Psoriáza

Článek poskytuje souhrnný pohled na psoriázu, zaměřuje se především na terapii onemocnění. Poskytuje podrobný přehled současných léčebných možností jak v oblasti lokální terapie s přehlednou tabulkou současně dostupných kortikosteroidních extern, tak v oblasti celkové léčby, která v posledních 5 letech zaznamenala významný vývoj.

Summary

Fialová, J., Hercogová, J. Psoriasis

This article provides an overview of psoriasis, focusing primarily on disease treatment. It provides a detailed review of current therapeutic options for both topical (with a general table of currently available corticosteroid topical preparations), and systemic treatment, which underwent significant development in the past 5 years.

Psoriáza je jedno z nejčastějších chronických zánětlivých onemocnění kůže. V evropských zemích postihuje kolem 2 % obyvatel. Znamená to, že v České republice odhadujeme počet lidí s psoriázou na 250 000. Dlouho bylo toto onemocnění považováno za ryze dermatologické, ale dnes víme, že pacienti se závažnou formou psoriázy trpí častěji metabolickým syndromem (obezita, dyslipidémie, diabetes, hypertenze), který je významným rizikem kardiovaskulárních chorob (infarkt myokardu). Častěji se ve skupině psoriatiků vyskytuje Crohnova choroba a artritidou jich trpí až 20 %. Navíc pacienti s psoriázou mají významně zhoršenou kvalitu života, cítí se velmi handicapovaní vůči svému okolí v každodenních činnostech, trpí častěji depresemi. Mezi psoriatiky je vyšší spotřeba alkoholu a cigaret.(1)

Genetika a etiopatogeneze

Na základě epidemiologických a genetických faktorů rozeznáváme dva typy lupénky. Typ I je charakterizován časným nástupem onemocnění (obvykle do 40 let věku), pozitivní rodinnou anamnézou a spojením s antigeny v hlavním histokompatibilním komplexu (MHC), nejsilněji s HLA-CW6. Druhým typem je typ II s nástupem onemocnění v pozdějším věku (obvykle mezi 50. a 60. rokem věku), negativní rodinnou anamnézou a chybějící asociací s typickými antigeny MHC.(2) Lupénka je multifaktoriální onemocnění. Na podkladě akce různých genů (geny závažnosti a geny vnímavosti choroby) dochází vlivem rozmanitých zevních faktorů k manifestaci onemocnění. K zevním vlivům přispívajícím k provokaci či zhoršení psoriázy patří infekce bakteriální (hlavně streptokoková) či virová (chřipka, HIV infekce atd.), léky (antihypertenzíva, hlavně betablokátory a ACE-inhibitory či lithium).

Stejně tak může psoriázu vyprovokovat traumatická událost (poranění kůže, popálenina, operace), UV záření (prudké oslunění) či stres.(2) Jedná se o onemocnění způsobené aktivací T-lymfocytů a následnou hyperproliferací keratinocytů. Klíčovou roli hrají dendritické buňky, které po aktivaci mimo jiné produkují interleukin 12 (IL-12) a interleukin 23( IL-23), tím dojde k aktivaci T-lymfocytů a k jejich diferenciaci na Th1 a Th17. Tyto lymfocyty uvolňují mediátory, mimo jiné IL-17A, IL-17F, IL-22, faktor nekrotizující tumory (TNF), interferon gama (IFN), přispívající k vaskulárním změnám a k aktivaci keratinocytů v kůži s tvorbou antimikrobiálních peptidů (například LL-37 cathelicidin a beta-defenziny) a prozánětlivých cytokinů (TNF-alfa, IL-1, IL-6) a dalších chemokinů, které působí znovu prozánětlivě a tvoří zánětlivý infiltrát.(3)

Klinický a histologický obraz

Nejčastější klinickou formou psoriázy je psoriasis vulgaris, ložisková psoriáza (plaková), se kterou se setkáme až u 80 % pacientů. Postihuje hlavně predilekční lokalizace (kštice, kolena, lokty, křížová oblast), ale může se vyskytnout i na obličeji. Primární eflorescencí u ložiskové psoriázy je ostře ohraničený erytematoskvamózní plak. U gutátní psoriázy je velikost plaků obvykle do 1 cm (Obr. 1), u numulární psoriázy přesahuje velikost plaku 1 cm (Obr. 2), u geografické formy eflorescence splývají do mapovitých chorobných ploch (Obr. 3). Inverzní psoriáza postihuje převážně oblasti kožních záhybů (podpaží, třísla, pod prsy, podbřišek, hýžďová rýha) (Obr. 4). Psoriatická erytrodermie (Obr. 5) je stav, kdy chorobné plochy zaujímají celou či převážně celou plochu těla.

Obr. 1 – Psoriasis guttata

Obr. 2 – Psoriasis nummularis

Obr. 3 – Psoriasis geographica

Obr. 4 – Psoriasis inversa

Obr. 5 – Psoriasis erythrodermica

U většiny pacientů je přítomnost plaků provázená svěděním. Psoriáza nehtů doprovází kožní symptomy, ale může být i jediným projevem onemocnění. Vyznačuje se dolíčkováním nehtů, žlutavě prosvítajícími skvrnami nehtů (olejové skvrny) či podnehtovou hyperkeratózou. Odlišnými klinickými formami psoriázy jsou generalizovaná pustulózní psoriáza (Zumbusch), provázená generalizovaným výsevem pustul, provázená horečkou a lymfadenopatií, a palmoplantární psoriáza (Barber) s pustulami v oblasti dlaní a plosek. Z hlediska průběhu onemocnění rozeznáváme 2 typy. Chronicky stacionární forma se během let pozvolna rozšiřuje v predilekčních lokalizacích a eruptivně exantematická forma, typická u dětí a adolescentů, se objevuje náhle, obvykle jako generalizovaný exantém.(2)

Tento akutní stav někdy přechází do chronické formy, někdy dochází ke kompletnímu zhojení. V budoucnu ovšem riziko exacerbace eruptivně exantematické formy či manifestace jiné formy psoriázy vyloučit nelze. Pro objektivizaci a určení závažnosti onemocnění se vžilo měřění PASI (Psoriasis Area Severity Index). K jeho stanovení je třeba zhodnotit procentuální postižení jednotlivých oblastí těla, stupeň erytému, deskvamace a infiltrace jednotlivých lézí. Na základě těchto údajů se vypočítá hodnota PASI. K zjednodušení výpočtu používáme kalkulátory. Středně závažná a závažná forma psoriázy je charakterizována hodnotou PASI větší než 10. Dále se PASI používá ke zhodnocení úspěšnosti léčby, kdy například PASI 90 znamená zlepšení stavu o 90 % oproti stavu před léčbou. Dalším měřítkem závažnosti psoriázy je hodnota BSA (Body Surface Area).

Udává v procentech postiženou plochu těla. K objektivizaci vlivu choroby na kvalitu života pacienta slouží DLQI (The Dermatology Life Quality Index), dotazník s deseti otázkami, týkající se ovlivnění denních aktivit, práce a partnerského vztahu projevy onemocnění. Skóre má rozsah od 0 do 30, hodnota více než 10 představuje závažný vliv onemocnění na kvalitu života pacienta.(4) Histologický obraz psoriázy je charakteristický. V epidermis nacházíme hyperkeratózu a parakeratózu. Epidermální čepy jsou protaženy, stejně tak papily koria, nad kterými je epidermis ztenčelá. Patrné jsou subkorneálně v epidermis uložené polymorfonukleáry, tzv. Munroovy mikroabscesy.(5)

Terapie

Terapie psoriázy je komplikovaná a vyžaduje erudici lékaře v této problematice. Znalost dostupných jak konvenčních, tak moderních metod léčby, znalost pacienta samotného, nejen dosavadního průběhu onemocnění a dosavadní léčby, i znalost pacientova psychického stavu a sociální situace vedly k vytvoření specializovaných ambulancí a stacionářů poskytujících pacientům kvalifikovanou odbornou komplexní péči. Terapii lokální využíváme u lehkých forem psoriázy většinou samostatně, u středně těžkých až těžkých forem v kombinaci s léčbou systémovou. Správná a důsledná aplikace podmiňuje výsledek léčby, proto je nutné pečlivě pacienta o aplikaci poučit. V první linii léčby je nutné projevy zbavit šupin a zvláčnit, neboť tím se zvýší prostupnost dalších účinných látek. Důležitá je správná volba lékové formy lokálního léku, která se řídí formou a její lokalizací (akutní exantematická forma – krémy, mléka, měkké pasty; chronická stacionární forma – masti; projevy ve kštici – oleje, mléka; intertriginózní lokalizace – mléka, pasty, krémy).

Emoliencia jsou lokální přípravky zlepšující funkci narušené kožní bariéry. Pro udržení bariérové funkce kůže je důležitý obsah vody v kůži vázaný mimo jiné na přítomnost ceramidů. Bylo zjištěno, že v psoriatickém projevu je hodnota transepidermální ztráty vody (TEWL) přímo úměrná klinické závažnosti projevu psoriázy. K vysoké transepidermální ztrátě vody dochází u akutní exantematické formy, zatímco u chronických plaků je hodnota TEWL zvýšena jen mírně. V nepostižené kůži psoriatika je hodnota TEWL v normě.(6) V psoriatických lézích nacházíme i významnou redukci ceramidu 1.(7) Aplikace prostředků snižujících hodnotu TEWL, tedy emoliencií, by měla patřit ke každodenní péči o psoriatickou pokožku. Jako emoliencia používáme vazelínu, cutilan, synderman, ambiderman a neoaquasorb, která se předepisují magistraliter samostatně či jako masťový základ. Dále používáme oleje, nejčastěji jako přísady do koupele.

Jsou dostupné v lékárnách jako základ volně prodejných přípravků. K nejčastěji používaným olejovým roztokům se řadí Balneum Hermal, Linola fett ölbad, Balmandol či Oilatum. Dále je volně prodejná celá řada kosmetických emulzí, mlék, krémů a mastí. K nejznámějším patří Lipikar, Lipoderm Omega, Lipobase Repair, Dr. Michaels, Atoderm a jiné. Keratolytika jsou látky působící změkčení a odstranění šupin. Nejvíce používaným keratolytikem je kyselina salicylová obvykle v 5 až 10% koncentraci (u silné hyperkeratózy na omezenou plochu lze použít až v 20% koncentraci) ve vazelíně či v slunečnicovém oleji. Patří mezi beta-hydroxykyseliny a kromě keratolýzy také hydratuje pokožku. Aplikace vyšších koncentrací na velkou těla vykazuje systémovou toxicitu, proto musíme dbát na řádné poučení pacienta a u dětí se použití tohoto keratolytika vyhneme.

Další látkou s keratolytickým účinkem je urea, která působí současně proti svědění.(8) Používá se nejčastěji v 10% koncentraci v ambidermanu, ale vzhledem k nestabilitě a horší rozpustnosti je vhodnější využít již hotových přípravků jako je např. Eucerin, Excipial U lipolotio. Keratolytické a hydratační účinky mají i alfa-hydroxykyseliny (AHA), jako kyselina mléčná či glykolová, které jsou součástí kombinovaných volně prodejných keratolytik, jako například Kerasal, Xerial, Dr. Michaels.
Léta používanými lokálními prostředky v terapii psoriázy jsou kortikosteroidy. Zkušený dermatolog používá lokální kortikosteroidy u psoriázy samostatně pouze výjimečně, vhodné je jejich použití v kombinacích s jinými lokálními přípravky. Mají protizánětlivé, antiproliferativní a imunosupresivní účinky. V keratinocytech se váží na cytoplazmatické receptory, v tomto komplexu pronikají do jádra, kde se váží na specifické části DNA.

Tímto procesem dochází k ovlivnění transkripce, a tím syntézy biologicky aktivních proteinů (IL-1,-2,-6, IFN-gama, TNF-alfa a jiných). K protizánětlivým účinkům dále patří inhibice permeability cév, inhibice migrace zánětlivých buněk do kůže, suprese funkce fibroblastů, endotelií a leukocytů. První publikace o použití lokálního kortikosteroidu je z roku 1952, kdy Sulzberger a Witten použili hydrokortizon u několika dermatóz. S postupem doby našly užití u mnoha dermatologických chorob. V Evropě rozdělujeme lokální kortikosteroidy na 4 skupiny (Tab.).(9) U psoriázy chronické stacionární je indikováno použití kortikosteroidů III. skupiny, výjimečně IV. skupiny, a to v masti nebo mastném krému, do kštice pak ve formě gelu, mléka či emulze. U akutní exantematické psoriázy – a stejně tak při aplikaci do intertriginózních prostor – je vhodné použití kortikosteroidu I. či II. skupsoriázy piny ve formě emulze, mléka, měkké pasty či gelu.

Tab. 1 - Přehled dostupných lokálních kortikosteroidních extern v ČR

Na obličej, obzvláště na oční víčka, a na genitál se aplikace kortikosteroidů nedoporučuje (penetrace až 300krát vyšší než jinde na těle). Kortikosteroidní externa se aplikují většinou 1krát denně, nejlépe na noc v doporučených režimech. Nejvyužívanějším režimem je intervalová terapie, kdy po několika dnech terapie kortikosteroidy (obvykle 3 dny, maximálně 7 dní) aplikaci přerušujeme na dobu minimálně stejně tak dlouhou. Během této přestávky používáme jiné lokální přípravky bez kortikosteroidů. Kromě intervalového režimu můžeme využít režim ústupový, kdy pacient používá kortikosteroidy 1krát denně kontinuálně a až při stabilizaci onemocnění si sníží četnost aplikací na obden, dále ob 2 dny až do postupného vysazení. Kromě těchto postupů lze využít ještě alternující režim – 1 den si pacient aplikuje kortikosteroid a 1 den jiné diferentní externum – či sestupný režim, kdy terapii zahajujeme silně účinným kortikosteroidem a postupně přecházíme na slabší. Mnohdy využíváme v léčbě psoriázy hotově dostupných kombinací steroidů s kyselinou salicylovou, s ureou, s kalcipotriolem. Do intertriginózních lokalit je vhodná kombinace s antimykotiky.

Kombinace s ichtamolem, popřípadě s dehty, s fototerapií či systémovou terapií, patří do standardní komplexní terapie lupénky. Znalost úskalí kortikosteroidní lokální léčby vede k minimalizaci nežádoucích účinků. Mezi nejčastější nežádoucí účinky patří atrofie kůže (ztenčení kůže, depigmentace, hyperpigmentace, teleangiektázie), zpomalené hojení ran, akné, periorální dermatitida, hypertrichóza, infekce kůže. Rizikovými oblastmi pro manifestaci těchto vedlejších účinků kortikosteroidních extern jsou obličej a genitál. Naopak léčba kůže steroidy ve kštici obvykle k atrofii kůže nevede. Dalšími známými nežádoucími účinky terapie je tachyfylaxe (ztráta efektu terapie) a rebound fenomén (zhoršení po ukončení terapie na stav horší než při zahájení terapie).(10) Analoga vitamínu D v současnosti patří k nejbezpečnějším a nejúčinnějším lokálním diferentním přípravkům v terapii lehké až středně těžké psoriázy. Vitamín D je nesprávně označován jako vitamín; jedná se o hormon, ale označení vitamín je již zažité.

Příznivý efekt vitamínu D na psoriázu je znám od roku 1985, kdy se projevil jako vedlejší účinek léčby osteoporózy pacienta s psoriázou léčeného vitamínem D3.(11) Hyperkalcemické účinky perorální léčby vedly k vývoji lokálních přípravků. Prvním z nich byl kalcipotriol v roce 1990, poté následoval takalcitol v roce 1993.(12) Nyní v České republice máme k dispozici 3 účinné látky této skupiny v několika lékových formách, takalcitol (Curatoderm mast, emulze), kalcipotriol (Daivonex mast, mléko) a kalcitriol (Silkis mast). Analoga vitamínu D se váží na specifické nukleární receptory. Mají nejen antiproliferativní účinek na keratinocyty a prodiferenciační na keratinocyty a fibroblasty, ale i efekt imunomodulační (inhibice akumulace zánětlivých buněk a snížení sekrece prozánětlivých cytokinů IL-8, IL-17, antimikrobiálních peptidů aj.).(10, 13, 14) I při lokální aplikaci dochází k absorpci z kůže a může dojít k ovlivnění metabolismu vápníku.

Proto se nedoporučuje překročit týdenní dávku 100 mg masti s o
bsahem 0,005 % kalcipotriolu.(15) Denně to znamená maximálně 15 g 0,005% masti s kalcipotriolem, u takalcitolu se uvádí maximální dávka 10 g 0,004% emulze denně a u kalcitriolu maximálně 30 g 0,0003% masti za den. Aplikace kalcitriolu a kalcipotriolu se doporučuje 2krát denně, takalcitolu 1krát denně striktně na projevy. Při aplikaci do okolí psoriatických plaků může dojít k iritaci kůže, stejně tak při kontaktu přípravku s nepostiženou kůží, způsobeném například zbytky látky na rukou pacienta. Je proto nutné, aby si pacienti po ošetření pečlivě umyli ruce. Komparativní studie kalcipotriolu s takalcitolem a kalcitriolem na vyšší účinnost kalcipotriolu, ale rozdíly jsou velmi malé.(16) Účinnost kalcipotriolu je srovnatelná se středně účinnými kortikosteroidy a vyšší v porovnání s dehtem a cignolinem. Jako velmi výhodná se ukazuje kombinace kalcipotriolu s dipropionátem betametazonu. Lokální kortikosteroid tlumí iritační účinky derivátu vitamínu D.

Tato kombinace se vyznačuje rychlejším nástupem klinického účinku a pro pacienta je velmi výhodná hlavně proto, že se aplikuje pouze 1krát denně.(15, 16) Prvním lokálním retinoidem pro terapii psoriázy je tazaroten. Selektivní vazbou na jaderné receptory kyseliny retinové RAR beta a RAR gama dochází k normalizaci diferenciace keratinocytů. Tazaroten má současně i účinky antiproliferativní a protizánětlivé.(10) Doporučená aplikace tazarotenu v gelu (Tazorac 0,05%, 0,1% gel) 1krát denně je účinná v léčbě psoriatických plaků na trupu a končetinách i v oblastech loktů a kolen. Příznivý účinek tazarotenu byl popsán i u psoriázy nehtů.(16, 19) Tazaroten vykazuje lehký iritační potenciál. Proto stejně jako u derivátů vitamínu D je třeba přípravek aplikovat pouze na postiženou kůži, nechat řádně zaschnout a pečlivě si po aplikaci umýt ruce. Příznivý efekt vykazuje tazaroten v kombinaci s lokálními steroidy, tato kombinace minimalizuje iritaci tazarotenu a snižuje dávku steroidu, stejně tak snižuje atrofogenní potenciál steroidu.(16, 17) Protože tazaroten nemá fototoxické účinky, může se s výhodou kombinovat s fototerapií. Nutno pamatovat na kontraindikaci retinoidů v graviditě a v době kojení.

Další lokální přípravek, používaný hlavně v denních stacionářích či u hospitalizovaných pacientů, je cignolin. Vyžaduje aplikaci zkušenou osobou. Je to syntetický ekvivalent přírodního chrysarobinu, který se již v 19. století získával z brazilského stromu Andira araroba. Cignolinem poprvé začali léčit v roce 1916 Unna a Galewski. Toto antipsoriatikum blokuje oxidativní mitochondriální procesy v buňkách s intenzívní mitochondriální aktivitou, kterými jsou u psoriázy keratinocyty, T-lymfocyty, Langerhansovy buňky a polymorfonukleáry. V tom spočívá selektivní a antiproliferativní účinek této látky, která současně ovlivňuje i zánětlivé cytokiny. Používá se v koncentracích od 0,01 % do 5 %, v kombinaci s kyselinou salicylovou (stabilizátor), případně s liquor carbonis detergens. Léčba se zahajuje nižšími koncentracemi, s postupným zvyšováním. Přípravek lze aplikovat na 12 až 24 hodin s použitím nižších koncentrací (0,01 %) či při tzv. minutové terapii na 15 minut s použitím vyšších koncentrací (1 %). Cignolin barví kůži i nehty dohněda, při použití vyšších koncentrací do kštice barví i vlasy, zabarvuje i oděv a předměty.

Může dráždit, aplikuje se tedy striktně na psoriatické projevy a okolí je vhodné krýt zinkovou pastou. Léta je známá jeho kombinace s UV zářením, tzv. Ingramova metoda.(8, 10, 17) Dehty jsou produktem karbonizace uhlí, dřev a jiných organických látek. Obsahují více než 10 000 různých chemických substancí, identifikována byla jen část. K léčbě lupénky se od 19. století používá kamenouhelný dehet (pix lithantracis), i když léčba „asfaltem“ byla popsána již před 2000 lety. Pro jeho karcinogenní, fototoxické a nefrotoxické účinky bylo v souladu s legislativou Evropské unie doporučeno jeho významné omezení v zevní terapii. Dnes se doporučuje užití této vazké hnědočerné tekutiny v koncentracích nejlépe 2 % (nejvíce do 5 %) na plochu představující maximálně 20 % povrchu těla. Používá se formou past, tinktur nebo mastí. Z hotových přípravků je dnes dostupný pouze Polytar šampón. Mechanismus účinku není přesně znám.

Fotosenzibilizační účinek kamenouhelného dehtu využíváme v kombinované terapii s UVB zářením (Goeckermannova metoda). Pix zapáchá, irituje, barví kůži i oděv, proto se léčba omezuje hlavně na hospitalizované pacienty. V místě aplikace se může vyskytnout akné (acne picea) či folikulitida. Je kontraindikován u těhotných i kojících žen. Slabší účinek než pix lithantracis má tinktura (liquor) carbonis detergens, 35% roztok kamenouhelného dehtu v lihovém extraktu z quillaiové kůry. Tato světle hnědočervená tekutina méně dráždí, méně zabarvuje a nemá fotosenzibilizační potenciál. Lze ji nanášet přímo na projevy, ve formě tekutých pudrů, mastí i krémů obvykle v 10% koncentraci. Nežádoucí účinky kamenouhelného dehtu nemají tzv. bituminózní dehty, získávané z důlních sedimentů v hnědouhelných dolech ze zemních olejů a živic. Hlavním představitelem této skupiny je ichtamol (ichtyol). Má antipruriginózní, antiflogistické a antiseptické účinky. U psoriázy se používá v koncentracích 2 až 10 % ve formě mastí, past, roztoků a šampónů.

V poslední době se v terapii psoriázy využívá světlý ichtyol, leukichtol, který neobsahuje tmavé sulfonové kyseliny a ve srovnání s tmavým ichtyolem je i účinnější, proto jej lze použít v nižších koncentracích.(8, 18) Světlý ichtamol je obsažen např. ve volně prodejné měkké pastě Vitella Ictamo/Ictamo Pro v 3% koncentraci, v pastě Ichtyocare v 5% koncentraci, v šampónu a mycí pěně Ichtyocare v 3% koncentraci.

Látky původně používané k terapii atopické dermatitidy, které se začínají uplatňovat v léčbě i jiných kožních onemocnění, jako je například psoriáza, jsou kalcineurinové inhibitory. Jako první byl vyvinut takrolimus, zpočátku známý jako FK506, přirozeně produkovaný Streptomyces tsukubaensis. Intravenózně a orálně se využívá v transplantační medicíně, lokálně převážně u atopické dermatitidy. Pimekrolimus je přirozeně produkován různými kmeny rodu Streptomyces, původně označený jako SDZ ASM 981, je bezpečný a účinný v lokální terapii atopické dermatitidy. Mechanismus účinku je založen na inhibici kalcineurinové defosforylace proteinů známých jako nukleární faktory aktivovaných T-buněk; tím dojde k blokádě genové transkripce, k potlačení produkce interleukinu 2 (IL-2) T-lymfocyty a k potlačení exprese receptoru pro IL-2. V aktivovaných žírných buňkách potlačují tyto látky uvolnění histaminu a takrolimus inhibuje i funkci Langerhansových buněk.(19)

Mají tedy protizánětlivé a imunomodulační účinky. Jejich limitem je velikost molekuly a omezená penetrace do psoriatické kůže. Účinnost byla dokázána pouze při aplikaci na obličej, intertriginózně a perianálně či v okluzi, která zlepší penetraci látky. Účinnost odpovídá ve výše daných lokalizacích účinnosti středně silných kortikosteroidů, ale na rozdíl od kortikosteroidů neinhibují produkci kolagenu, tj. nemají atrofogenní účinek, nevykazují tachyfylaxi a po vysazení nevzniká rebound fenomén. Aplikují se 2krát denně, někdy se v prvních dnech aplikace může objevit lehká iritace. V České republice tyto přípravky v indikaci psoriázy nejsou hrazeny z prostředků zdravotního pojištění a pacient si je musí plně hradit. Protopic 0,03% mast a Elidel krém je možno použít u dětí starších 2 let, Protopic 0,1% mast lze použít až od 16 let věku.(10) Systémovou terapii využíváme u středně těžké až těžké psoriázy, většinou v kombinaci s terapií lokální. Konvenční antipsoriatické léky vykazují různý stupeň systémové toxicity.

Vzhledem k tomu provádíme pravidelné laboratorní a klinické kontroly pacientů, léčbu měníme (rotace), případné přerušujeme. S nástupem biologické léčby byla významně obohacena paleta přípravků k terapii závažných forem, představuje však pro dlouhodobou remisi onemocnění celoživotní léčbu, což je pro pacienta i pro ošetřujícího lékaře významné a neopominutelné hledisko. Dlouhodobé podávání kortikosteroidů perorálně do celkové terapie psoriázy již nepatří, využívá se pouze výjimečně.
Prvním systémovým lékem v léčbě středně těžké až těžké psoriázy byl metotrexát; stále je nejčastěji předepisovaným lékem Poprvé popsali jeho účinnost v terapii psoriázy Edmunson a Guy v roce 1958. Hlavním účinkem je blokáda syntézy purinů a pirimidinů, a tím pokles syntézy DNA (deoxyribonukleové kyseliny) a RNA (ribonukleové kyseliny). Inhibicí syntézy nukleových kyselin v aktivovaných T-lymfocytech a proliferujících keratinocytech u psoriázy působí metotrexát antiproliferativně a imunomodulačně. Princip protizánětlivého účinku se stále studuje (intracelulárně zvýšený adenozin ovlivní produkci leukotrienů a T-buňku a expresi adhezívních molekul).

Je zajímavé, že studií ukazujících účinnost metotrexátu u psoriázy je málo, většina byla provedena v 60. a 70. letech 20. století. K oblibě tohoto léku přispívá jeho účinek na kloubní postižení, proto je lékem volby u pacientů s psoritickou artritidou. Podává se jedenkrát týdně, a to buď jednorázově, nebo rozděleně ve 3 dávkách po 12 hodinách, v maximální dávce 30 mg týdně, většinou však u psoriázy postačuje dávka 10 mg týdně. Obvykle se začíná dávkou 5 mg a v případě fyziologických kontrolních laboratorních testů (krevní obraz s diferenciálem, jaterní enzymy) se dávka navyšuje. Dříve se metotrexát podával pouze v monoterapii, nyní se využívá i v kombinaci s biologickou léčbou. Metotrexát je teratogenní i mutagenní, je tedy kontraindikován u těhotných a kojících žen. Riziko pro plod je i ze strany muže v případě početí během léčby a ještě 3 měsíce po jejím ukončení.

Kontraindikován je také u pacientů s onemocněním jater či poruchou krvetvorby, dále u nemocných se závažnými infekcemi. Nejčastějšími nežádoucími účinky jsou nevolnost, bolesti hlavy a únava. K nejzávažnějším vedlejším účinkům patří myelosuprese a hepatotoxicita. Těžké útlumy krvetvorby byly výjimečně příčinou úmrtí pacientů léčených metotrexátem, obzvláště u starších pacientů, u pacientů s hypoalbuminémií a se snížením renálních funkcí. Hepatotoxicita se zvyšuje u pacientů konzumujících alkohol, u obézních pacientů, u diabetiků či u pacientů s hepatitidou. Riziko jaterní fibrózy a cirhózy se významně zvyšuje při dosažení kumulativní dávky 3 g metotrexátu či při konzumaci alkoholu více než 100 g alkoholu týdně. Laboratorně monitorujeme pacienta po 14 dnech v 1. měsíci léčby, poté jedenkrát měsíčně a od 3. měsíce jedenkrát za 3 měsíce. Nověji je doporučována i plicní kontrola před terapií a dále jedenkrát ročně během léčby pro riziko tuberkulózy.

Stejně tak je vhodné před nasazením metotrexátu vyšetření k vyloučení infekčních hepatitid (HBsAg, anti HBc, anti HBs, anti HCV). Přístupy k vyšetření pro stanovení rizika závažného jaterního poškození se liší. Bylo publikováno doporučení provádět jaterní biopsii při dosažení kumulativní dávky 1,5 g. Jaterní biopsie je metoda zatížená velkým rizikem pro pacienta, proto se hledají méně invazívní přístupy. Jedním z nich je vyšetření aminoterminálního propeptidu prokolagenu III (PIIINP), které ale zatím není v České republice běžně dostupné, navíc současné postižení kloubů, kouření a další faktory mohou být příčinou zvýšených hodnot. Dynamická jaterní scintigrafie by mohla v budoucnu tyto metody v diagnostice jaterní fibrózy nahradit.(20, 21) V případě pacientů dlouhodobě léčených metotrexátem je proto vhodná spolupráce dermatologa s hepatologem. Pro snížení toxicity přípravku se doporučuje podávání kyseliny listové (Acidum follicum) v dávce 5 mg/den.(22)

U nás se vžilo podávání kyseliny listové v dávce 10-20 mg za 24 hodin po užití poslední tablety metotrexátu. Dalším lékem vhodným k terapii psoriázy je acitretin. Patří k II. generaci monoaromatických retinoidů se zvýhodněnými vlastnostmi pro léčbu psoriázy proti svému předchůdci etretinátu. K I. generaci retinoidů řadíme tretinoin a izotretinoin, které se používají k terapii akné. Acitretin aktivuje neselektivně všechny subtypy receptorů kyseliny retinové, a tím přímo ovlivňuje proliferaci a diferenciaci keratinocytů. Ovlivňuje angiogenezi přes inhibici VEGF (vascular endothelial growth factor). Imunomodulační a protizánětlivý účinek spočívá v působení na T-buňky, tlumí chemotaxi a aktivaci polymorfonukleárů. Mnohočetné studie prokázaly účinnost acitretinu u různých typů psoriázy. Účinnější je acitretin u pustulózní psoriázy a exfoliativní erytrodermické formy v porovnání s chronickou stacionární formou, kde se vyšší účinnosti dosahuje kombinací acitretinu s lokální terapií či s fototerapií.(22)

Počáteční dávka je obvykle 25 mg denně. Maximální dávka je 1 mg/kg/den. Z důvodu minimalizace vedlejších účinků (suchost kůže, rtů, spojivek vedoucí až k nesnášenlivosti kontaktních čoček) je doporučováno začít s nižší dávkou (10 mg denně) a po několika dnech postupně navyšovat na účinnou dávku. Nástup účinku je pozvolný, efekt lze očekávat po 1 až 3 měsících terapie. Kromě výše popsaných nežádoucích účinků, kterým předcházíme zvýšeným promašťováním kůže, aplikací zvlhčujících očních či nosních kapek, je terapie acitretinem dále provázena zvýšeným vypadáváním vlasů (zejména u žen), často se tvoří paronychia a granulace v místě nehtových valů, která po vysazení přípravku vymizí. K závažnějším nežádoucím účinkům patří elevace triglyceridů, cholesterolu a jaterních enzymů. Protože se ukazuje výskyt poruch hladin sérových lipidů u pacientů s psoriázou signifikantně vyšší v porovnání s ostatní populací,(1) je třeba pečlivé vyšetření pacienta před léčbou a pravidelné kontroly sérových lipidů a jaterních enzymů i během léčby (zpočátku léčby 1krát měsíčně, od 3. měsíce 1krát za 3 měsíce).

V případě zvýšených hodnost je nutné převedení pacienta na jinou terapii, lehčí formy lze řešit ve spolupráci s internistou, úpravou životosprávy pacienta, doporučením užívání nenasycených mastných kyselin či nasazením hypolipidemik.(22) Nejzávažnějším nežádoucím účinkem acitretinu je teratogenita vedoucí ke kontraindikaci léku u žen gravidních a kojících. V případě podávání léku u ženy v produktivním věku je vždy nutné zajištění kontracepce a pravidelné provádění těhotenských testů či sledování menstruačního cyklu, a to 1 měsíc před nasazením léku a ještě 2 roky po ukončení léčby. Během léčby a 2 roky po jejím ukončení je zakázáno dárcovství krve. Při dlouhodobém podávání přípravku (déle než 2 roky) je vhodné periodicky provádět rentgenová vyšetření zaměřená na možné poruchy osifikace páteře, dlouhých kostí a kostí rukou a nohou, a to zhruba 1krát ročně. U acitretinu byly popsány závažné lékové interakce – intrakraniální hypertenze u současného podání tetracyklinových antibiotik.(2)

Cyklosporin je undekapeptid poprvé získaný v 70. letech 20. století z houby Tolypocladium inflatum Gams. Patří do skupiny inhibitorů kalcineurinu (mechanismus účinku popsán výše). Jako selektivní imunosupresivum se používá k celkové terapii psoriázy od roku 1993. Jeho využití je ale širší, podává se u pacientů se závažnou formou atopického ekzému, s psoriatickou artritidou, po transplantacích orgánů, u nefrotického syndromu, u systémového lupus erythematodes, u polymyozitidy.(23) Účinek cyklosporinu nastupuje rychle, za 2 hodiny po orálním podání mikroemulzní formy (přípravek Sandimmun Neoral) je dosaženo maximální hladiny. U dříve používané formy (přípravek Sandimmun) byla absorpce pomalá, neúplná a závislá na hladině žlučových kyselin ve střevě. Dostupnost cyklosporinu je dále závislá na aktivitě intestinálního transportního proteinu p-glykoproteinu (P-gp) a izoenzymů CYP3A4 a CYP3A5. Aktivita těchto proteinů může být u jednotlivých pacientů rozdílná.

Ovlivňuje ji několik faktorů (genetický polymorfismus, léky jako blokátory kalciových kanálů – např. diltiazem, verapamil, antimykotika ketokonazol či itrakonazol, makrolidy s výjimkou azitromycinu, kontraceptiva, látky rostlinného např. obsažené v grapefruitové šťávě, ananasu, výtažku z třezalky tečkované). Jeho podání je tedy nutné pečlivě zvážit, pacienta poučit a posoudit možné lékové interakce, protože výše uvedené léky a látky významně zvyšují hladinu léku. Cyklosporin je vhodný ke krátkodobé intervenční terapii jednak nestabilních a jednak generalizovaných forem psoriázy. Podává se v dávce 2,5-3 mg/kg denně. Maximální dávka je u psoriázy 5 mg/kg/den. Dávka by neměla přesáhnout 300 mg denně. Klinický efekt terapie je patrný obvykle po 4 týdnech, maximum lze očekávat po 8 až 16 týdnech. Nezlepší-li se pacient po 4 až 6 týdnech, zvýšíme dávku na maximální (v případě uspokojivých laboratorních parametrů).

Nedojde-li ani poté během 4 týdnů ke zlepšení, lék vysazujeme. V případě uspokojivé klinické odpovědi postupně dávku léku pomalu snižujeme, nejlépe o 50 mg za 1 měsíc až do úplného vysazení. Doporučená doba podávání cyklosporinu u psoriázy před postupnou redukcí dávky je 2-4 měsíce. Při exacerbaci onemocnění lze podání opakovat. Dlouhodobé podávání cyklosporinu u psoriázy by mělo být výjimečné. Účinnost cyklosporinu byla ověřena četnými klinickými studiemi.(20) Hlavními nežádoucími účinky léčby cyklosporinem jsou hypertenze, nefrotoxicita a riziko nemelanomových kožních karcinomů. Dojde-li ke zvýšení krevního tlaku (160/90 ve 2 po sobě jdoucích měřeních), doporučuje se podání antihypertenzív (amlodipin, nifedipin, isradipin) či snížení dávky cyklosporinu o 25 až 50 %.(23) Nezmění-li se hodnota krevního tlaku, lék vysazujeme. Nefrotoxicitu cyklosporinu monitorujeme hladinou kreatininu, popř. hodnotou clearance kreatininu.

Zvýší-li se hodnota sérového kreatininu o více než 30 % v porovnání s hodnotou před léčbou, snižujeme dávku o 25 % a kontrolní odběry provádíme za 1 měsíc. U zvýšení hodnoty sérového kreatininu o 50 % snižujeme dávku cyklosporinu o 50 % a kontrolujeme za 1 měsíc.(17) Dalším rizikem terapie cyklosporinem je 6krát vyšší riziko vzniku nemelanomového kožního karcinomu v porovnání se zdravou neléčenou populací.(24) Z tohoto důvodu je nutné pacienty poučit o důsledné celoroční každodenní protekci všech nechráněných částí těla (hřbety rukou, předloktí, hlava, krk) před UV zářením, neboť tímto riziko nemelanomových kožních karcinomů klesá.(25) Hladinu cyklosporinu v krvi lze monitorovat. Toto vyšetření v České republice provádí některé laboratoře a doporučuje se v mimořádných situacích, jako je výskyt nežádoucích účinků u pacienta, v případě neúčinnosti léčby nebo užívá-li pacient jiné léky, u kterých jsou známé interakce s cyklosporinem.(23) Před nasazením léku je doporučováno (obzvláště u plánované dlouhodobé léčby) provedení vyšetření k vyloučení infekčních hepatitid (HBsAg, anti HBc, anti HBs, anti HCV) a plicní vyšetření k vyloučení infekce tuberkulózou.

Biologika představují novou formu léčby psoriázy. V České republice je léčba psoriázy biologiky schválena od roku 2005. Jejich preskripce je vázaná na tzv. Centra pro biologickou léčbu (v rámci všech fakultních nemocnic a větších nemocnic). K biologikům řadíme skupinu inhibitorů TNF faktoru, který se vyskytuje ve zvýšené koncentraci v psoriatických projevech(26) a jeho koncentrace dokonce koreluje se závažností projevů psoriázy.(27) Inhibitory TNF-alfa používané dnes jsou adalimumab (Humira), rekombinantní imunoglobulin G1(IgG1), plně humánní monoklonální protilátka vyvazující volný TNF-alfa, dále etanercept (Enbrel), plně humánní fúzní protein obsahující extracelulární doménu TNF-alfa receptoru a Fc fragment humánní protilátky IgG1, který váže volný TNF-alfa a současně brání jeho vazbě na buněčné receptory. Infliximab (Remicade) je chimerická monoklonální protilátka vážící volný TNF-alfa a rovněž blokující vazbu TNF-alfa na receptory i na jeho transmembránové prekurzory.(20) Nejnověji registrovaným biologikem v České republice je ustekinumab (Stelara), monoklonální protilátka proti interleukinu 12 (IL-12) a interleukinu 23 (IL-23).

Do února roku 2009 jsme měli možnost léčit přípravkem efalizumab (Raptiva), rekombinantní humanizovanou monoklonální protilátkou proti molekule CD11a, podjednotce LFA-1, adhezívní molekule exprimované na povrchu T-buněk. Efalizumab blokoval vazbu mezi LFA-1 a ICAM-1 (adhezívní molekula na povrchu keratinocytů a endoteliálních buněk v psoriatických projevech), docházelo tak k zábraně aktivace T-lymfocytů a jejich migrace do kůže. Evropská léková agentura (EMEA) doporučila pozastavení registrace přípravku Raptiva pro závažná bezpečnostní rizika, spojená s výskytem progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML), vzácné mozkové infekce způsobené JC (John Cunningham) virem, neboť se vyskytly 3 smrtelné případy tohoto onemocnění u pacientů s psoriázou léčených právě Raptivou.

V České republice jsou biologika indikována u pacientů se středně závažnou až závažnou formou psoriázy, tedy hodnotou PASI více než 10, hodnotou BSA více než 10 a hodnotou DLQI více než 10; dále tam, kde je dosavadní konvenční systémová terapie (cyklosporinem, metotrexátem, acitretinem, PUVA terapií či fototerapií UVB) neúčinná či je kontraindikována nebo je provázena nežádoucími účinky nebo neměla dostatečný efekt nebo pacient nebyl poslední 3 roky zhojen, či dochází-li k relapsům do 1 měsíce po léčbě. Biologika se aplikují subkutánně či intravenózně v různých intervalech v závislosti na preparátu. Účinnost biologik byla ověřena četnými klinickými studiemi.(28, 29, 30, 31, 32) Klinický efekt nastupuje nejrychleji u infliximabu a většina pacientů dosahuje PASI 75 již v 10. týdnu. U ostatních je nástup klinického efektu pozvolnější. S pomalejším nástupem účinku biologické léčby je třeba počítat při převádění pacienta z jiného přípravku, obzvláště z cyklosporinu, kdy se stav psoriázy může i přechodně zhoršit.

Po 3 měsících terapie pacient musí dosáhnout PASI 50. V případě nižší účinnosti se doporučuje pacienta převést na jiný preparát. Kombinovaná terapie biologiky s jinou systémovou léčbou není tak častá v porovnání s jinými nedermatologickými diagnózami (revmatoidní artritida, Crohnova nemoc). U psoriázy se v kombinaci podává infliximab s metotrexátem pro snad nižší riziko vzniku neutralizačních antichimerických protilátek. Jejich přítomnost snižuje účinnost terapie a vede k vyššímu výskytu infúzních reakcí. Ostatní biologika lze kombinovat s metotrexátem u psoriázy doprovázené psoriatickou artritidou k posílení účinnosti na klouby.(20) Mezi nejčastější nežádoucí účinky léčby biologiky patří infekční onemocnění někdy se závažnějším průběhem, hlavně na počátku léčby (infekce horních cest dýchacích, cystitidy, otitidy). Dalším vedlejším účinkem může být lokální reakce (subkutánní podání léku), kdy 1 až 2 dny po injekci se v místě vpichu objeví ohraničený erytém a edém. Obvykle během několika dní spontánně ustupuje. Setkat se s touto reakcí můžeme během několika prvních aplikací biologické léčby.

Do 24 hodin po podání léku mohou u pacienta nastoupit chřipkové příznaky (třesavka, horečka, bolest hlavy). Ty trvají krátce, většinou 1 den, a velkou úlevu působí užití běžných antipyretik. Ze závažných nežádoucích účinků vedoucích k vysazení léku byla popsána trombocytopenie.(33) Významným rizikem spojeným s biologickou terapií je infekce tuberkulózou nebo její reaktivace, neboť hlavně TNF hraje významnou roli v obraně proti této infekci. Ve spolupráci s pneumology jsou pacienti vyšetřeni (rtg plic, Mantoux test, Quantiferon TB Gold) jak před terapií, tak jsou monitorováni během terapie, obvykle 1krát ročně, neurčí-li pneumolog jinak. Biologická léčba je kontraindikována v graviditě a při kojení. K léčbě psoriázy u dětí byla v roce 2009 schválena etanerceptem, u ostatních biologik je možné podávání až od 18 let věku. Pacienty na biologické léčbě monitorujeme laboratorně (krevní obraz s diferenciálem, základní biochemie včetně jaterních a ledvinových funkcí, vyšetření zánětlivých parametrů, vyšetření moče) i klinicky obvykle v prvních 3 měsících 1krát měsíčně, poté 1krát za 3 měsíce.

U pacientů léčených déle než 1 rok intervaly kontrol mohou být prodlouženy, maximálně však na 6 měsíců. Před léčbou provádíme u pacientů vyšetření k vyloučení autoimunitních chorob (ANA, ENA, ds-DNA), infekčních hepatitid (HBsAg, anti HBc, anti HBs, anti HCV), syfilis (RRR, TPHA) a infekce virem HIV. Během biologické terapie je kontraindikováno očkování živými vakcínami. Terapii doporučujeme pacientovi přerušit v případě, když onemocní závažnou infekční chorobou či infekcí, která vyžaduje podání antibiotik, stejně tak je-li v plánu operace. Léčbu znovu zahajujeme po vyléčení infekce, po ukončení léčby antibiotiky a po zhojení operační rány.

Fototerapie představuje léčebnou metodu v terapii psoriázy na pomezí lokální a celkové terapie. Dříve bylo využíváno širší spektrum UVB záření (zářiče SUP, selektivní ultrafialová fototerapie). Postupně s vývojem modernějších zářičů se spektrum zúžilo a nyní využíváme záření o vlnové délce 311 nm nebo monochromatické záření 308 nm (Excimer laser).(34) Spektrum UVA se v terapii psoriázy používá pouze v kombinaci s oxsoraleny, látkami zvyšujícími citlivost kůži vůči záření. Tento typ se nazývá PUVA terapie a u psoriázy ho v současné době využíváme spíše výjimečně. V dermatologii se využívá u mycosis fungoides. Zato terapie zářením UVB patří k běžné a rozšířené terapii. Využíváme celotělové zářiče při generalizovaných projevech onemocnění nebo lokální zářiče při lokalizovaných projevech, které snižují plochu expozice. Léčba se řídí mezinárodně uznávanými protokoly. Iniciální dávka se určuje podle fototypu a stanovením minimální erytémové dávky (MED). První dávka záření odpovídá 70 % MED. V případě, že nedojde k vytvoření erytému, se dávka zvyšuje o 30 %.

Objeví-li se mírný asymptomatický erytém, dávka se nezvyšuje. Dojde-li k pálení v místě erytému, je nutné přerušení léčby. Zahájíme-li znovu léčbu po vymizení symptomů, vracíme se k dávce poloviční proti poslední dávce a zvyšujeme pouze o 10 %. Léčba probíhá obvykle 3krát týdně. Klinická odpověď nastupuje obvykle po 2 týdnech. Je ověřeno četnými klinickými studiemi, že až tři čtvrtiny pacientů léčených fototerapií dosahují PASI 75 za 4-6 týdnů. Pokud nedojde ke klinickému efektu terapie po 1 měsíci léčby, je vhodné dále nepokračovat. Úspěšnou fototerapii ukončujeme obvykle po 2 měsících, maximální doporučená doba je 3 měsíce. Opakování léčebné kúry je vhodné minimálně po 6 měsících od ukončení předchozí terapie. Fotoléčbu je třeba indikovat uvážlivě, ideální je sledování celkové dávky u pacientů léčených fototerapií a důležité je nepřekročení kumulativní dávky (pro PUVA 1000 J/cm2), odpovídající přibližně 300 sezením. Je třeba dbát na vyloučení fotosenzitivních či fotoalergických onemocnění, pacient nesmí užívat fotosenzitivní léky. Příznivá je kombinace fototerapie s acitretinem zvyšující účinnost léčby. Naopak kombinace s cyclosporinem či metotrexátem se pro zvýšené riziko karcinomů kůže nedoporučuje. Pro kombinace s biologickou léčbou nejsou zatím k dispozici relevantní data.(20, 25)

Závěr

Psoriáza patří k onemocněním s nepředvídatelným průběhem, provázejícím pacienta prakticky celoživotně. Omezuje ho v každodenním životě a významně ovlivňuje jeho psychický stav. Nejen z těchto důvodů si pacient zaslouží individuální, odborný a citlivý přístup lékaře.


O autorovi: MUDr. Jorga Fialová, prof. MUDr. Jana Hercogová, CSc.
Univerzita Karlova v Praze, 2. lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Na Bulovce, Dermatovenerologická klinika

e-mail: fialovajorga@seznam.cz

Psoriáza
Ohodnoťte tento článek!
5 (100%) 2 hlas/ů