejména genetické vyšetření přinejmenším genů BRCA 1 a 2, ale nejspíše i dalších – ATM, CHEK2, PALB2, event. BARD1, RAD51D atd. Cílem není spekulovat, do jaké míry by pro některá centra mohl být jediným a rozhodujícím kritériem ekonomický benefit.

CHARAKTERISTIKA PROBLÉMU A SOUBORU

V současné době se odhaduje, že v České republice je přibližně 15 % párů nechtěně neplodných. Statistiky ukazují, že moderní medicína je schopna přibližně 80–90 % z nich k narození vytouženého dítěte pomoci. Velkého rozmachu dosáhla laparoskopická operativa, zavedení některých nových hormonálních preparátů a zdokonalení metody in vitro fertilizace a embryo transferu: IVF + ET. Všechny tyto pokroky přispěly k vytvoření a nebývalému rozmachu nového oboru – asistované reprodukce, která zahrnuje všechny metodiky, kdy je manipulováno se zárodečnými buňkami – oocyty a spermiemi. Podstatou metody IVF je kontrolovaná ovariální hyperstimulace tak, abychom získali větší množství zralých oocytů, ty pak spojili se spermiemi partnera, ve většině případů metodou ICSI – intracytoplazmatické injekce spermie po předchozím selektivním výběru spermie, a pak po většinou pětidenní tzv. prodloužené kultivaci až do stadia blastocysty transferovali jednu, maximálně dvě blastocysty do připravené sliznice dutiny děložní.
K indikacím pro provedení IVF patří ovariální faktor (např. onemocnění nebo chybění vaječníků), faktor tubární, věk žen nad 35 let (věkový faktor) a do popředí se dostává i andrologický faktor, který dnes tvoří již cca 35–40 % indikací. Jedná se o odchylky v jednotlivých parametrech spermiogramu – počtu, pohyblivosti a morfologii spermií nebo obstrukční formě azoospermie. Menší část případů pak tvoří muži s cystickou fibrózou nebo geneticky podmíněné případy. Tato metoda však může být úspěšná i v dalších situacích, kdy se na problémech s otěhotněním podílejí např. idiopatická sterilita (idiopatický faktor), sterilita imunologického původu (imunologický faktor) nebo endometrióza.
Velkou šanci nabízí asistovaná reprodukce párům se zatíženou rodinnou anamnézou díky tzv. preimplantační genetické diagnostice, kdy je možné embrya vyšetřit na přítomnost daného monogenetického onemocnění a transferovat do dělohy později jen ta embrya, která dané onemocnění či vlohu nenesou (zde je zvažována i mutace BRCA1 a 2). Častěji jsou však embrya screenována na početní odchylky celých nebo jen části chromosomů – provádí se tzv. preimplantační genetický screening, kterým se snažíme selektovat embrya na ta s normálním počtem chromosomů, naopak nedoporučujeme k transferu ta, která by buď vedla k abortu, nebo k narození chromosomálně nemocného novorozence – např. s trisomií 21, 18, 13 a poruchou gonosomů. Mezi absolutní kontraindikace provedení IVF patří somatická a psychická onemocnění ženy znemožňující porod a následnou péči o dítě. K relativním kontraindikacím pak patří všechny stavy, které by ohrožovaly zdraví či život těhotné, jako jsou např. specifická onemocnění interní nebo neurologická a dále hormonálně dependentní tumory, kam patří právě karcinom prsu. Podle příslušné odbornosti by v těchto případech mělo IVF centrum vyžádat expertní posudek daného specialisty v jednotlivých medicínských oborech a konat pouze v těch případech, kdy posudek je kladný. Všichni si však musejí být vědomi toho, že žena, která touží po dítěti, může vyvíjet nadměrný psychický tlak na jakékoliv odborníky při jejich rozhodování, důležité je tedy často nepodlehnout. Vždy by mělo být požadováno vyjádření onkologa nebo příslušného onkospecialisty u zmíněných hormonálně dependentních tumorů – například ovarií či prsu.
Část vrozených vývojových vad genitálu ženy je již dnes operabilní a i u žen bez dělohy pak existuje možnost náhradního mateřství, metody, která však bezpochyby je a bude i nadále spojena s mnoha otazníky, které se ještě mohou stupňovat, pokud se těhotenství nevyvíjí k obrazu všech zainteresovaných. Základními vyšetřeními pro zařazení do programu je vyšetření gynekologické včetně kolposkopie a onkologické cytologie, pečlivá anamnéza a vyšetření ultrazvukové, u mužů pak vždy posouzení spermiogramu. Samozřejmostí je vyšetření hormonů E2, FSH, LH, testosteronu, prolaktinu, DHEAS, progesteronu a hormonů štítné žlázy. Zákon o darování buněk pak stanovuje analýzu HIV včetně antigenu P24, HBsAg, anti HBc, HCV a syfilis, vyšetření chlamydií v moči, titr rubeoly, doporučují se i některá další kultivační vyšetření.(1, 2) Oocyty lze získat punkcí zralého folikulu a aspirací tekutiny v cyklu spontánním, častěji však stimulovaném. Existuje celá řada stimulačních protokolů k získání většího počtu oocytů, z nichž nejčastěji používaný je tzv. dlouhý stimulační protokol a antagonistický protokol. Stimulovaný cyklus (využívány jsou nejčastěji LH-RH analoga a hMG) je spolehlivější, neboť ne každý cyklus musí být ovulační, oocyty mohou dozrávat v různou dobu a při stimulaci pak získáváme větší počet oocytů z obou vaječníků, takže v jednom stimulovaném cyklu získáme tolik oocytů, které by žena vyprodukovala za jeden až dva roky. Stimulovaný cyklus pak s sebou nese vyšší náklady na nutnou medikaci, je nutné myslet na riziko hyperstimulace a stavy s ní spojené – diskomfort ženy, možná tvorba ascitu, hydrotorax a tromboembolická rizika, při vícečetném těhotenství možnost předčasného porodu, riziko perinatálního úmrtí nebo preeklampsie.
Aspirace folikulární tekutiny a zralého oocytu je prováděna, pokud 2–3 vedoucí folikuly dosáhnou velikosti 17–21 mm v průměru, za 34–36 hodin po předchozím podání 5000–10 000 IU hCG i. m. Oocyty jsou získávány téměř výhradně transvaginálně v analgosedaci či krátkodobé celkové anestézii punkcí pod sonografickou kontrolou, nejvhodnější doba je 6–10 hodin před ovulací. Získané oocyty jsou pak několik hodin ponechány v inkubátoru a pak zcela ojediněle přidány do kultivační misky se spermiemi k IVF (v koncentraci 3–6krát 104 l v 1 ml fertilizačního média) nebo ve většině případů je každý oocyt injikován vybranou spermií technikou ICSI. Za 16–18 hodin je pak kontrolována fertilizace a následná kultivace pak probíhá po dobu 3–5 dní. Kultivace do dne 5, do stadia blastocysty, pak umožňuje selekci nejkvalitnějšího embrya a snížení počtu transferovaných embryí při zachování vysoké úspěšnosti IVF cyklu. (1, 2) Hlavním cílem je pak dosažení nejlépe jednočetné gravidity při prvním transferu, protože jsme si vědomi rizik vícečetných těhotenství, hlavně rizika předčasného porodu a vyšší zátěže těhotné vícečetným těhotenstvím. Proto je v současné době doporučován tzv. elektivní singe embryo transfer, tzn. transfer nejlepšího embrya, i když v daném okamžiku by bylo možné transferovat životaschopných embryí více. Maximální počet embryí na transfer jsou dnes dvě, další vitální embrya jsou kryokonzervována a plánuje se jejich použití buď za účelem dosažení další gravidity, nebo pokud by daný transfer nevedl k pozitivnímu testu a narození novorozence. Transfer tří embryí se v současnosti neprovádí.
Důvodem k nejistotě stran bezpečnosti IVF se stal neobvykle vysoký počet pacientek s karcinomem prsu diagnostikovaných ve velmi krátké době a odeslaných na naše pracoviště, u kterých bylo anamnesticky zjištěno provedení tohoto výkonu. Tab. shrnuje jejich základní výčet a alespoň některé ze zjištěných charakteristik. Pokusili jsme se vyhodnotit alespoň pokročilost nádoru, jeho IHC charakteristiky, vztah k IVF a případně genetické informace, které jsme však většinově vyžádali k doplnění až dodatečně.
Na místě je tak jednoznačně otázka, zda lze takovýto počet nemocných s absolvovanou IVF zachycených nově s karcinomem prsu za tak krátké období – řádově tří měsíců – považovat za normální a odpovídající. Jelikož se domnívám, že rozhodně ne, rozhodl jsem se pro bližší zhodnocení tohoto souboru a přinejmenším některá ze zjištění jsou velmi zajímavá. Např. zatímco jsou u mladší populace ve screeningu zachycovány tumory prsu v časném stadiu či dokonce jako léze neinvazívní, v našem souboru až na výjimky musíme u takto mladých pacientek po předchozí IVF bohužel konstatovat opačné skutečnosti.
Z uvedených informací vyplývá řada skutečností, které vzhledem k velikosti souboru lze zatím pouze komentovat, ke statistickému zhodnocení by bylo nutno sloučit zkušenosti dalších onkologických pracovišť, dosud se však touto problematikou prospektivně nikdo nezabýval. S narůstajícím počtem provedených IVF se však zdá, že bylo vhodné se na problematiku s ní spojených rizik cíleně zaměřit.
Nepříznivým zjištěním je, že až na zcela ojedinělou výjimku jsou nádory u žen po IVF diagnostikovány velmi pozdě jak podle své velikosti, tak především s velkým počtem postižených uzlin. To je jednou ze známek výrazně horší prognózy onemocnění, což je u mladých žen silně nepříznivým parametrem. Jejich nádory mají navíc z větší části střední, nebo dokonce vysokou mitotickou aktivitu, spojenou s agresivnějším lokálním růstem i metastatickým potenciálem, čehož je právě značné uzlinové postižení jasným důkazem (Obr. a, b).
Přes malý počet zařazených se zdá, že zastoupení triple negativních nádorů je vyšší, než bývá obvykle (další faktor spojený s vyšší mírou rizika relapsu), zatímco průkazem HER2 pozitivity se od ostatní populace zřejmě neliší. U velké části byla genetickým testováním rovněž zjištěna hereditární souvislost, převážně s přítomností mutace BRCA1 nebo 2, ale i v genu CHEK2. Pro tyto ženy obecně platí vysoké riziko vzniku především karcinomu prsu a ovaria a není tedy jasné, zda by měly IVF vůbec podstupovat. Naše údaje spíše ukazují, že se o dosud prezentované závěry stran bezpečnosti u BRCA mutovaných nelze opřít a tato populace je s velkou pravděpodobností rizikovější.
Nelze také vyloučit, že se takto indukované tumory chovají poněkud jinak, než očekáváme. Na několika případech jsme v naší praxi nenalezli pacientku, u které by po zahájení léčby neadjuvantní chemoterapií bylo dosaženo kompletní patologické remise (pCR), přestože by odpověď na léčbu měla u nádorů této IHC charakteristiky být velmi vysoká. Také tato skutečnost je z prognostického hlediska velmi nepříznivá.
Zjistili jsme značné rozdíly v době mezi provedením IVF a vznikem karcinomu prsu. Tento interval byl u většiny případů mnohaletý, tedy podobný např. sekundárním malignitám vyvolaným předchozí onkologickou léčbou – chemo- nebo radioterapií. To by mohlo znamenat, že provedení IVF je stejně závažným a nefyziologickým zásahem do ženského těla, který by mohl k nepříznivé odezvě v podobě vzniku malignity skutečně přispět. Zde je další důvod k pečlivé a dlouhodobé monitoraci všech žen po IVF. Bohužel opakovaně jsme i na takto omezeném počtu žen prokázali vznik karcinomu prsu přímo v těhotenství, tedy velmi krátce po IVF, a jednalo se vždy o nálezy pokročilé. U jedné z nich byla potvrzena mutace BRCA, ve druhém případě tuto informaci zatím nemáme. Zdá se však, že genetické vyšetření by mělo být doporučeno doplnit ještě před zvážením provedení IVF a že v případě zjištění mutace zřejmě představuje její kontraindikaci.
Můžeme také doložit více než sporné indikace k IVF. Jedna z pacientek např. absolvovala v minulosti závažnou kombinovanou myeloablativní chemo- a radioterapii pro hematologickou malignitu typu AML, včetně příbuzenské transplantace kostní dřeně od vlastní sestry. Má tedy v anamnéze prodělaný zhoubný nádor s následnou imunosupresí, navíc byla a dosud je tehdejší léčba celotělovým ozářením spojena s poruchou funkce řady tělesných systémů – zhoršením zraku, funkce štítnice, plicní fibrózou, sníženou funkcí ledvin, kůže a nevratným poškozením vnitřního genitálu s amenoreou. Nalézt medicínský důvod k provedení IVF je v tomto případě vskutku obtížné. V současnosti vzniklý duplicitní karcinom prsu pak může tedy spíše souviset s pozdější IVF než s původní protinádorovou léčbou před více než 26 lety. Zajímavé je, že doplněné genetické vyšetření přinese informaci o výbavě a rizicích její sestry, neboť sama pacientka má po kompletní eradikaci kostní dřeně s následnou transplantací krvetvornou část právě od ní. Bohužel hlavním poznatkem, souvisejícím s postupným odosobněním vztahu a vzdalováním lékaře a pacienta vlivem pokračující přebujelé technizace, digitalizace a nahrazením jejich vzájemného rozhovoru zcela neosobní počítačovou komunikací a podpisy mnoha různých informovaných souhlasů, je zcela neadekvátní a nedůsledný odběr anamnestických dat s jejich slepým kopírováním. Bez nich se nelze divit, že informace potřebné k rozkrytí možných souvislostí mezi IVF a jejími riziky nemáme dosud k dispozici a takto je ani nikdy nezískáme. Jako příklad lze uvést jednu z výše uvedených pacientek, jejíž záznam z gynekologického pracoviště konstatuje, že absolvovala jeden spontánní porod, žádný potrat a jiný operační výkon na rodidlech a datum poslední menstruace a gynekologického vyšetření. Ve skutečnosti byl sice porod jeden, ale dvojčat po IVF, a navíc nejde o vlastní děti, neboť šlo o oocyty dárcovské. Právě rozdíl mezi mechanicky vedeným zápisem a skutečností považuji za hlavní příčinu chybění těchto údajů.

DISKUSE

Zdaleka ne vše, co je člověku nabízeno, musí být pro něho dobré. Týká se to např. i mnoha doplňků stravy a vitamínů, které si pořizuje až 35 % amerických pacientů léčených pro zhoubný nádor, v ostatním světě se jedná dokonce až o 60 % z nich. V jednom z průzkumů zaměřených na 44 tzv. přírodních produktů a další tři doplňky stravy dostupné v 16 zemích bylo zjištěno, že ve skutečnosti jsou v 65,9 % spojeny s bezpečnostními riziky, ve 40,9 % byl potvrzen přímý toxický vliv přírodních látek na probíhající léčbu (např. zvýšení krvácivosti), ve 34,1 % další nepříznivé interakce s léky (ovlivnění farmakodynamiky) a v 15,9 % v in vitro studiích změna odpovědi nádorových buněk na chemoterapii.(3) Pokud ani tato podpůrná léčba tedy není bez problémů, jak se postavit k mnohem závažnějším skutečnostem, které zásadním způsobem mění či dokonce narušují zavedené fungování organismu? Jednou z těchto situací může být provádění IVF jakožto kontrolované ovariální hyperstimulace. Ta je totiž doposud považována z hlediska pacientky za bezpečnou, a to i v pohledu na možná spojení s indukcí alespoň některých, hormonálně dependentních nádorů, mezi které na prvním místě patří karcinom prsu. V tomto směru lze dohledat také publikované výsledky několika prací, jež mají tento obraz v odborné i laické veřejnosti potvrdit.(4) Mezi ně patří studie NCI v Amsterdamu, která na souboru 18 970 žen s IVF vs. 7536 infertilních bez ní léčených v letech 1980–1995 prokázala vznik karcinomu prsu u 378 žen (266 a 112 v uvedených podskupinách), tedy nebyl zjištěn statistický rozdíl mezi oběma rameny. Nelze však pominout zmínku, že po deseti letech bylo u obou mírně zvýšeno riziko vzniku tohoto nádoru oproti ostatní populaci, což naznačuje, že tato okolnost může být problematická sama o sobě, nikoliv však jasnou souvislost s absolvováním IVF. V další metaanalýze osmi kohortových studií z let 1966–2013 zahrnujících 1 554 332 žen bylo zjištěno, že z 14961 nemocných s nádorem prsu jich pouze 576 podstoupilo IVF. Relativní riziko vývoje tohoto onemocnění činí u neplodných 1,02, naopak fungoval protektivní vliv těhotenství a porodu (RR 0,86), zatímco nepříznivým faktorem však již byl věk při IVF < 30 let (RR 1,64). Avšak i další práce vyznívající ve smyslu minimálního či žádného rizika indukce zhoubného nádoru prsu po IVF obsahuje data značně kontroverzní a navíc protichůdná – při vyjmenování jednotlivých podstudií v analýze(5) bylo např. v Austrálii konstatováno zvýšení rizika vzniku nádoru po IVF u žen mladších 24 let oproti skupině starší (viz níže),(6) zatímco v menší studii izraelské ve věku 30–40 let a v další po 40. roce věku. Přestože se tedy zdá být výkon rizikový ve všech věkových skupinách, závěrečné celkové hodnocení je prezentováno jako negativní. To pouze dokumentuje přetrvávající kontroverzi vztahu IVF a rizika vzniku karcinomu prsu. Otázkou tedy nadále zůstává, zda mnohonásobné, byť pouze přechodné zvýšení hladin hormonů lze vždy za bezpečné považovat. V tomto směru hovoří i celkový závěr této metaanalýzy, ve kterém je uvedeno, že je nutné dlouhodobější sledování, další srovnání se skupinou infertilních žen a analýzy žen k hormonům senzitivnějších. Dalším již varovnějším signálem může být práce Stewarta a kol.(6) na souboru 21 000 žen z let 1983–2002, podle které údajně nebylo zvýšení rizika vzniku karcinomu prsu v celkové kohortě potvrzeno, ale u žen mladších se zahájením IVF v cca 24 letech oproti ostatní populaci s infertilitou nepodstoupivších IVF zvýšeno. Ve věku 18–26 let bylo podle údajů o 2–3 případy/10 000 žen více. Toto číslo se na první pohled může zdát velmi nízké, ale ve skutečnosti je velmi vysoké, neboť hrubá incidence karcinomu prsu činí kolem 120 případů/100 000 žen, tedy představuje jejich čtvrtinu až třetinu. Tento jev nebyl v práci uspokojivě objasněn, ale i zde došlo k potvrzení protektivního vlivu věku prvního těhotenství a těhotenství vícečetných.
Rovněž v následující době mimo výše uvedený soubor jsme byli u další naší pacientky s karcinomem prsu, narozené 1975, svědky minimálně sporné indikace IVF. Ta totiž pro infertilitu uvedený výkon absolvovala nejméně 4krát (poslední výkony proběhly v letech 2014 a 2015), neúspěšně, ale přitom je již od roku 2010 sledována v mamární poradně pro rezistenci v pravém prsu, zatím sice spíše charakteru mastopatie, ale podle opakovaných grafických kontrol s trvale se zvyšujícím počtem cyst v prsní žláze. Stran rizika vzniku nádoru bez ohledu na možnou, ale zatím nevyšetřenou genetickou predispozici, jde tedy o indikaci dosti problematickou, přestože dosud známky malignity na grafickém vyšetření zastiženy nebyly.
O tom, že nejenom v našem souboru panuje nejistota stran správného a především etického postupu zavedené praxe přinejmenším některých center IVF, svědčí i zcela čerstvý příklad z jiného našeho předního onkologického pracoviště. Na něm zaznamenali provedení této fertilizační metody u asi 30leté nemocné, sice bezdětné, zato po komplexní onkologické léčbě pro metastatický HER2 pozitivní (negativní prognostický znak) karcinom prsu. Uvedená pacientka měla hormonálně senzitivní nádor (tato skutečnost je minimálně relativní kontraindikací IVF) a absolvovala po velmi dobré odpovědi na systémovou léčbu i resekci jaterní metastázy původně velikosti 12 cm, která sice může mít v optimálním případě charakter kurativní, přesto nelze žádnou metodou vyloučit již přítomnou další, skrytou diseminaci onemocnění. Vzhledem k zařazení nemocné do studie s cílenou terapií nebylo možné provést jí ovariální ablaci. Zatímco ošetřující onkolog jí následně na poněkud překvapivý dotaz ohledně těhotenství odpověděl negativně, vybavil ji tímto stanoviskem ve zprávě a stimulaci jí nedoporučil, tato byla přesto v IVF centru provedena (po příslušné stimulaci 4krát odběr oocytů během 12 měsíců). Těžko tento výkon chápat jako léčebný a ospravedlnit jej snahou pomoci každé z klientek. Vzhledem k předpokládanému omezenému přežití dané nemocné je pravděpodobnost dlouhodobého zajištění rodiny dosti limitována, a navíc se dostáváme do problematické situace, kdy bohužel nebude možno vyloučit, že se provedený výkon obrátí proti samotné nemocné v podobě přispění hyperstimulace k časnému relapsu a zhoršení jejího přežití.
Existuje celá řada důvodů, proč mají dnešní mladí lidé potíže při zakládání rodiny. Jak se zdá, velmi negativním faktorem je i dlouhodobé užívání hormonální antikoncepce, jež je samo o sobě stran vzniku karcinomu prsu rizikové. I zde sice najdeme určitou část ženské populace, kde je tato metoda indikována z medicínských důvodů, např. pro dysmenoreu či hypermenstruaci s masivním déledobým krvácením nebo provázenou silnou bolestivostí. Převažuje však jednoznačně otázka zabránění nežádoucímu těhotenství. Po mnohaletém používání lze však pozorovat velmi obtížné otěhotnění. Nelze totiž vyloučit, že stejně jako po ukončení aplikace endokrinní léčby u karcinomu prsu, kdy následuje řadu dalších let trvající krycí efekt zajišťující prodloužení léčebného efektu i přes nepokračující estrogenní blokádu, nastává i po dlouhé době zablokování vzniku těhotenství kontraceptivy na podobném principu interval, kdy se přes veškerou snahu koncepce nedaří. Organismus dlouhodobě blokovaný nemusí být schopen v očekávaném horizontu přepnout zpět na normální funkce. Bohužel řešit tuto situaci provedením IVF se nemusí jevit jako optimální způsob a hormonální stimulace, působící proti předchozí kontracepci víceméně opačným mechanismem, může opět negativně ovlivnit riziko vzniku karcinomu prsu.

ZÁVĚR

Zdá se, že podle klinických zkušeností lze specifikovat alespoň některé situace, ve kterých není provádění IVF vhodné. Mezi ně patří např. neplodnost po mnohaletém podávání kontracepce. Dalším faktorem asociovaným s vysokou mírou rizika je nejspíše BRCA pozitivita. Stále více žen je z důvodu podezření na hereditární výskyt karcinomu prsu či ovaria v rodině na přítomnost mutace v genu BRCA 1 a 2 testováno. Tato fragilní populace bude představovat velmi rizikovou skupinu, neboť jakékoliv další zvýšení rizika vývoje nádoru u nich bude nejspíše násobeno a navíc je v této podskupině typický výskyt nádorů vysoce rizikových, především triple negativních a HER2 pozitivních spojených s výrazně horší prognózou. Při současných možnostech neimplantační diagnostiky se tedy domnívám, že znalost stavu tohoto genu by měla být jednou z podmínek provedení IVF.
Skutečností bohužel zůstává, že k definitivnímu vyřešení otázky míry rizika IVF a vzniku zhoubných nádorů, především karcinomu prsu, by bylo nutné provést prospektivní studie. Řada především menších pracovišť nabízejících tuto metodu fertilizace však nemocné tímto způsobem v následujících letech nesleduje, samy nemocné se s otěhotněním prostřednictvím IVF nesvěřují často ani ošetřujícímu gynekologovi a v případě hospitalizace je v dnešní době naší vinou odebraná gynekologická anamnéza zcela insuficientní, nepravdivá nebo alespoň zavádějící. Pokud však nezačneme tuto situaci řešit sami a opravdu cíleně se dotazovat na způsob otěhotnění a všech dalších postupů použitých k zabránění nebo umožnění těhotenství, nikdy nebudeme mít informace dostačující na to, abychom potvrdili možnou souvislost mezi IVF a zvýšením rizika vzniku karcinomu prsu. Velmi vhodné by bylo zavedení pečlivé monitorace činnosti jednotlivých IVF center a především registru pacientek, které tuto léčbu absolvovaly. Pouze dlouhodobé sledování jejich osudu umožní nalézt odpověď na otázku ohledně bezpečnosti, nebo naopak rizika IVF, protože na vlastní odběr anamnestických dat se zdaleka nelze spolehnout a právě tato skutečnost by mohla být příčinou, proč většina dosavadních prací IVF se zvýšením rizika vzniku zhoubného nádoru nemůže spojit. Pro zajištění lepší spolupráce, návaznosti a kontroly by pak podle mého názoru stejně jako náročná, nákladná a riziková protinádorová léčba měla být také IVF prováděna pouze ve velkých, státních centrech v návaznosti na gynekologické kliniky. Jejich uvolňování do rukou soukromého kapitálu není vhodné, protože i podle vyjádření některých pacientek hrozí převážení rizika ekonomického zisku nad medicínským řešením přítomného problému.
Diskutovat by se rovněž měla otázka počtu IVF. Přestože jednorázové krátkodobé zvýšení hodnot hormonů v ženském těle nemusí být tolik zatěžujícím, mnohonásobné opakování této metody se však může chovat biologicky již velmi odlišně a vícečetné hyperstimulace v rámci IVF jako rizikový faktor mohou působit – v našem souboru absolvovaly některé pacientky s karcinomem prsu v časném věku tuto proceduru čtyřikrát. Zde by mělo následovat vyjádření odborné gynekologické společnosti, zda by jejich počet nešlo omezit např. na dva pokusy. V rámci informovaného souhlasu s provedením fertilizace by nemocné rozhodně měly být poučeny o zatím nejasném vztahu ke vzniku karcinomu prsu a vstupní záznam musí bezpochyby zahrnovat velmi podrobnou rodinnou a osobní anamnézu. V případě jakéhokoliv výskytu zejména predilekčních malignit u blízkých příbuzných by vlastnímu provedení IVF mělo jednoznačně předcházet doplnění genetického poradenství a vyšetření na event. přítomnost BRCA mutace, bez kterých by léčba neměla být hrazena. Je však nutno opět konstatovat, že je spíše nutné než pouze vhodné vytvořit registr těchto pacientek a následně porovnat výskyt karcinomu prsu v populaci žen po IVF a skupině kontrolní, tedy ostatní populaci, ať již fertilní, nebo infertilní. Samotná IVF i v dnešním světě může představovat etický problém a vyvolává celou řadu právních otázek, jejichž zodpovězení bude velmi složité.

Prohlášení: autor v souvislosti s tématem práce nemá střet zájmů.

Literatura

1. CITTERBART, K., et al. Gynekologie. 1. vyd., Praha : Galén 2001.
2. ZWINGER, A., et al. Porodnictví. 1. vyd., Praha : Galén 2004.
3. BEN-ARYE a kol., A study of Middle Eastern oncology health care Professional. Cancer, 2016, 122, p. 598–610.
4. SERGENTANIS, TN., DIAMANTARAS, AA., PERLEPE, C., et al. IVF and breast cancer: a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod Update, 2014, 20, p. 106–123. doi: 10.1093/humupd/dmt034. Epub 2013 Jul 24.
5. SAINT-LOUIS, C., et al. I. V. F. Does Not Raise Breast Cancer Risk, Study Shows. New York Times, July 19, 2016.
6. STEWART, LM., HOLMAN, CD., HART, R., et al. In vitro fertilization and breast cancer: is there cause for concern? Fertil Steril, 2012, 98, p. 334-40. doi: 10.1016/j. fertnstert.2012.04.019. Epub 2012 May 25.

Tab. Soubor pacientek po IVF léčených pro diagnózu karcinomu prsu během krátkého období na ORAK FN Plzeň
Datum Pac. Nar. TNM ER (%) PR (%) MiB1 IVF doba Pozn.
1/16 GC 1969 pT1cpN0(sn)M0 100 80 10 1999 15 1 dítě po IVF, BRCA nezj.,
12/15 TS 1984 pT2N0M0 0 0 90 2015 0,7 BRCA 1,2 + CHEK2 neg. v těhot.
(36. týden) po IVF
11/15 LH 1979 cT4N1M0 ypT- 100 0 60 2005 10 BRCA neg. HER2+ 2 děti,
1c(multi)pN2M0 1. porod SC po IVF
7/15 MH 1981 pT2pN3M0 0 2 35 2014 0,7 BRCA?, jen prenatální test, 1x missed ab.
06 + 1x P 07, v těhot. (33. týden)
2/16 PE 1982 cT2N2M0 0 0 ? 2010 5 BRCA neg., CHEK2 + dvojčata po IVF
2/16 DD 1966 pT1cpN1(mi)M0 100 10 1 4x 15 spíše sestra? BRCA2 s nejasnou mutací
exonu 11
11/15 EP 1965 pT1b(7) 70 100 20 4x 8 po LSK s adnexektomií, pak 2 děti po IVF
N3a(12/23)M0 (1. ve 43 letech), genetika probíhá

O autorovi| MUDr. Tomáš Svoboda, Ph. D. Komplexní onkologické centrum Fakultní nemocnice Plzeň

Obr. a, b Nález na PET/MR u pacientky s karcinomem prsu po předchozím provedení IVF: desmoplatický tumor levého prsu 12 mm, mnohočetné uzlinové metastázy v levé axile a dále podél vasa subclavia, některé susp. fixované k prosáklému m. pectoralis (zdroj: KZM FN Plzeň, březen/2016)

Ohodnoťte tento článek!