Onemocnění prostaty a sexuální dysfunkce

Prostata je žlaznatý orgán tvaru kaštanu, obklopující močovou trubici. Na zadní stěně prostatické části močové trubice je colliculus seminalis (verumontanum), kde ústí ductus ejaculatorius…

MUDr. Michaela Matoušková

Urocentrum, Praha

Klíčová slova

prostata • hormonální prostředí prostaty • benigní hyperplazie prostaty • karcinom prostaty • sexuální dysfunkce • kvalita života

Prostata je žlaznatý orgán tvaru kaštanu, obklopující močovou trubici. Na zadní stěně prostatické části močové trubice je colliculus seminalis (verumontanum), kde ústí ductus ejaculatorius. Po stranách kolikulu se nachází 15–30 vývodů prostatických žláz. Předstojná žláza se podílí na sexuální i močové funkci urogenitální soustavy. Dále vytváří a uchovává sekret, který je součástí ejakulátu.

Hormonální prostředí má zásadní význam pro udržení homeostázy prostaty a rozvoj nádorových onemocnění, a to jak benigních, tak i zhoubných. Zvláštní kapitolu tvoří zánětlivá onemocnění, spojená s dysfunkcí dolních močových cest a rozvojem syndromu pánevní bolesti. Onemocnění prostaty, popřípadě i jejich léčba, významným způsobem ovlivní i sexuální život muže. Incidence symptomů dolních močových cest (LUTS), vyvolaných onemocněním prostaty, je v populaci vysoká a významně narůstá po padesátém roce věku. Symptomy ovlivňují výskyt sexuálních dysfunkcí, vyvolávají erektilní dysfunkci a vedou ke zmenšení objemu ejakulátu.





===== Zánětlivá onemocnění prostaty (prostatitidy) =====

Zánětlivá onemocnění prostaty jsou nejčastější urologickou diagnózou mužů mladších 50 let. Prevalence v populaci se pohybuje mezi 7–10 %. Frekvence návštěv lékaře přesahuje několikanásobně počet kontaktů pro jiná onemocnění prostaty (benigní hyperplazii nebo karcinom prostaty). Akutní záněty prostaty nečiní diagnosticky ani terapeuticky vážnější obtíže. Naopak úpornými exacerbacemi jsou chronické záněty závažným problémem. Časová a finanční náročnost diagnostiky a léčby prostatitidy je známa jak urologům, tak i spolupracujícím mikrobiologům. Pokrok v diagnostice a léčbě vedl na konci minulého století k novému pohledu na záněty prostaty, především na jeho chronické formy. V roce 1997 byla přijata nová klasifikace a definice prostatitid navržená National Institutes of Health (NIH) (Tab. 1)(1) .

Akutní bakteriální prostatitida má typický klinický obraz s vysokou teplotou, třesavkou, celkovou alterací stavu, bolestí na hrázi a podbřišku. Současně je vyznačen různý stupeň mikčních obtíží, strangurie, polakisurie, obstrukční příznaky, někdy výtok z uretry. Stav může být komplikován rozvojem sepse nebo lokálně, tvorbou abscesu. Chronická prostatitida je tvořena souborem různě vyznačených polymorfních obtíží nemocného, reagujících na rozličné zevní vlivy (změna teploty, sexuální styk, jízda na kole, dlouhé sezení, alkohol apod.). Postižení udávají pánevní a perineální dyskomfort, mívají testalgie, nevelké mikční obtíže, objektivně pak můžeme prokázat různý stupeň obstrukčních obtíží. Typickým znakem je, že symptomy nekorelují se zánětlivými změnami. Fixace na obtíže a jejich změny přivádí pacienty opakovaně do urologických ambulancí. Kvalita života nemocných s chronickou prostatitidou je srovnávána s pacienty s nestabilní anginou pectoris, recentním infarktem myokardu nebo aktivní Crohnovu nemocí.

U pacientů se symptomy chronické prostatitidy nacházíme erektilní dysfunkci až u 43 % postižených mužů a u 24 % prokazujeme snížení libida. Antimikrobiální léčba spolu s podpůrnou medikací navodí po přeléčení zánětlivého procesu zlepšení a erektilní dysfunkci je nutné léčit u 21 % postižených(2).

Úprava hygienických návyků a sexuálních praktik patří do základního armamentária léčebných postupů, vedle antimikrobiální a podpůrné léčby. Kvalitu života mohou příznivě ovlivnit alfa-lytika(3), nesteroidní antirevmatika, parasympatolytika, fytofarmaka či anxiolytika. S dobrým efektem lze podat enzymoterapii (Wobenzym, Flogenzym). U některých forem zánětu mají význam i fyzikální metody. Psychoterapeutická a psychosexuální podpora nemocných je nezbytná. Přes pokroky v diagnostice i léčbě jsou pacienti s úpornými recidivujícími záněty prostaty problémovou skupinou. Ani náležité dodržování hygienických návyků, životosprávy a tělesné aktivity nesnižuje možná rizika znovuvzplanutí infekce. Tím se pak zánětlivá onemocnění prostaty stávají crux urologicum.

Benigní hyperplazie prostaty

Incidence příznaků benigní hyperplazie prostaty (BPH) v populaci se zvyšuje s věkem. K onemocnění vede zmnožení epiteliální i stromální složky prostatické tkáně. Patogeneze je multifaktoriální, avšak není zcela objasněná. Zvětšení prostaty, a-adrenergní ovlivnění hladké svaloviny pouzdra prostaty a hrdla močového měchýře, poruchy kontraktility měchýře a nestabilita detruzoru jsou podkladem symptomů dolních močových cest (LUTS). Podle znalosti zonální anatomie prostaty podle Mc Neala vychází benigní hyperplazie prostaty z centrální a periuretrální části prostaty. Zvětšení žlázy vyvolává příznaky poruchy jímacích i vypuzovacích funkcí močového měchýře (Tab. 2). Nicméně zvětšení prostaty nemusí vždy být v korelaci s mírou obtíží.

Rozvoj příznaků LUTS bývá spojen se sexuálními poruchami, včetně erektilní dysfunkce a problémů s ejakulací (Obr. 1). Muži s významnými symptomy LUTS mají signifikantně snížené libido, obtížnější udržení erekce a snížené sexuální uspokojení(4). Dlouho nebylo jasné, zda sexuální dysfunkce spojená s LUTS je důsledkem průvodních obtíží při LUTS (např. nespavosti, úzkosti) nebo i onemocněním prostaty(5). Výsledky zatím nejrozsáhlejší studie MSAM-7 (Multi-national Survey of the Aging Male)(6) se 14 tisíci muži ze sedmi zemí Evropy a Spojených států ve věku mezí 50 až 80 lety dokazují, že LUTS redukuje sexuální aktivitu, pevnost erekce a snižuje množství ejakulátu. Práce dotazníkovou metodou hodnotí reprezentativní vzorek populace z jednotlivých zemí. Dotazník byl zaměřen na demografické údaje, I-PSS (mezinárodní prostatické symptomové skóre), „bother“ skóre, Dan-PSS (Danish prostatic symptom scale) a IIEF skóre (International index of erectile function) a komorbiditu. Obr. 2, 3 hodnotí průměrný počet sexuálních styků ve sledovaných zemích ve vybrané věkové skupině, na Obr. 4 je znázorněn stupeň závažnosti sexuálních dysfunkcí v závislosti na věku. Prevalence LUTS dosahuje až 90 % mužské populace, u třetiny středního a závažného stupně (Obr. 5). Se stupněm postižení LUTS klesá sexuální aktivita (Obr.6). V rámci komorbidity byly sledovány dvě velmi časté diagnózy, diabetes mellitus a hypertenze, dále pak onemocnění srdce a hyperlipidémie. Diabetem bylo postiženo 1584 mužů, hypertenzí 4318 respondentů. Vliv erektilní dysfunkce a diabetu, resp. hypertenze v závislosti na věku a stupni LUTS není signifikantní (Obr. 7 a 8). Závažnost symptomů LUTS ovlivňuje výskyt sexuální dysfunkce nezávisle na věku a komorbiditě. Zájem o sex a uspokojení u většiny mužů přetrvává(7).





Sama léčba symptomů BPH může významným způsobem ovlivnit sexuální život mužů a tím i kvalitu života. Volba terapeutického postupu závisí na závažnosti a stupni obtíží, které jsou LUTS vyvolány, možnostech léčby a souhlasu nemocného s možnými riziky jednotlivých postupů. Armamentárium léčebných možností (Tab. 3) je široké, od sledování, přes medikamentózní léčbu až k různým chirurgickým postupům. V rozhodování o typu léčebné modality hraje i vliv na sexuální život. Neschopnost ejakulace nebo snížení množství ejakulátu signifikantně zhoršuje kvalitu života(8). Lékaři by měli s muži hovořit o sexuálních funkcích před léčbou BPH a případně řešit otázku LUTS a sexuální dysfunkce současně(9, 10).

Pro nemocné s mírným stupněm obtíží bývá nejčastěji doporučována změna životního stylu a dietních návyků v rámci sledování. Úprava pitného režimu, včetně konzumace alkoholu a kávy, vede ke zlepšení symptomů u 32–42 % mužů. Farmakoterapie je indikována u nemocných se středním stupněm obtíží. Mechanismus účinku a farmakokinetika jsou známy u dvou skupin přípravků, a to u a-blokátorů a inhibitorů 5a-reduktázy. Všechny v současnosti používané a1-blokátory jsou efektivní v léčbě symptomů BPH, některé jsou používány i k léčbě hypertenze (terazosin a doxazosin), jiné jsou více uroselektivní a určené k ovlivnění symptomů LUTS (alfuzosin a tamsulosin). Selektivní a-blokátory mají omezené nežádoucí účinky, jednoduché dávkování a rychlý nástup účinku. Účinnost v redukci symptomů a vzestupu maximálního průtoku Qmax při uroflowmetrickém vyšetření dokládají velké metaanalýzy(11, 12). Variabilita v uroselektivitě přípravků se projevuje i v množství nežádoucích účinků, stejně tak i v jejich vlivu na sexuální funkce (Tab. 4)(13). Alfa1-antagonisté mohou zvýšit erektilní funkci zvýšením tonu sympatiku penisu, vedou k relaxaci hladké svaloviny a zvyšují produkci kysličníku dusného. Stupeň zlepšení závisí na věku. Inhibitory 5a-reduktázy (finasterid, dutasterid) blokují konverzi testosteronu na dihydrotestosteron (DHT), vedou k redukci objemu prostaty, zlepšují parametry uroflowmetrie a symptomy onemocnění. Dlouhodobé podávání snižuje riziko akutní močové retence a operace prostaty až o 50 %(14). Současně však může zhoršit sexuální dysfunkci, navodit pokles libida a zhoršení až vymizení ejakulace. Finasterid navodí impotenci významně častěji než a-blokátory(15).

Zlatým standardem v chirurgickém řešení BPH je transuretrální resekce prostaty (TURP). Obvykle je řešením pro nemocné s významnými obtížemi a velikostí prostaty do 60 g. U prostat většího objemu nebo při komplikacích (cystolitiáza, divertikly močového měchýře apod.) volíme otevřenou prostatektomii. Pooperační vliv na sexuální funkce spočívá především ve vzniku retrográdní ejakulace a impotence. Obtíže uvádí 10–15 % operovaných mužů, bez většího vlivu je typ operačního řešení(16).

===== Adenokarcinom prostaty =====

Zhoubné nádory prostaty představují nejčastější malignitu urogenitálního traktu a druhou nejčastější neoplazii mužské populace v České republice. Incidence v roce 2000 dosáhla 54,4/100 000 mužů. Přestože incidence narůstá v posledních 20 letech poměrně strmě, mortalita se zvyšuje jen mírně. Příčinou je „migrace“ stadií díky časnější diagnostice onemocnění. Etiopatogeneze není jednoznačně objasněna, velký význam se přikládá nutričním faktorům a vlivům zevního prostředí, částečně se uplatňují i hereditární závislosti. Významná je i rasově genetická a geografická dispozice. Karcinom prostaty považujeme za hormonálně dependentní nádor. Základním hormonálním stimulem pro replikaci prostatické buňky je testosteron, resp. aktivnější androgen, dihydrotestosteron. Produkce testosteronu Leydigovými buňkami varlete je kontrolována zpětnovazebně, hypotalamo-hypofyzárně-testikulární osou. Malé množství testosteronu vzniká z nadledvinových prekurzorů a konverzí estradiolu v periferních tukových tkáních. Suprese androgenů navodí apoptózu hormonálně dependentních buněk.

Karcinom prostaty roste pomalu, má dlouhý „doubling time“. Vychází nejčastěji z periferní zóny prostaty. Malé tumorky proto obvykle dlouho nečiní obtíže. Klinické symptomy vznikají při infiltraci žlázy tumorem a jsou často shodné s příznaky LUTS při BPH. U malého množství nemocných může být prvním příznakem sexuální dysfunkce nebo hemosperma při postižení semenných váčků a oblasti kolem kolikulu. Stanovení prostatického specifického antigenu (PSA) a pečlivé urologické vyšetření, včetně transrektální ultrasonografie s event. odběrem tkáně k histologickému vyšetření, jsou u každého nemocného se sexuální dysfunkcí vodítkem ke správné diagnóze.

Zatímco přítomnost pomalu rostoucího karcinomu prostaty navodí sexuální dysfunkci u malého množství mužů, léčba ovlivní sexuální život významně. Volba léčebného postupu závisí na rozsahu onemocnění, stupni vyzrálosti nádoru (Gleasonovo skóre a grade), předpokládané době života a preferenci informovaného pacienta. Kurabilní jsou pouze lokalizované karcinomy. Jestliže nádor prorůstá přes pouzdro žlázy, je již léčba pouze paliativní. Nicméně, vzhledem k biologickému chování nádorů prostaty, je dlouhodobě stabilizující. Progrese onemocnění a vznik hormonální independence jsou nepříznivými prognostickými ukazateli.

Nemocným s předpokládaným více než desetiletým přežitím a lokalizovaným onemocněním doporučujeme radikální prostatektomii (RAPE). Nejčastějšími komplikacemi radikální prostatektomie jsou erektilní dysfunkce a inkontinence. Riziko rozvoje erektilní dysfunkce po RAPE se pohybuje v závislosti na pokročilosti nádoru, anatomických poměrech, použité operační technice a erudici operatéra od 20 do 90 %. Zachování nervově cévních svazků při RAPE je zásadně důležité pro zachování erektibility nebo pro pozitivní účinek léčby vzniklé erektilní dysfunkce(17). Prevalence erektilní dysfunkce po nervy šetřící RAPE dosahuje 25 %(18). U mužů s rozvinutou ED je při zachování nervově-cévních svazků lepší odpověď na léčbu(17) (Obr. 9). Kromě postižení autonomního nervově-cévního zásobení zvyšuje výskyt ED komorbidita (diabetes mellitus, ateroskleróza, hyperlipidémie, nikotinismus a další). Kromě poranění kavernózních nervů a cév se podílí na rozvoji ED poškození tkání penisu (hypoxie kavernózních tkání, apoptóza buněk hladké svaloviny, snížení produkce transformačních růstových faktorů a endotelinu, s následnou fibrózou kavernózních těles). Pro zachování a rychlý návrat erektibility je nezbytná časná sexuální rehabilitace. Slibným se jeví podávání prostaglandinu E1 již předoperačně(19). Laparoskopické techniky RAPE v současné době z pohledu zachování erektilní funkce nejsou přínosem(20). Přirozený návrat erektilní funkce je možný, většinou zvolna až do 2 let po operaci. Alternativou radikální prostatektomie je aktinoterapie, v našich podmínkách především zevní radioterapie. Riziko rozvoje erektilní dysfunkce po radioterapii je srovnatelné s radikální chirurgickou léčbou, její rozvoj bývá pomalejší. Zevní záření i při použití konformních technik je spojeno s vyšším rizikem ED (Obr. 10). Pro nemocné s lokálně pokročilým nebo generalizovaným hormonálně dependentním onemocněním je léčbou volby hormonální suprese samostatně nebo v kombinaci s jinými modalitami, nejčastěji s aktinoterapií.

Hormonální ablací eliminujeme nebo blokujeme androgeny (Tab.5). Orchiektomie by v současné době měla být rezervována pro pacienty s hrozící míšní lézí při kostní generalizaci, pro nespolupracující nemocné a muže, kde dlouhodobá hypotestosteronémie nepovede k významnému zhoršení kvality života (impotence, ztráta libida, hot flushes, osteoporóza, rozvoj aterosklerózy, změny profilu lipidů, zhoršení kognitivních funkcí a další). Pro mnohé nemocné je orchiektomie obtížně akceptovatelná z psychologického hlediska. S efektem orchiektomie je srovnatelná chemická kastrace LHRH analogy, LHRH antagonisty nebo steroidní antiandrogenem cyproteronacetátem (CPA). Nesteroidní antiandrogeny (flutamid, bicalutamid, nilutamid) nevedou k úplné supresi testosteronu a mohou sexuální život ovlivnit méně významně. Zvýšení hladiny estradiolu při podávání nesteroidních antiandrogenů navodí u více než 70 % pacientů bolestivou gynekomastii. Důležité je časování léčby, tedy zda nasadit léčbu časnou nebo odloženou. Práce publikované v posledních letech více zdůrazňují výhodu časné léčby, stejně i časného adjuvantního podávání po radikální chirurgické léčbě(21). Slibnou alternativou endokrinní léčby karcinomu prostaty se zdá být intermitentní androgenní suprese (IAS), která při přísném monitorování hladin PSA a testosteronu dovoluje pulsní podávání farmak. Principem je opakované navození apoptózy hormonálně dependentních, luminálních buněk prostaty. Po cyklu apoptotické regrese vede doplnění androgenů k regeneraci diferencovaných nádorových buněk s novou schopností odpovědi na endokrinní léčbu. Vhodným kandidátem pro IAS je nemocný s lokálně pokročilým onemocněním nebo nemocný s kostní generalizací nevelkého rozsahu. U nemocného se při IAS nerozvíjí významně symptomy z nedostatku androgenů, při pozvolném zvyšování hladin androgenů u části nemocných dochází k obnovení libida a sexuálního života. IAS umožňuje dobrou kvalitu života onkologicky nemocného. Trvání prvního cyklu léčby má obvykle medián 18 měsíců, další cykly se obvykle zkracují(22). K obnovení sexuálních funkcí dochází po prvním cyklu u více než 60 % mužů, s přibývajícími cykly jejich počet podstatně klesá. I v této skupině obnova závisí na kvalitě sexuálního života před zahájením léčby. Intermitentní supresi lze rovněž kombinovat s dalšími modalitami, především u lokálně pokročilého karcinomu s aktinoterapií(23, 24, 25). Synergním působením dochází při konkomitantní aplikaci hormonální léčby se zářením ke zlepšení lokoregionální kontroly a zlepšení přežití. Konkomitantní podávání však zhoršuje sexuální život více než jednotlivé modality samostatně. Při selhání endokrinní léčby můžeme použít hormonální léčbu II. řady, např. doplnit monoterapii o další farmakum, dále kombinovaný přípravek estramustinfosfát, případně podat systémovou chemoterapii (mitoxantron, taxany a další). Chemoterapie má vliv spíše na abnormity spermií a fertilitu než na vlastní sexuální život.

Každé nádorové onemocnění vede k ovlivnění sexuálního života především změnami sexuálního cítění a postojů. Na těchto změnách se podílí obavy z onemocnění, obavy o finanční zabezpečení a o rodinu, stejně tak i strach z nežádoucích účinků léčby. Nezřídka se přidruží obavy partnerů o vlastní zdraví, ať z možných vlivů léčby nebo samotného onemocnění. V péči o uroonkologicky nemocného se uplatní pravidlo „4A“ – anxieta a její překonání, apetence a její podpora, aktivita a její posilování, averze a její limitování. Sexualita patří i u uroonkologicky nemocného ke kvalitě života a při výběru vhodné léčebné modality bychom měli s pacientem hovořit o tomto „tabu“.

1. NICKEL, JC. Prostatatis: Evolving Management Strategies. Urol Clin North Am, 1999, 26, no. 4, p. 737–751.

2. WEIDNER, W., LUDWIG, M. Patient assessment in chronic prostatitis. Curr Opin Urol, 1998, 8, no. 1, p. 51–54.

3. BARBALIAS, GA., NIKIFORIDIS, G., EVANGELIOS, NL. a blockers for the treatment of chronic prostatitis in combination with antibiotics. J Urol, 1998, 159, no. 3, p. 883–887.

4. O´LEARY, MP. LUTS, ED, QOL: alphabet soup or real concerns to aging men? Urology, 2000, 56, Suppl. 5A, p. 7–11.

5. NAVASIVAYAM, S., MINHAS, S., BROOKE, J., et al. The evaluation of sexual function in men presenting with symptomatic benign prostatic hyperplasia. Br J Urol, 1998, 82, no. 6, p. 842–846.

6. ROSEN, R., O´LEARY, MP., ALTWEIN, J., et al. LUTS and sexual dysfunction: the multi-national survey of the aging male (MSAM-7). 97th Annual Meeting of AUA, Orlando, 2002.

7. MONCADA, I. LUTS: A risk factor for sexual dysfunction in the BPH patient. Eur Urol, 2003, 10, Suppl. 2, p. 3–8.

8. BRUSKEWITZ, RC. Quality of life and sexual function in patients with benign prostatic hyperplasia. Rev Urol, 2003, 5, no. 2, p. 72–80.

9. BANIEL, J., ISRAILOV, S., SHMUELI, J., et al. Sexual function in 131 patients with benign prostatic hyperplasia before prostatectomy. Eur Urol, 2000, 38, no. 1, p. 53–58.

10. HANEK, P. Andrologie In HANUŠ, M., et al. Interaktivní urologie. Zentiva, www.zdravcentra.cz, 2003, ISSN 1214-3227.

11. CHAPPLE, CR. Pharmacotherapy for benign prostatic hyperplasia – the potential for a1-adrenoreceptor subtype – specific blocade. Br J Urol, 1998, 81, Suppl. 1, p. 34–47.

12. DJAVAN, B., MARBERGER, M. A meta-analysis on the efficacy and tolerability of a1-adrenoreceptor antagonists in patient with lower urinary tract symptoms suggestive od benign prostatic obstruction. Eur Urol, 1999, 36, no. 1, p. 1–13.

13. Debruyne, FMJ. Alpha blockers: are all created equal? Urology, 2000, 56, Suppl. 5a, p. 20–22.

14. KIRBY, RS. The natural history of benign prostatic hyperplasia: what have learned in the last decade? Urology, 2000, 56, Suppl. 1, p. 3–6.

15. DOWNS, TM., O´LEARY, MP. Sexual dysfunction in patient with benign prostatic hyperplasia. Curr Opin Urol, 1999, 9, p. 9–14

16. JEPSEN, JV., BRUSKEWITZ, RC. Recept developments in the surgical management of benign prostatic hyperplasia. Urology, 1998, 51, Suppl. 4a, p. 23–31.

17. ZIPPE, CD., KEDIA, AW., et al. Treatment of erectile dysfunction after radical prostatectomy with sildenafil citrate. Urology, 1998, 52, p. 963–966.

18. CATALONA, QWJ., ROEHL, A., ANTEROR, JAV. Potency, continency, complications a survival analysis in 3032 consecutive radical retropubic prostatectomies. J Urol, 2002, Suppl., p. A625.

19. HERÁČEK, J., LUKEŠ, M., KUNCOVÁ J., et al. Intrakavernózní aplikace prostaglandinu E1 v léčbě erektilní dysfunkce po radikální prostatektomii (abstrakta). Česká urologie, 2002, 6, č. 2, s. 41.

20. MEULEMAN, EJH., MULDERS, PFA. Erectile function after radical prostatectomy: a review. Eur Urol, 2003, 43, no. 2, p. 95–102.

21. SEE, WA., WIRTH, MP., McLEOD, DG., et al. Bicalutamide as immediate therapy either alone or as adjuvant to standard care of patients with locally advanced prostate cancer: first analysis of the Early Prostate Cancer programm. J Urol, 2002, 168, p. 429– 435.

22. MATOUŠKOVÁ, M., HANUŠ, M. Intermitentní androgenní suprese (IAS) v léčbě karcinomu prostaty. Česká Urologie, 2003, 7, č. 2, s. 11–15.

23. MASON, M. How should we treat patients with locally advanced prostate cancer? Eur Urol, 2003, 43, Suppl. 9, p. 14–22.

24. PILEPICH, MV., CAPLAN, R., BYHARDT, RW., et al. Phase III trial of androgen suppression using goserelin in unfavorable – prognosis carcinoma of prostate treated with definitive radiotherapy: report of Radiation Therapy Oncology Group 85-31. J Clin Oncol, 1997, 15, no. 5, p. 1013–1021.

25. BOLLA, M., COLLETE, L., BLANK, L., et al. Long-term results with immediate androgen suppression and external irradiation in patients with locally advanced prostate cancer (an EORTC study): a phase III randomised trial. Lancet, 2002, 360, p. 103–108.

e-mail: hanus@bon.cz

Ohodnoťte tento článek!