Neuroendokrinní systém a jeho význam Neuroendokrinní tumory

Neuroendokrinní systém (NES) je síť hormonálně aktivních buněk difúzně umístěná v organismu.

Souhrn

Projevuje se širokým spektrem účinků, z nichž nejdůležitější jsou:
* autokrinní efekt: aktivní produkty působí přímo v buňkách, kde jsou syntetizovány;
* parakrinní efekt: produkty působí na buňky v bezprostřední blízkosti buněk NES;
* endokrinní produkty jsou v krevním oběhu distribuovány do celého organismu;
* neuromodulační efekt: v nervovém systému modifikují propustnost synapsí při přenosu vzruchů.

Není známá ani globálně snížená, ani globálně zvýšená činnost NES. Klinicky důležité jsou tumory, které z buněk NES vycházejí (neuroendokrinní tumory – NETs). NETs jsou obvykle maligní s různým stupněm biologické malignity. Většinou rostou pomalu a jejich hlavní klinické projevy jsou způsobeny hormonální produkcí. Incidence NETs je nízká – od 0,1 osoby/ milión osob/rok po 20 osob/milión osob/ rok. Názvosloví vychází z názvů buněk, ze kterých tumor vychází, respektive z názvů převažujícího produktu (gastrinom, inzulinom, glukagonom, somatostatinom, vipom atd.). Nejčastějším NET je karcinoid (který podle nové patologicko-anatomické klasifikace má být při lokalizaci v gastrointestinálním systému označován jako gastropankreatický neuroendokrinní tumor -s označením stupně malignity).

Diagnóza NETs zahrnuje lokalizaci, vyšetření sekreční aktivity a morfologické klasifikace stupně malignity. Lokalizace může být obtížná. Zlatým standardem je scintigrafie značeným analogem somatostatinu (oktreoscan). Nejcennějším prostředkem laboratorní diagnózy je vyšetření chromograninu A, u jednotlivých tumorů se stanovují hormonálně aktivní produkty (inzulín, gastrin atd.) v séru. V diagnostice karcinoidu se uplatňuje vyšetření hydroxyindoloctové kyseliny (HIAA) v séru. Léčba je primárně chirurgická, radikální není obvykle možná vzhledem k pozdní diagnóze NETs (ve stadiu metastáz), klinicky významná je i léčba paliativní. Medikamentózní léčba zahrnuje podávání analog somatostatinu (oktreotid, lanreotid) a interferonu A. Klasická onkologická léčba může být účinná u dediferencovaných forem.

Summary

Zamrazil, V. Neuroendocrine system and its significance. Neuroendocrine tumors

Neuroendocrine system (NES) is ubiquitously distributed net of hormonally active cells with a broad spectrum of mechanisms of their effects: – autocrine: regulation of metabolism into cells producing active products; – paracrine: the active products influence cells localized in surroundings; – endocrine: the products are distributed via circulation in the whole organism; – neuromodulatory: influence in synapses in neural system.

There is not described globally decreased or increased function of NES. Clinically important are tumors from NES (neuroendocrine tumors-NETs). NETs are usually malignant with different degree of biologic malignity. In the most cases growth of NETs is slow and most important is their hormonal hyperproduction. Incidence of NETs is low from 0,1 person per million per year to 20 persons per million year. Nomenclature of NETs is simple: their are named according to cells of origin or according to their products: gastrinoma, insulinoma, glucagonoma, somatostatinoma, vipoma etc.). The most frequent NET is carcinoid (proper term of new classification is „gastropancreatic-neuroendocrine tumor – with various degree of malignancy“).

Diagnosis of NETs includes localization, evaluation of secretory activity and morphologic classification of malignancy. The localization may be difficult, the gold standard is scintigraphy with labeled somatostatin analogue (octreoscan). The most useful too for laboratory diagnosis is estimation of chromogranin A and of hormonal products (insulin, gastrin etc.) in serum. For diagnosis of carcinoid estimation of hydroxyindolacetic acid (HIAA) in urine is still used. Treatment is primary surgical, even palliative therapy is effective, radical one is not usually possible as NETs are often diagnosed in the metastatic stage. The medical treatment includes application of analogues of somatostatin (octreotide, lanreotide) interferon A or their combination. Classical oncologic treatment might be effective in dedifferentiated forms of NETs.

Úvodní poznámky(1, 2, 3)

V současné době se mění názory na náplň endokrinologie. V představě většiny lékařů přetrvává klasická koncepce, která popisuje endokrinologii jako nauku o žlázách s vnitřní sekrecí, která má složku experimentální a klinickou. V průběhu 20. století se stávalo čím dál zřejmějším poznatkem, že produkce hormonálně aktivních látek není vázána pouze na přesně morfologicky definované orgány – endokrinní žlázy (např. hypofýza, štítná žláza, nadledviny atd.), ale že tvorba těchto hormonálně aktivních látek se děje v buňkách řady „neendokrinních orgánů“.

Je nepochybné, že hormonálně aktivní látky vznikají nejenom v buňkách klasických endokrinních žláz, ale i v buňkách řady (možná většiny?) buněčných systémů v organismu. V současné době je nesporné, že mezi hormonálně aktivní tkáně patří tuková tkáň (produkuje celou řadu hormonů – leptin, rezistin, ghrelin atd.) a nervová tkáň, která produkuje řadu neuropeptidů a neurosteroidů. Klinické zkušenosti svědčí pro možnost produkce hormonů v buňkách dediferencovaných tumorů. Nesporná je produkce klasických hormonů i dalších hormonálně aktivních látek v aktivovaných buňkách imunitního systému.

V současné době se tedy endokrinologie jeví jako obor podstatně širšího zaměření, než je orgánový přístup. Dá se říci, že humorální a endokrinní systémy regulací jsou společné jak endokrinnímu, tak imunitnímu systému a do značné míry i systému nervovému. Takže je možno říci, že endokrinologie prorůstá do řady dalších medicínských oborů (imunologie, neurologie a prakticky všechny obory vnitřního a dětského lékařství).

Z uvedených dat vzniká představa poněkud nepřehledného a „rozplizlého“ oboru, který se ale uplatňuje v celé medicíně. Podle současných představ stoupá význam neuroendokrinního systému zejména v oblasti neuroendokrinologie a imunoendokrinologie a v regulaci funkce jednotlivých systémů (např. gastrointestinální systém, bronchopulmonální systém atd.). Je zřejmé, že endokrinologie ztrácí klasickou orgánovou koncepci a zasahuje do prakticky všech lékařských oborů. Jistě by bylo chybou zbavovat se klasické orgánové endokrinologie, která přesně definuje patofyziologii a kliniku základních endokrinních onemocnění. Na druhé straně nelze opomíjet systémové přístupy. A v nich hrají v současné době roli koncepce neuroendokrinního systému.

I když je zde mnoho nejasností, existuje množství dat, které tento systém definují, pokoušejí se (většinou ne zcela přesvědčivě) definovat jeho význam v regulaci fyziologických dějů a v reakcích na patologické změny v lidském organismu. Nesporný je přitom klinický význam nádorů, které z neuroendokrinního systému vycházejí.

Definice neuroendokrinního systému (NES)(4, 5) Již v 19. století popsali histologové zvláštní buňky, které byly rozptýleny ve tkáních nejrůznějších orgánů. Základní metodou jejich odkrytí byla impregnace stříbrem při histologickém barvení. Byly proto označeny jako chromafinní buňky. Později Pearse zjistil, že tyto buňky jsou metabolicky aktivní a vychytávají a dekarboxylují aminokyseliny. Podle této jejich schopnosti pro ně zavedl zkratku APUD. Tento termín dosud přetrvává v názvu tumorů, které z něho vycházejí – apudomy (s omluvou filologům).

Postupně se potvrdilo, že tyto buňky jsou lokalizovány kromě gastrointestinálního systému (více než 90 % jejich výskytu v organismu) prakticky ve všech tkáních (např. hypotalamu, srdci, bronchiálním kmeni atd.).(6, 7) Pokroky v imunohistochemii a imunocystochemii vedly k poznatku, že chromafinní granule v těchto buňkách obsahují prekurzory celé řady hormonálně aktivních látek. Použití specifických protilátek umožnilo potvrzení endokrinní povahy těchto buněk a klasifikaci jejich intracelulárních granulí podle produkce příslušného hormonu. Již v roce 1980 se sešla skupina expertů dané problematiky v kalifornské Santa Monice a vypracovala dosud v podstatě platnou klasifikaci buněk neuroendokrinního systému podle nálezu jednotlivých sekrečních granulí.

Základní klasifikaci uvádí Tab. 1. Od roku 1980 však byla popsána celá řada dalších hormonálně aktivních látek produkovaných buňkami neuroendokrinního systému. Na ty písmenka v Santa Monica-klasifikaci již nestačila (např. vazoaktivní intestinální polypeptid. – VIP).(8, 9, 10) V současné době se podle některých autorů mění základní Pearceho koncepce původu buněk neuroendokrinního systému. Představa o tom, že tyto buňky vznikají během embryonálního vývoje v neuroektodermální liště a odtud putují do mezenchymu vyvíjejícího se plodu, je v současné době zpochybňována. Podle nové koncepce vznikají buňky neuroendokrinního systému přímo v jednotlivých tkáních ze zárodečných pluripotentních buněk, které jsou disperzně umístěny v celém organismu.

Tab. 1 – Klasifikace buněk neuroendokrinního systému

Funce neuroendokrinního systému(1, 3, 11)

Pokud lze mluvit o jednotném systému vzhledem k lokalizaci v nejrůznějších tkáních, lze funkci NES charakterizovat takto:
1. Autokrinní funkce: hormonálně aktivní produkty ovlivňují přímo funkci buněk, ve kterých jsou produkovány.
2. Parakrinní funkce: sekreční produkty buněk NES jsou vylučovány do tkáňové tekutiny a bezprostředně ovlivňují činnost okolních buněk (např. sekretorických, svalových atd.). Z hlediska regulace funkce jednotlivých systémů a orgánů je tato činnost pravděpodobně nejdůležitější.
3. Klasická endokrinní funkce: produkty sekrece buněk NES se dostávají do krevního oběhu a odtud do jednotlivých tkání, kde působí podobně jako klasické hormony produkované definovanými endokrinními žlázami. Významně se účastní např. regulace sacharidového metabolismu (inzulín, glukagon) a celé řady dalších procesů.
4. Funkce neuromodulátorů: většina produktů buněk NES ovlivňuje činnost nervového systému v tom smyslu, že mění prostupnost nervových synapsí (zvyšuje nebo snižuje citlivost na působení neurotransmiterů typu acetylcholinu, dopaminu, noradrenalinu). Tato funkce je odlišná v různých oddílech CNS a významně se podílí na regulaci příjmu potravy (např. ghrelin) a regulaci různých metabolických procesů a sekrece regulačních hormonů (např. hypotalamické peptidy regulující činnost adenohypofýzy).

Celkově je nutno přiznat, že přesné zhodnocení významu NES za fyziologických i patologických podmínek není dosud možné vzhledem k ubikviternímu výskytu buněk NES a pestré paletě hormonálně aktivních látek, které tento systém produkuje. Jednoznačně lze říci pouze to, že neexistuje globální hyperfunkce nebo hypofunkce NES a poruchy jeho činnosti hrají významnou roli při regulaci lokálních procesů v jednotlivých tkáních a orgánech. Zásadní klinický význam má zvýšená produkce jednotlivých hormonálně aktivních látek při vzniku nádorů vycházejících z buněk NES.

Nejdůležitější součásti NES(3, 6, 12)

Vzhledem k tomu, že buňky NES jsou prokazatelné prakticky ve všech tkáních organismu, je pravděpodobné, že jejich funkce a význam se podle jednotlivých lokalizací mohou lišit. I když v celkové klasifikaci zatím nebylo dosaženo shody, je orientačně možno z klinického hlediska dělit NES např. takto:
1. Lokalizace v gastrointestinálním systému: GIT je nejčastější a převažující lokalizací buněk NES. Produkují celou řadu hormonálně aktivních látek, které se v současné době rozdělují do řady příbuzných skupin, které uvádí Tab. 2. Této problematice bude dále věnována hlavní pozornost. Z těchto buněk vychází celá řada hormonálně aktivních nádorů.

Tab. 2 – Gastrointestinální hormony a příbuzné látky

2. Lokalizace v bronchiální a v pulmonální tkáni: jde o buňky, jejichž produkty ovlivňují činnost bronchů a také srdce. Jsou rovněž zdrojem nádorů, většinou hormonálně aktivních (karcinoid malobuněčný a ovískobuněčný brochogenní karcinom).
3. Lokalizace ve štítné žláze: C buňky produkují kalcitonin a vychází z nich medulární karcinom štítné žlázy.
4. V buňkách NES z nejrůznějších tkáních mohou vznikat hormonálně aktivní nádory s pestrou, tzv. paraneoplastickou sekrecí např. ACTH (adrenokortikotropního hormonu), ADH (antidiuretického hormonu), parathormonu příbuzného peptidu (PTHrP) atd.

Hormonální aktivita buněk NES lokalizovaných v gastrointestinálním systému(2, 13, 14, 15, 16)

Systematický přehled jednotlivých hormonálně aktivních látek byl uveden v Tab. 2. Z klinického hlediska je nutno stručně charakterizovat následující hormonálně aktivní látky.

Inzulín

Proteohormon obsahující 51 aminokyselin uspořádaných ve dvou řetězcích, které jsou spojeny dvěma sulfidickými můstky. Jeho sekrece v beta-buňkách pankreatu z vysokomolekulárního prekurzoru je regulována genem na 11 chromosomu. Je to nejdůležitější hormon regulující sacharidový metabolismus, zvyšuje utilizaci glukózy a tvorbu glykogenu. Ovlivňuje i metabolismus lipidů a proteinů jako výrazný anabolický faktor. Jeho nedostatečná sekrece nebo účinnost v periferních tkáních (inzulinorezistence) je hlavní příčinou vzniku diabetes mellitus. Naopak jeho neadekvátní hypersekrece vyvolává tzv. organickou hypoglykémii. Jedná se o závažný, život ohrožující stav. Nejčastější příčinou je adenom beta-buněk Langerhansových ostrůvků.

Gastrin

Hlavní hormonální stimulus pro sekrece žaludečních šťáv. Je produkován G-buňkami v žaludku z vysokomolekulárního prekurzoru. Je příbuzný dalšího gastrointestinálního hormonu cholecystokininu (CCK). V oběhu cirkuluje celá řada látek s účinkem gastrinu o různém počtu aminokyselin, takže imunoanalytické stanovení jeho hladiny je obtížné. Jeho nadměrná sekrece při nádoru G-buněk vyvolává tzv. Zollingerův-Ellisonův syndrom, který je charakterizovaný nehojícími se peptickými vředy se sklonem k penetraci do okolí (např. do pankreatu), k perforaci a k průjmům.

Somatostatin

Je to peptidický hormon o 14 nebo 28 aminokyselinách produkovaný v D-buňkách, které jsou typicky ubikviterní, převážně však jsou lokalizovány v GIT. Specifickou úlohu hraje v Langerhansových ostrůvcích, kde reguluje (tlumí) sekreci inzulínu i glukagonu. V hypotalamu produkovaný somatostatin tlumí hypofyzární sekreci růstového hormonu, prolaktinu a TSH (tyreotropního hormonu). Má obecně tlumivý účinek v GIT a ve vyšších koncentracích tlumí proteosyntézu. Má velmi krátký poločas, proto byly vyvinuty depotní deriváty, které působí až 3-5 týdnů (depotní preparáty lanreotidu a oktreotidu). Jeho hyperprodukce nádorem vycházejícím z D-buněk (somatostatinem) vyvolává typickou klinickou symptomatologii. Naštěstí se jedná o onemocnění vzácné.

Glukagon

Je důležitým glukoregulačním hormonem produkovaným v alfa-buňkách Langerhansových ostrůvků. Má promptní hyperglykemizující účinek, jehož pokladem je rozpad jaterního glykogenu. V játrech působí v úzké kooperaci s účinkem inzulínu. Ve vyšších koncentracích vyvolává rovněž rozpad bílkovin v rámci jeho činnosti jako stresového hormonu (zde působí současně s adrenalinem). Léčebně se používá při hypoglykémii.

Ze společného prekurzoru preproglukagonu vznikají v L-buňkách lokalizovaných ve střevě látky s odlišnými účinky, zejména glukagon-like peptide 1 (GLP-1) a glukagon-like peptide 2 (GLP-2). GLP-1 stimuluje sekreci inzulínu a tlumí sekreci glukagonu. Spolu s dalším gastrointestinálním hormonem GIP (glucose dependent inzulino tropic peptide, dříve gastric inhibitory polypeptide) je základní složkou tzv. inkretinového mechanismu (viz dále). Vazoktivní intestinální polypeptid (VIP)

Je produkován specifickými buňkami lokalizovanými převážně ve střevě. Reguluje vstřebávání vody, minerálů a živin zejména v distálních částech střeva. Jeho hypersekrece (vyvolaná nádorem) vede k profúzním průjmům s iontovým a metabolickým rozvratem a těžkou dehydratací. Tento syndrom se také někdy označuje jako cholera nostras.

Ghrelin

Je to polypeptid o 28 aminokyselinách produkovaný v X/A-like buňkách v žaludku, méně i ve střevě, pankreatu, hypotalamu a dalších tkáních. Je regulován různými složkami potravy. Má celou řadu účinků, např. stimuluje sekreci pituitárních hormonů včetně růstového hormonu. Ovlivňuje činnost mozku (apetit a spánkový rytmus) a má přímé metabolické účinky. Obecně vede k růstu hmotnosti.

Další hormonálně aktivní produkty NES

Z novějších produktů buněk NES lokalizovaných v GIT (i jinde) patří sekrece celé řady dalších hormonálně aktivních látek (např. sekretin, motilin, neurotenzin, peptid YY, calcitonin gene-related peptid, tachykininy, neuropeptid Y, galanin). Pro diagnostiku tumorů vycházejících z DES má zásadní význam stanovení chromograninu A, což je peptid obsažený ve formě granulí v převážné většině buněk NES. Jeho stanovení je významné zejména pro diagnostiku a monitorování karcinoidu (viz dále).
Stručnou charakteristiku jednotlivých hormonů NES uvádí Tab. 3 a epidemiologii nádorů, které z buněk NES lokalizovaných v GIT vycházejí, uvádí Tab. 4.

Tab. 3 – Přehled nejdůležitějších hormonů produkovaných NES

Tab. 4 – Epidemiologie neuroendokrinních tumorů (NETs)

Klinicky nejdůležitější jsou nádory označované původně jako karcinoid. Těm bude věnována zvláštní kapitola. Enteroinzulární osa (inkretinový efekt)(6, 11, 14) Mezi charakteristické funkce NES, kterým je v současné době věnována zvýšená pozornost diabetologů, patří tzv. inkretinový efekt.
Je delší dobu známo, že podání glukózy per os, které zvýší glykémii stejně jako aplikace glukózy intravenózně, vede k vyšší sekreci inzulínu. Svědčí to pro mechanismus, který ovlivňuje inzulínovou sekreci bez ohledu na působení glukózy. Možný vliv neurovegetativního systému (hlavně vagu) byl vyloučen denervací pankreatu. Je tedy zřejmé, že sekrece inzulínu je stimulována humorálními mechanismy.

Tento proces se označuje jako gastro-entero-inzulární osa. Jejím principem je vylučování gastrointestinálních hormonů buňkami NES do portálního oběhu při styku potravy se sliznicí žaludku a střeva. Různé složky potravy (sacharidy, proteiny, lipidy) vedou při styku se sliznicí GIT k produkci celé řady hormonálně aktivních látek, které se portálním oběhem dostávají k buňkám Langerhansových ostrůvků a ovlivňují v nich sekreci inzuTab. línu, glukagonu, somatostatinu a dalších hormonálně aktivních látek. Fyziologický význam tohoto procesu je nesporný: buňky Langerhansových ostrůvků mohou bezprostředně reagovat na přívod živin do organismu ještě dříve, než dojde k výrazným změnám jejich koncentrace v plazmě. To umožňuje diferencovanou promptní regulaci metabolismu těchto živin.

Hormony, které tímto mechanismem ovlivňují činnost buněk Langerhansových ostrůvků, se označují jako inkretiny. V současné době je zvýšená pozornost kliniků zaměřena na vliv přívodu glukózy na sekreci inzulínu v beta-buňkách pankreatu. Z komplexního vlivu celé řady hormonálně aktivních látek produkovaných buňkami DES v trávicím systému hrají nejdůležitější roli dvě:

1. Glucagon-like peptid 1 (GLP-1)(10, 17) Jedná se o hormon ze skupiny glukagonů, produkovaný L-buňkami sliznice trávicího ústrojí. Má především stimulační vliv na sekreci inzulínu, ale současně tlumí sekreci glukagonu, takže vede k poklesu glykémie, ale pouze tehdy, je-li zvýšená. Jeho aplikace proto není spojena s prakticky významným rizikem vzniku hypoglykémie. Další metabolické účinky jsou předmětem výzkumu. Nesporně zpomaluje vyprazdňování žaludku, čímž je zpomalen i transport glukózy do tenkého střeva. Důležité je, že tento efekt je zachován i u diabetiků 2. typu.

2. Glukózo-dependentní inzulinotropní polypeptid (GIP) – dříve označovaný jako gastroinhibiční polypeptid Působí rovněž zvýšení sekrece inzulínu při zvýšené glykémii. Jeho účinnost u diabetiků 2. typu je však proti zdravým jedincům snížena. Další hormonální účinky jsou méně prozkoumány než účinky GLP-1.

Efekty GLP-1 na sacharidový metabolismus jednoznačně poukazují na možnost jeho klinického použití u nemocných s diabetem 2. typu. Klinickému použití však brání krátký biologický poločas GLP-1 -několik minut. Proto byly hledány cesty, jak tento poločas prodloužit. V současné době se používají dvě:

a) Ovlivnění molekuly GLP-1 tak, aby její biologický poločas byl prodloužen. V současné době již existují klinicky použitelné preparáty, jejichž účinnost v léčbě diabetu je klinicky ověřena. Vzhledem k tomu, že se jedná o peptidické hormony, je nutno je aplikovat parenterálně, obvykle 1-2krát denně. Ve vývoji jsou depotní preparáty s možností aplikace v dalších časových intervalech. Výhodou je prokázaný vliv na pokles tělesné hmotnosti, která je u většiny pacientů s diabetem 2. typu zvýšená.

b) Zpomaleného odbourávání GLP-1 je možno dosáhnout rovněž snížením aktivity enzymu, který ho degraduje. Jedná se o dipeptidyl dipeptidázu-4 (DPP-4). Látka, která tento enzym blokuje, se nerozkládá v trávicím ústrojí, takže je možno ji aplikovat perorálně v jedné až dvou dávkách denně. Podrobné údaje o konkrétní léčebné aplikaci inkretinů přesahují rámec tohoto sdělení a jsou v popředí zájmu diabetologů.

Skupina nádorů označovaných původně jako karcinoidy(3, 4, 5, 9, 18)

Nově navrhovaná klasifikace karcinoidních nádorů

Tyto nádory představují klinicky nejvýznamnější skupinu nádorů vycházejících z NES. Jsou přitom z endokrinologického i onkologického hlediska nejproblematičtější a jejich klasifikace se opakovaně měnila. Název karcinoid zavedl v roce 1907 Oberdorfer pro nádory, které morfologicky připomínají karcinom, ale biologicky se chovají odlišně. V současné době používaná klasifikace se názvu vyhýbá a nahrazuje ho termínem gastro-entero-pankreatické endokrinní tumory. Ty dělí na čtyři, resp. 5 skupin:
1. dobře diferencované endokrinní tumory s benigním chováním, 2. dobře diferencované endokrinní tumory s nejasným biologickým chováním, 3. dobře diferencované endokrinní karcinomy s nízkým stupněm malignity, 4. špatně diferencované endokrinní karcinomy s vysokým stupněm malignity, (5. neklasifikovatelné maligní endokrinně aktivní nádory).

Tato klasifikace platí i pro výše uvedené hormonálně aktivní nádory (např. inzulinom by patřil převážně do skupiny 1, gastrinom převážně do skupiny 2 atd.) Zavádějící je, že tato klasifikace platí pouze pro nádory lokalizované v GIT, takže karcinoidy lokalizované v bronších jsou klasifikovány jako běžné plicní nádory. V běžné klinické praxi se však dosud používá termín karcinoid.

Funkční aktivita karcinoidů

Na rozdíl od dříve popsaných hormonálně aktivních nádorů NET, které produkují převážně jednu hormonálně aktivní látku, jež vyvolává typicky klinický obraz, buňky karcinoidu produkují různé hormonálně aktivní látky, např. serotonin, bradykinin, vzácněji hormony vyvolávající klasické endokrinní obrazy (paraneoplastická sekrece) a další látky.

Epidemiologie karcinoidních tumorů(3, 5, 19)

Liší se pravděpodobně regionálně, obvykle se uvádí incidence 2/100 000/rok. Podle lokalizace nádoru se nejčastěji vyskytují v oblasti céka (33 %) a tlustého střeva (17 %), méně často v žaludku a v rektu (asi 6 %). Asi 10 % karcinoidů vychází z bronchiálního kmene (uvedená data pocházejí z dostupných údajů České republiky). Na lokalizaci do značné míry závisí klinický obraz a biologická aktivita nádorů. Uvádí se i vliv pohlaví – delší přežití u žen než u mužů. Klinické projevy(1, 2, 3, 7, 13, 20, 21) Tyto nádory se mohou projevovat třemi způsoby: 1. sekrecí hormonálně aktivních látek -tzv. flush syndrom, průjmy s tenezmy; 2. lokálními projevy (obstrukce střeva nebo bronchů, prorůstání do okolí, krvácení – jako běžné tumory GIT); 3. celkovými projevy maligního onemocnění – kachektizace atd. – až v pokročilých stadiích.

Flush syndrom je považovaný za typický projev karcinoidu, vyskytuje se však pouze u 30-50 % nemocných. Navíc se vzácně popisuje i u medulárního karcinomu štítné žlázy. Jedná se o návaly horka a změny barvy kůže (zarudnutí s lividním nádechem) obvykle v horní polovině těla. Asi stejně častým, ale daleko závažnějším projevem sekreční aktivity karcinoidu jsou úporné průjmy provázené tenezmy, jejichž frekvence může dosáhnout několika desítek denně. Dosud není přesně stanoveno, čím jsou tyto celkové příznaky vyvolány, pravděpodobně se na nich podílí více látek s převahou serotoninu a bradykininu. Tyto celkové potíže se obvykle projevují až ve fázi jaterních metastáz, podobně jako tomu je u klasických hormonálně aktivních nádorů NES.

Zvláštní skupinu tvoří plicní karcinoid, který vychází z buněk NES lokalizovaných v bronchiální sliznici. Kromě obstrukce bronchů mohou vést k bronchospazmům a ke ztluštění endotelu v plicním oběhu a endokardu v pravém srdci včetně chlopní. Vyvolávají tak obraz cor pulmonale.

Plicní karcinoidy a další tumory vycházející z NES jsou častou příčinou tzv. paraneoplastických projevů např. ze zvýšené produkce ACTH (adrenokortikotropní hormon) nebo CRH (corticotropin releasing hormone) – Cushingův syndrom, ADH (adiuretin – syndrom nepřiměřené sekrece ADH) a dalších.

Karcinoidová krize(22)

Je vystupňováním klinických známek karcinoidu – zhoršení průjmů a flushe, navíc výrazné kolísání krevního tlaku a bronchospazmus. Krize je často vyvolána stresovými mechanismy nebo operací. Proto při stresových mechanismech preventivně podáváme betablokátory, glukokortikoidy a somatostatin nebo jeho deriváty.

Diagnostika(1, 2, 3, 16, 23)

Zahrnuje několik kroků: 1. průkaz přítomnosti tumoru a jeho lokalizace,2. průkaz sekreční aktivity, 3. histologické (histochemické) ověření diagnózy. V praxi je často karcinoid diagnostikován až na základě histologického vyšetření tumoru, který byl odstraněn bez přesnější klasifikace.

Ad 1) Lokalizace tumoru

Je samozřejmě závislá na tom, kde je tumor lokalizován. V luminu GIT a v bronchiálním kmeni je to obvykle fibroskopické vyšetření, které umožní odebrání vzorků na cytologické vyšetření. Při přítomnosti v parenchymatózních orgánech se používají běžné lokalizační metody, tj. ultrasonografie, počítačová tomografie (CT), méně často magnetická rezonance nebo pozitronová emisní tomografie (PET). Za nejcitlivější se považuje scintigrafie pomocí značeného derivátu somatostatinu (octreoscan), která má senzitivitu 80-90 %.

Ad 2) Průkaz sekreční aktivity

Většina karcinoidních tumorů secernuje serotonin. Ten je sice možno přímo stanovit, má však velmi krátký biologický poločas a nízkou koncentraci v séru. Přesnější je vyšetřování jeho hladiny v trombocytech, což je metodicky velice náročné. Proto se běžně vyšetřuje odpad jeho metabolitu – kyseliny hydroxyindoloctové (HIAA) v moči za 24 hodin. Jeho hodnota je ale ovlivněna celou řadou potravin a léků. V současné době je klinicky nejvýznamnější stanovení chromograninu A v séru. Tento parametr není specifický pro karcinoid, je zvýšen u prakticky všech nádorů vycházejících z NES. Není ovlivněn potravinovými ani lékovými vlivy. Je t. č. zlatým standardem pro biochemickou diagnózu karcinoidu a dalších neuroendokrinních tumorů.

Ad 3) Histologická a histochemická klasifikace

Je nejen jedinou spolehlivou metodou pro ověření diagnózy, ale umožní i klasifikaci stupně malignity a průkaz sekreční aktivity nádorových buněk. Vyžaduje ovšem vysoce erudovaného odborníka na dobře vybaveném pracovišti. Přesné a spolehlivé posouzení vzorku je proto možné pouze ve specializovaných centrech. Diagnostika karcinoidu je obvykle obtížná, často se nachází jako překvapivý nález po operaci apendixu, která byla indikována pro podezření z chronické apendicitidy.

Terapie(1, 2, 3, 7, 19, 21, 24 )

Jako u většiny nádorových onemocnění je nejúčinnější terapie chirurgická, k dispozici jsou i konzervativní postupy. Vcelku lze říci, že kompletní vyléčení je spíše výjimečné, vzhledem k obvykle nízké biologické aktivitě a k následnému dlouhodobému průběhu onemocnění je posouzení účinnosti léčby někdy obtížné.

Terapeutické postupy je možno dělit na léčbu chirurgickou a léčbu konzervativní.

1. Chirurgická léčba

Je základním a nejúčinnějším postupem, ke kompletnímu vyléčení však vede jen vzácně, protože choroba je obvykle diagnostikována až ve fázi metastatického rozsevu. Kromě odstranění tumoru však má význam i jeho zmenšení a zmenšení hmoty metastáz. I tento paliativní postup obvykle vede ke zmírnění klinického obrazu a pravděpodobně k prodloužení přežití. Proto se provádí i resekce metastáz (jaterních, plicních atd.).

2. Konzervativní léčba

Zahrnuje v současné době dva osvědčené postupy:
1. podávání derivátů somatostatinu (oktreotid, lanreotid), 2. podávání interferonu alfa, 3. eventuálně kombinace obou léků. V současné době probíhají prvé klinické studie nových analog somatostatinu, např. pasireotidu, SMO230 atd., které působí na širší spektrum receptorů pro somatostatin než oktreotid a lanreotid. Zkoušejí se kombinace klasických cytostatik (např. cisplatina, 5-fluorouracil atd.). Jejich účinnost není veliká, uplatňují se zejména u dediferencovaných forem. Zkoušejí se další léčebné postupy, např. embolizace metastáz, podání terapeutické dávky MIBG (meta-jodo-benzol-quadinin) a dalších radionuklidů.

Prognóza

Jak již bylo uvedeno, většinou se jedná o dobře diferencované nádory s pomalou progresí, takže i bez léčby mohou pacienti přežívat až desetiletí. Léčba nesporně snižuje intenzitu subjektivních potíží, takže zlepšuje kvalitu života. Platí to jak pro léčbu chirurgickou, tak pro léčbu deriváty somatostatinu i pro další terapeutické postupy. Průkaz příznivého vlivu na délku přežití je, jak již bylo uvedeno, obtížnější. Většinou se však uvádí, že přežití se adekvátně vedenou léčbou prodlužuje. Nepříznivou prognózu mají dediferencované formy.


O autorovi: Prof. MUDr. Václav Zamrazil, DrSc.
Endokrinologický ústav, Praha IPVZ, Praha, Subkatedra endokrinologie

Neuroendokrinní systém a jeho význam Neuroendokrinní tumory
Ohodnoťte tento článek!