Výsledky vakcinace proti HPV u pacientů s rekurentní papilomatózou hrtanu

Rekurentní respirační papilomatóza je onemocnění vyvolané infekcí lidskými papilomaviry, typy 6 a 11. Onemocnění postihuje děti i dospělé a významným způsobem snižuje kvalitu života nemocných. V současné době je léčba onemocnění chirurgická a adjuvantní. Výsledky léčby respirační papilomatózy nejsou uspokojivé, proto se stále hledají nové možnosti v terapii. Předmětem studie je vliv vakcinace proti human papilloma viru na vznik rekurentních respiračních papilomových lézí a interval remisí u pacientů s rekurentní respirační papilomatózou. Vakcinace proti human papilloma viru by mohla sloužit jako sekundární prevence rekurentní respirační papilomatózy.

Summary

Dubová, J., Vydrová, J., Bendová, O., Tachezy, R., Hamšíková, E., Trabousi, J. Results of vaccination against HPV in patients with recurrent laryngeal papillomatosis

The recurrent respiratory papillomatosis is a disease caused by the human papillomavirus type 6 and 11 infection. The disease affects both children and adults, and has a significant negative impact on their quality of life. Currently the treatment of the disease is surgical and adjuvant. Therapeutical results are not satisfactory, and thus new options are still being searched for. The subject of the study is the impact of vaccination against the human papilloma virus on development of recurrent respiratory papilloma lesions, and the remission intervals in patients with recurrent respiratory papillomatosis. The vaccination against the human papilloma virus could serve as secondary prevention of the recurrent respiratory papillomatosis.

Úvod

Rekurentní respirační papilomatóza (RRP – recurrent respiratory papillomatosis) je onemocnění vyvolané infekcí lidskými papilomaviry (human papillomavirus, HPV), konkrétně typy 6 a 11,(1) která postihuje sliznici aerodigestivního traktu dětí i dospělých. Papilomaviry patří mezi malé DNA viry, v současné době je známo více než 120 genotypů HPV. Na základě onkogenního potenciálu je dělíme na nízce rizikové (low risk, LR HPV), vyvolávající vznik benigních lézí, jako jsou kondylomata (genitální bradavice) a RRP, a vysoce rizikové (high risk, HR HPV), které jsou kauzálně spojeny s karcinomem děložního hrdla a s částí karcinomů v anogenitální oblasti a orofaryngu mužů i žen.(10) V současné době jsou HPV nejčastějším sexuálně přenosným infekčním agens.(2) U dětí dochází k přenosu infekce při porodu, je možný i transplacentární přenos in utero.(3) Podle klinické manifestace RRP existuje forma juvenilní (JORP – juvenile-onset reccurent respiratory papillomatosis), která se manifestuje v 75 % do 5 let věku, a forma dospělá (AORRP – adult-onset recurrent respiratory papillomatosis), která se obvykle objevuje kolem 30. roku věku. Čím je pacient v době diagnózy mladší, tím závažnější průběh onemocnění lze očekávat.(4) Informace o incidenci RRP téměř neexistují, v USA se odhaduje incidence RRP u dětí 4,3 na 100 000 a 1,8 na 100 000 dospělých. Podobná čísla udává Dánsko. (4, 5, 6)

V České republice se incidence RRP u dětí odhaduje na 1 na 100 000 za rok (MUDr. Lehovcová, ústní sdělení). Při rekurentní respirační papilomatóze se HPV infekce manifestuje benigními, většinou exofyticky rostoucími lézemi na sliznicích dýchacího a trávicího ústrojí. Infekce nejčastěji postihuje sliznici hrtanu, zejména hlasivek (Obr. 1-4). Juvenilní forma onemocnění se častěji distálně šíří do dýchacích cest a působí tak jejich obstrukci. RRP se u dětí projevuje nejčastěji chrapotem, méně často stridorem, dušností, poruchami polykání a kašlem. V počátku může být onemocnění chybně diagnostikováno jako astma, hlasové uzlíky nebo bronchitida(4) U dospělých je nejčastějším projevem chrapot. RRP je benigní onemocnění (zcela výjimečně byl popsán maligní zvrat),(7) které svým charakterem významným způsobem zvyšuje morbiditu nemocných a snižuje tak kvalitu života. Průběh onemocnění je nepředvídatelný, od spontánní regrese až po agresivní formu opětovného nárůstu papilomů v horizontu týdnů. Léčba není zatím uspokojivá a není kauzální, proto se stále hledají nové možnosti intervence.

Obr. 1 Drobný papilom na levé hlasivce

Obr. 2 Mnohočetné papilomy hlasivek po opakovaných chirurgických zákrocích

Obr. 3 Opakovaně rostoucí papilomy po předchozích chirurgických odstraněních

Obr. 4 Velký papilom upínající se stopkou na levou hlasivku

Léčbou první volby je chirurgické odstranění lézí mikrolaryngoskopicky v celkové anestézii pomocí mikrolaryngoskopického instrumentária nebo CO2 laseru. Chirurgické odstranění lézí, případně zprůchodnění dýchacích cest, probíhá podle zásad fonochirurgie, tedy s maximálním ohledem na zachování funkce hrtanu, především hlasu a dýchání. Vzhledem k častým recidivám onemocnění jsou nutné opakované chirurgické zákroky na hlasivkách, což vede k poškození hlasu. V adjuvantní léčbě RRP se uplatňují interferony a antivirotika (cidofovir).(4) Nadějí do budoucna z hlediska zlepšení kvality života pacientů by mohla být vakcinace profylaktickou kvadrivalentní vakcínou proti HPV. Vakcína obsahuje kromě vysoce rizikových typů HPV-16 a HPV-18 i antigeny nízce rizikových typů HPV-6 a HPV-11, které jsou kauzálně spojeny téměř se všemi případy RRP. U téměř všech očkovaných osob vyvolává vakcína tvorbu vysokých hladin protilátek proti všem antigenům, které obsahuje. Při aplikaci naivní populaci (jedinci, kteří se dosud s infekcí HPV nesetkali) vakcína účinně brání incidentní a perzistentní infekci vakcinálními typy. V klinické studii fáze III (FUTURE I a II) byla účinnost vakcíny v prevenci vzniku genitálních lézí spojených s HPV-6 a/ nebo HPV-11 v závislosti na studované populaci (naivní vs. běžná populace) 96 %, respektive 80 %.(8) U pacientů s RRP je prevalence HPV-specifických protilátek nízká a stoupá s počtem provedených chirurgických výkonů.(1) Předpokládáme, že očkování by u našich pacientů mělo vyvolat tvorbu vysokých hladin příslušných protilátek – významně vyšších než v případě přirozené infekce -, a to nejenom v krvi, ale i na povrchu sliznic trávicího ústrojí. Takové protilátky by mohly neutralizací infekčního agens zabránit šíření infekce a inhibovat růst papilomových lézí.

Materiál a metody

V Hlasovém a sluchovém centru Praha, Medical Healthcom s. r. o., bylo od podzimu 2008 do jara 2011 vyšetřeno a očkováno kvadrivalentní vakcínou celkem 11 pacientů s rekurentní respirační papilomatózou. V našem souboru jsou 4 ženy a 7 mužů, ve věkovém rozmezí od 27 do 79 let, průměrný věk 38,6 roku. Pacienti byli vyšetřeni podle předem vypracovaného diagnostického a terapeutického postupu. Součásti tohoto postupu jsou: anamnéza (včetně dotazu, zda pacient prodělal kondylomata), stanovení diagnózy na základě laryngostroboskopického digitálního záznamu, odběr krve pacienta ke stanovení přítomnosti/hladin protilátek proti HPV-6, -11, -16 a -18, chirurgické odstranění papilomových lézí mikrolaryngoskopicky v celkové anestézii a odeslání odstraněného materiálu k detekci/typizaci HPV DNA. Na základě vyšetření, po podpisu informovaného souhlasu, byli pacienti očkováni kvadrivalentní vakcínou podle schématu (Tab. 1). Za měsíc a za rok po podání třetí dávky vakcíny byly detekovány přítomnost/hladiny protilátek z krve pacienta. Stanovení hladin protilátek a typizace HPV DNA bylo provedeno v Národní referenční laboratoři pro papilomaviry. Chirurgický výkon (mikrolaryngoskopie), s odstraněním papilomů, byl proveden na ORL oddělení Nemocnice Na Homolce. Lokální laryngostroboskopický nález v laryngu byl kontrolován v intervalu 3 měsíců.

Tab. 1 Harmonogram vyšetřovacího algoritmu

Výsledky

V souboru 11 pacientů byl v RRP lézích typizací HPV DNA prokázán celkem u 10 pacientů (91 %) typ HPV-6, v jednom případě HPV-11 (9 %). Před aplikací HPV vakcíny jsme nalezli protilátky proti HPV 6/11 u devíti pacientů (82 %), u 4 pacientů jsme detekovali protilátky proti HPV-6, u jednoho pacienta proti HPV-11 a u 4 pacientů proti oběma typům. Všechny čtyři ženy byly séropozitivní, u dvou mužů jsme HPV specifické protilátky nenalezli, přestože oba byli HPV-6 DNA pozitivní. Oproti obecné populaci v České republice byla prevalence protilátek proti těmto dvěma typům HPV statisticky významně vyšší. Po ukončení schématu vakcinace jsme u všech pacientů nalezli vysoké hladiny protilátek proti všem typům HPV obsaženým v kvadrivalentní vakcíně. Počet zákroků (mikrolaryngoskopie s odstraněním papilomových hmot) se pohyboval v rozmezí 1 až 5. Anamnesticky bylo zjištěno, že kondylomata prodělali 4 pacienti. Na základě laryngostroboskopického vyšetření celkem 8 pacientů (73 %) nemá po dokončeném očkování kvadrivalentní vakcínou recidivu RRP. Do tohoto počtu jsou zahrnuti i 2 pacienti, kteří mají stacionární nález před a po očkování v oblasti přední komisury, který byl ponechán jako prevence synechie hlasivek. Tři pacienti mají po dokončeném očkování recidivu lokálního nálezu. Průměrná doba sledování pacientů byla 11 měsíců (Tab. 2).

Tab. 2 Výsledky

Diskuse a závěr

Současné možnosti léčby rekurentní respirační papilomatózy nejsou uspokojivé a léčba není kauzální. Klinické studie ukázaly, že u vakcinovaných jedinců lze detekovat protilátky proti HPV nejen na sliznici hrdla děložního, ale i v dutině ústní.(9) Proto existuje předpoklad, že by vakcinace proti HPV mohla neutralizací virového agens zabránit šíření infekce a inhibovat růst papilomových lézí. Efekt vakcinace bude jistě u pacientů s RRP do značné míry velmi individuální, ale jakékoliv další zlepšení kvality jejich života by bylo významným přínosem. Vakcinace proti HPV má oproti dalším používaným či testovaným terapeutickým postupům tu výhodu, že je zcela bezpečná a neinvazívní, bez vedlejších účinků a mohla by se vedle chirurgické a adjuvantní léčby zařadit do terapeutického protokolu pacientů s RRP. S případným zavedením plošné vakcinace by se měla prevalence tohoto onemocnění postupně snižovat.
Tato studie má shromáždit výsledky účinku vakcinace proti HPV typům, které vyvolávají virtuálně všechny případy RRP. Dlouhodobě (5 let) bude sledována co největší skupina pacientů starších 18 let (50 jedinců) s touto diagnózou. Lze předpokládat, že výsledky studie mohou přispět k začlenění HPV vakcinace pacientů s RRP do léčebných postupů v národních i mezinárodních doporučeních a zároveň podpořit zavedení plošné vakcinace proti HPV v naší republice.

Tato práce vznikla za podpory grantu NS 10/656-3/2009 od IGA Ministerstva zdravotnictví České republiky.


O autorovi: 1MUDr. Jana Dubová, 1MUDr. Jitka Vydrová, 1MUDr. Olga Bendová, 2MUDr. Ruth Tachezy, 2MUDr. Eva Hamšíková, 3MUDr. Joseph Traboulsi
1Hlasové a sluchové centrum Praha, Medical Healthcom s. r. o.

2Ústav hematologie a krevní transfuze, Oddělení experimentální virologie, NRL pro papillomaviry

3Nemocnice Na Homolce, Oddělení ORL, chirurgie hlavy a krku

e-mail: dubova@medico.cz

1)
roky) x AST (U/l
2)
PLT (109/l
3)
OR = 2,36, 95% CI 1,34-4,15, p = 0,003), resp. (OR = 2,42, 95% CI 1,22-4,81, p = 0,01
4)
OR = 3,22, 95% CI 2,28-4,55, p < 0,0001), resp. (OR 2,82, 95% CI 1,91-4,15, p < 0,0001
Výsledky vakcinace proti HPV u pacientů s rekurentní papilomatózou hrtanu
Ohodnoťte tento článek!