Informace získané z mnoha multicentrických mezinárodních randomizovaných studií vedly ke zformulování mezinárodních doporučení. Navzdory těmto doporučením však zůstává řada nezodpovězených otázek.
Klíčová slova
estrogenní receptor • selektivní modulátory estrogenních receptorů PgR+ • progesteronový receptor • hormonální receptory • inhibitory aromatázy
První pozorování hormonální závislosti karcinomu prsu pochází z 19. století. V r. 1836 sir Ashley Cooper pozoroval změny růstu pokročilého karcinomu prsu během menstruačního cyklu.
V r. 1896 George Beatson publikoval práci, ve které popsal zmenšení primárního karcinomu prsu premenopauzální ženy po provedené ovarektomii. Tento počin byl vlastně prvním použitím systémové protinádorové léčby.
V r. 1922 byla poprvé použita radiační kastrace. Chirurgická nebo radiační kastrace doznaly velice širokého použití a na dlouhá léta byly standardní součástí léčby pokročilého karcinomu prsu premenopauzálních žen. Dalším pokrokem v hormonální léčbě bylo použití stilbestrolu v r. 1930 Haddowem a provedení adrenalektomie v r. 1940 Hugginsem. Androgeny se používaly v léčbě karcinomu prsu zhruba od r. 1950, hypofysektomii začal provádět Forrest v šedesátých letech minulého století.
Ve 40. a 50. letech dvacátého století vzbudily pozornost dvě klinické studie týkající se ovariální ablace u časného karcinomu prsu. Obě studie, Pattersonova manchesterská studie a norská studie NissenMeyerova, prokázaly signifikantní prodloužení beznádorového intervalu. Deprivace účinku estrogenů na tkáň karcinomu prsu byla akceptována jako jeden ze základních mechanismů hormonálního ovlivnění nádorového růstu. Ke skutečnému pochopení mechanismu účinku endokrinní terapie dochází teprve v r. 1962 a posléze v r. 1971, kdy Elwood Jensen identifikoval estrogenní receptor (ER) – cílovou strukturu na molekulární úrovni. Objevil tím prediktivní marker odpovědi na hormonální léčbu.
V letech 1971–1973 byly syntetizovány antiestrogeny a zejména tamoxifen, který se začal široce používat, a to i v adjuvanci časného karcinomu prsu postmenopauzálních žen. Metaanalýza multicentrických studií reprezentovaná Petem potvrdila klíčovou roli adjuvantního podání tamoxifenu v prodlouženém přežití žen vpostmenopauze s časným karcinomem prsu. Tamoxifen se stal na dlouhá léta lékem volby v léčbě časného karcinomu postmenopauzálních žen s pozitivním ER. Historický přehled hormonální léčby podávají Tab. 1, 2.
Obecná pravidla
Možnosti snížení produkce estrogenů
Snížení produkce estrogenů nebo blokády signálu zprostředkovaného estrogeny lze dosáhnout několika různými způsoby (Obr. 1):
a) Ablativní způsob znamená odstranění orgánu produkujícího estrogeny nebo odstranění orgánu ovlivňujícího jejich produkci. Stejný efekt má vyřazení orgánu z funkce jiným způsobem. Zatímco chirurgická a radiační kastrace jsou ireverzibilní, medikamentózní zásah je vratný a po vysazení léku je funkce obnovena. Tyto výkony se provádějí u premenopauzálních žen. Další hormonální výkony – adrenalektomie a hypofysektomie – jsou již dnes obsolentní. Blokáda ovariální (ovariální ablace, ovariální suprese, ovariální kastrace) se provádí trojím způsobem – chirurgicky, radiačně nebo medikamentózně (farmakologicky). Může se provádět iniciálně nebo následovat po samotné chemoterapii.
Chirurgická ooforektomie. Tato metoda byla první formou ovariální ablace. Způsobuje okamžitou a trvalou ztrátu ovariální steroidní produkce. Současné možnosti laparoskopicky prováděné ovarektomie podstatně snížily operační morbiditu i mortalitu. Ooforektomie snižuje též riziko ovariálního karcinomu u geneticky predisponovaných žen.
Radiační ovariální ablace. Radiačně indukovaná ovariální ablace používá různé radioterapeutické režimy od 4–5 Gy v jedné frakci až po 10–20 Gy v5–6 frakcích. Radiační ablace je jednoduchá a bezpečná ambulantní metoda, ale může být vřadě případů neúplná nebo může být účinek časově oddálen. Proto se doporučuje biochemická verifikace ovariálních funkcí pomocí zjišťování plazmatických hodnot příslušných hormonů.
Analoga gonadoliberinu. Dočasné suprese ovariálních funkcí se dosahuje aplikací analog gonadoliberinu. Gonadoliberin je hypotalamický hormon, který uvolňuje z hypofýzy luteinizační hormon (LH) a folikulostimulační hormon (FSH). Podáváním jeho analog (LHRH, GnRH) se dosáhne zástavy sekrece gonadotropinů a vyvolá se tak centrální hypogonadismus (farmakologická, medikamentózní kastrace). V současnosti se v adjuvantní léčbě premenopauzálních žen dává podání analog gonadoliberinů přednost před chirurgickou či radiační kastrací, a to zejména pro jednoduchost aplikace, bezpečnost a reverzibilitu účinku (Obr. 2, 3).
Nejčastěji používaná analoga gonadoliberinů jsou goserelin (Zoladex), buserelin (Suprefact), leuprolin (Carcinil), triptorelin (Decapeptyl). V ČR je indikován pro léčbu karcinomu prsu z celé skupiny agonistů LHRH pouze goserelin (Zoladex). V poslední době se začínají zavádět do praxe antagonisté receptorů pro gonadoliberiny. Působí okamžitou blokádu výdeje pohlavních hormonů a snížení jejich plazmatické koncentrace na kastrační úroveň během 6–12 hodin. Patří sem cetrorelix (Cetrotide a Abarelix).
Analoga gonadoliberinů podléhají v organismu biotransformaci a jejich metabolity se vylučují ledvinami. Rozdíly mezi jednotlivými analogy gonadoliberinu tkví v substituci D-leucinu v molekule na pozici 6 jinou aminokyselinou, eventuálně záměnou konečného glycinu etylamidem. Agonisté LHRH se používají již 25 let. Jsou bezpečné, jejich působení je reverzibilní – jejich vliv na blokádu ovariálních funkcí není trvalý. Vedlejší nežádoucí účinky se projevují jako menopauzální estrogenní deprivační syndrom. Odpověď na léčbu těmito analogy je podobná odpovědi nastupující po chirurgické či radiační kastraci. Souvislou, dlouhodobou aplikací analog gonadoliberinu se zcela vyřadí gonadální funkce. Po počátečních dávkách však může dojít ke krátkodobé dočasné nadprodukci pohlavních hormonů („flare“). Určitou nevýhodou je relativně dlouhý nástup účinku (viz Obr. 2, 3).
Chemoterapie. Cytotoxická chemoterapie představuje čtvrtou formu ovariální ablace vzhledem ke schopnosti zapříčinit dočasnou nebo trvalou ovariální blokádu u premenopauzálních žen. Chemoterapie byla a je hlavní léčebnou modalitou u premenopauzálních žen s postiženými regionálními uzlinami. První studie adjuvantní chemoterapie premenopauzálních nemocných zaznamenaly významný prospěch zejména u velmi mladých pacientek. Nakolik je tento léčebný efekt dán endokrinním působením chemoterapie, je dosud předmětem výzkumu. Dosud proběhnuvší studie neodpověděly na tuto otázku zcela jasně. Ukazuje se však, že mnohé výsledky podporují hypotézu duálního mechanismu působení chemoterapie. Pozorování podporující gonadotoxický mechanismus účinku chemoterapie jsou nepřímá, ale zcela logická. Chemoterapie s obsahem alkylačních látek (např. cyklofosfamid) může způsobit ovariální fibrózu a ztrátu ovariální funkce.
Známými vedlejšími nežádoucími účinky adjuvantní chemoterapie u premenopauzálních žen jsou amenorea a předčasná menopauza. Zralé údaje z randomizované studie III. fáze, která by testovala otázku, zda amenorea vzniklá jako následek chemoterapie je skutečným markerem ovariální chemické ablace, nejsou dosud k dispozici. Riziko vzniku amenorey navozené chemoterapií je přímo závislé na věku pacientky, na typu, dávce a trvání chemoterapie. Po podstoupené adjuvantní standardní chemoterapii se stane postmenopauzálními méně než 50 % žen mladších než 40 let. Naproti tomu po této věkové hranici se do postmenopauzy zapříčiněné chemoterapií dostane většina z nich. Permanentní amenorea postihuje kolem 40 % žen po čtyřech cyklech AC (doxorubicin + cyklofosfamid), 70 % žen po šesti cyklech perorálního CMF (cyklofosfamid + metotrexát + 5-FU) a poněkud méně při intravenózním CMF. Výskyt amenorey během různých režimů chemoterapie ukazují Tab. 3 a Obr. 4.
b) Kompetitivní inhibice znamená nemožnost přenosu signálu na vazební místo – estrogenní receptor (ER) – buď obsazením vazebního místa, nebo jeho degradací. Látky, které jsou schopné vazbou na estrogenní receptor antagonizovat jeho funkci, se nazývají selektivní modulátory estrogenních receptorů (SERM). Patří sem především tamoxifen. Čisté steroidní antiestrogeny (fulvestrant) nejen antagonizují ER, ale způsobují též jeho degradaci (SERD – selektivní degradátory estrogenních receptorů).
c) Inhibice syntézy estrogenů se provádí blokádou enzymů, které jsou rozhodující pro syntézu estrogenů v nadledvinách a tukové tkáni u žen po menopauze. Jsou to inhibitory aromatázy. Tyto snižují koncentraci estrogenů u postklimakterických žen i ve vlastní nádorové tkáni. Dnes jsou k dispozici inhibitory aromatázy III. generace (letrozol, anastrozol, exemestan). Nepoužívají se zatím v premenopauze.
d) Aditivní blokáda znamená vyřazení vazby na hormonální receptor vyššími dávkami gestagenů (megestrol acetát, medroxyprogesteronacetát). Používají se až po selhání předchozí hormonální léčby a v adjuvanci nemají uplatnění. Léčba vyššími dávkami estrogenů či androgenů před léty užívaná u pokročilého karcinomu prsu se dnes považuje za obsolentní.
Specifika adjuvantní hormonální léčby
1. Přítomnost ER (a/nebo PgR) v nádorové tkáni predikuje odpověď na endokrinní léčbu. To znamená, že hormonální léčba se neindikuje v případě nepřítomnosti hormonálních receptorů (HR). U pacientek HR negativních se dává přednost cytotoxické léčbě.
2. Klinické studie u pokročilého onemocnění ukázaly, že největší efekt na inhibici růstu mají prostředky endokrinní léčby především u karcinomu prsu s pozitivními ER. Tento poznatek se prokázal jak in vitro, tak in vivo. Prokázalo se však, že 5–10 % žen, jejichž nádor neměl prokázané receptory (ER-), přesto odpovídá na hormonální léčbu.
3. Ačkoliv stav ER je nejlepším prediktorem odpovědi na hormonální léčbu, mohou vysoké hodnoty progesteronového receptoru (PgR+) při negativitě ER skýtat jistou šanci pro endokrinní odpověď. Nicméně negativita PgR samotného není dostatečně informativní. Přibližně 30 % nádorů s ER pozitivitou a PgR negativitou odpovídá na hormonální terapii.
4. ER negativita je spolehlivým prediktorem pro hormonální neodpovídavost. Přesto však vztah mezi ER pozitivitou není úplně stoprocentní. Udává se, že endokrinní odpověď může u nádorů ER pozitivních selhat až ve 25 %.
5. Vedlejší účinky adjuvantní hormonální léčby jsou ve srovnání s adjuvantní chemoterapií relativně malé a velmi dobře snášené, což jde ruku v ruce s velmi dobrou kvalitou života. U premenopauzálních žen léčených adjuvantně analogy LHRH může být po jejich vysazení zachována fertilita.
6. Adjuvantní endokrinní terapie se u postmenopauzálních žen s pozitivními hormonálními receptory jednoznačně preferuje před eventuální chemoterapií. U premenopauzálních žen s časným karcinomem s pozitivními ER je hormonální léčba ekvivalentní léčbě chemické.
7. Hormonální léčba snižuje incidenci karcinomu v kontralaterálním prsu.
8. Hormonální léčba podávaná po chirurgické léčbě DCIS (ductal carcinoma in situ) snižuje frekvenci lokálních recidiv.
9. U starých žen (ER+), kde není možné provést odstranění primárního nádoru, může endokrinní terapie vést k uspokojivé dlouhodobé lokální regresi nádoru.
Adjuvantní léčba v postmenopauze
Tamoxifen v adjuvantní léčbě časného karcinomu prsu postmenopauzálních žen
Celosvětově onemocní každoročně karcinomem prsu na milión žen. U nás onemocní každoročně více než 5000 žen. Přibližně 60–80 % těchto nádorů vykazuje pozitivitu pro hormonální receptory (HR), tj. ER a/nebo PgR. Tyto ženy se tudíž považují za odpovídavé na endokrinní léčbu. Systémová endokrinní terapie je hlavní léčebnou adjuvantní strategií u žen s časným karcinomem prsu následující ihned po lokální léčbě, a to u žen v postmenopauze s pozitivitou HR. Jelikož incidence rakoviny mléčné žlázy stoupá s věkem, většina nových případů této choroby se diagnostikuje v postmenopauze. U nádorů žen postklimakterického věku je exprese ER podstatně vyšší než u žen před klimakteriem.
Až donedávna byl všeobecně uznávanou standardní adjuvantní léčbou nepokročilého karcinomu prsu v postmenopauze tamoxifen v dávce 20 mg denně po dobu pěti let. Tamoxifen je dosud celosvětově nejvíce předepisovaným protinádorovým lékem. Tento antiestrogen, či lépe selektivní modulátor estrogenových receptorů, blokuje vazbu estrogenu na estrogenovém receptoru. U pokročilého a recidivujícího karcinomu prsu způsobuje tamoxifen remisi či stabilizaci choroby u více než 50 % nemocných a prodlužuje dobu do progrese o 6–8 měsíců. V adjuvantním pětiletém podávání v postmenopauze redukuje tamoxifen riziko rekurencí o 47 % a riziko úmrtí na nádor o 26 %. Přínos podání tamoxifenu je limitován možným vznikem rezistence až u 50 % nádorů s pozitivními ER, které byly původně na tento lék citlivé. Prodloužené užívání tamoxifenu v adjuvanci nad 5 let nepřináší další užitek ve smyslu snížení rizika rekurencí (Tab. 4, 5).
V řadě tkání, počítaje v to karcinom mléčné žlázy, působí tamoxifen jako estrogenový antagonista. V jiných tkáních má účinek agonisty, který ale může být prospěšný: v krvi snižuje koncentraci cholesterolu, v kostech nabízí ochranu proti osteoporóze. Tamoxifen má však estrogenní účinek na dělohu, což vede k hyperplazii děložní sliznice, krvácení a zřídka i k rozvoji karcinomu těla děložního. Dalšími nepříjemnými vedlejšími účinky tohoto léku jsou hluboké flebotrombózy, embolie a vazomotorické účinky (návaly horka).
Použití tamoxifenu v adjuvantní léčbě má řadu předností. Jsou to:• výrazná redukce rizika recidivy a mortality,• redukce kostní demineralizace,• redukce rizika postižení kontralaterálního prsu.
Na druhé straně tamoxifen není perfektní přípravek, nelze přehlédnout závažné vedlejší nežádoucí projevy. Nepříznivé vedlejší účinky a skutečnost možného vzniku rezistence otevřely prostor pro pokračování v hormonální terapii i po vývoji rezistence na tamoxifen jiným hormonálním přípravkem, resp. pro hledání jiného léčebně rovnocenného hormonálního přípravku bez těchto nepříznivých vedlejších vlastností. Roli těchto, přinejmenším rovnocenných, spíše však z mnoha aspektů účinnějších přípravků hrají v současné době inhibitory aromatázy.
Inhibitory aromatázy a jejich použití v adjuvanci
Charakteristika inhibitorů aromatázyV období menopauzy ustává vaječníková produkce estrogenů, dochází k poklesu jejich koncentrace a hlavním zdrojem estrogenů je proces aromatizace. Působení inhibitorů aromatázy (IA) se děje cestou inhibice konverze androgenů na estrogeny. U postmenopauzálních žen jsou zdrojem estrogenů androgeny produkované v nadledvinách a konvertované na estrogeny v periferních tkáních, zvláště tuku. IA působí selektivní inhibici aromatázy a následně supresi estrogenů.
Existují dva druhy inhibitorů aromatázy:
Steroidní inaktivátory (formestan, exemestan) soutěží s endogenními substráty, androstendionem a testosteronem, o aktivní místo enzymů, kde fungují jako falešné substráty. Jsou metabolizovány na intermediární produkty, které se váží na aktivní místa a způsobují ireverzibilní inhibici enzymů.
Nesteroidní inhibitory (letrozol, anastrozol, vorozol) také soutěží s endogenními substráty o přístup na aktivní místa. První přípravek této řady byl aminoglutetimid, uvedený do praxe v roce 1960. Působí inkompletní supresi cirkulujících estrogenů a je neselektivní v inhibici syntézy mineroloa glukokortikoidů. Dnes je již prakticky zapomenut pro svůj nízký účinek a časté vedlejší projevy.
Druhá generace těchto přípravků se používá velmi zřídka pro nepohodlnou formu podání nebo vedlejší projevy. Třetí generace IA představuje přípravky v inhibici enzymu aromatázy vysoce selektivní a účinné. Způsobují téměř kompletní supresi enzymatické aktivity in vivo. Nesteroidní inhibitory také soutěží s endogenními substráty o přístup na aktivní místa. Současné studie prokázaly, že IA ve srovnání s tamoxifenem výrazně zvýšily benefit pětiletého přežití.
V současné době používaná třetí generace inhibitorů aromatázy letrozol, anastrozol a exemestan se poprvé použily u metastatického karcinomu prsu. Pět velkých multicentrických randomizovaných kontrolovaných studií prokázalo přednost IA před standardní léčbou megestrol acetátem u velmi pokročilého onemocnění. Všechny tři IA se staly uznávanou léčbou druhé řady u postmenopauzálních žen s pokročilou chorobou tam, kde selhal tamoxifen. Posléze se prokázala jejich vyšší účinnost i v první řadě oproti tamoxifenu u pokročilého karcinomu prsu (Obr. 5).
• Iniciální („upfront“) pooperační podávání IA po dobu pěti let. Tuto strategii podporují zralá data proběhnuvších studií III. fáze, které srovnávaly přímo („face to face“) tamoxifen s jednotlivými IA. S anastrozolem je to studie ATAC, s letrozolem studie BIG 1–98. Studie TEAM, která srovnává tamoxifen s exemestanem, nemá ještě konečné zpracování.
• Sekvenční adjuvantní léčba s časnou přesmyčkou z iniciálně podaného tamoxifenu na IA. Přesmyčka („switch“) se děje po dvou až třech letech podávání tamoxifenu a do údobí pěti let je podáván IA. Tato strategie je rovněž podporována daty z randomizovaných studií III. fáze. Studie ITA a ARNO používaly v přesmyčce anastrozol, studie IES exemestan. Ve studii BIG 1–98 se ve třetí skupině podával po tamoxifenu letrozol a ve čtvrté skupině byla sekvence obrácená. Po iniciálním podání letrozolu se pokračovalo tamoxifenem. Je to jediná studie, která zkoumá přesmyčku z IA na tamoxifen.
• Poslední skupina studií je věnována prodloužené adjuvanci s podáním IA po pětiletém užívání tamoxifenu. Zralá nezpochybnitelná data z prodloužené adjuvance poskytuje dosud pouze studie MA-17, ve které se po pětiletém užívání tamoxifenu podával pacientkám další roky letrozol.
Přímé srovnání inhibitorů aromatázy s tamoxifenem
Studie ATACPrvním IA studovaným v adjuvantním podání byl anastrozol. Do studie ATAC (Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination) vstoupilo 9366 žen s časným karcinomem prsu, které se po operační léčbě podrobily randomizaci do tří skupin na dobu 5 let, a to anastrozol, tamoxifen a současná kombinace obou. Kombinace anastrozolu s tamoxifenem nebyla lepší než samotný tamoxifen, proto byla její aplikace záhy ukončena.
Výsledky sledování po 47 a posléze po 68 měsících (ATAC 2002, 2003, 2005) vykázaly ve skupině s anastrozolem (3125 žen) oproti tamoxifenu (3116 žen) signifikantně delší období bez nádoru (DFS – disease free survival), signifikantně delší období do rekurence u hormonálně pozitivních nemocných a signifikantně nižší výskyt karcinomu v kontralaterálním prsu. Byla provedena první analýza celkového přežití, která je poněkud lepší ve skupině s anastrozolem, ale výsledek není významný.
Významná byla analýza vedlejších nežádoucích účinků za 68 měsíců. V toxicitě nebylo velkých rozdílů, ale procento hysterektomií bylo ve skupině s tamoxifenem vyšší (5,1 % vs. 1,3 %), p Na půdě „Breast International Group“ a „Breast International Study Group“ vznikla randomizovaná, multicentrická, mezinárodní, dvojitě zaslepená studie pod názvem BIG 1–98. Studie má čtyři větve. V první větvi užívaly nemocné tamoxifen (20 mg p. o. denně) po dobu pěti let, ve druhé letrozol (2,5 mg p. o. denně) po dobu pěti let, ve třetí je počáteční léčba letrozolem po dvou letech zaměněna za tamoxifen a ve čtvrté je počáteční léčba tamoxifenem po dvou letech zaměněna za letrozol. Léčba po přesmyčce trvá v obou posledních větvích další tři roky. Studie započala v březnu 1998 a skončila v květnu 2003. Do studie vstupovaly postmenopauzální ženy s nepokročilým karcinomem prsu s pozitivitou estrogenních receptorů, progesteronových receptorů nebo obou. Celkový počet žen vstoupivších do studie byl 8010, tamoxifen užívalo 4007 žen, letrozol 4003 žen. V době primární analýzy činila průměrná doba sledování 25,8 měsíce.
Autoři studie si kladli jako primární cíl stanovit procento nemocných, kteří přežívají bez příznaků onemocnění (DFS = disease free survival). Tento ukazatel definovali jako dobu od randomizace do první příhody ve smyslu lokální či regionální recidivy, výskytu vzdálených metastáz, výskytu nového invazívního karcinomu v druhostranném prsu, dále výskytu jakéhokoliv sekundárního nádoru či smrti bez předchozího průkazu nádoru. Sekundární cíle zahrnovaly zjištění celkového přežití (OS = overall survival) s úmrtím z jakékoliv příčiny, dále celkové přežití bez jakýchkoliv známek systémového onemocnění definované jako doba od randomizace do systémového relapsu. Dalším ukazatelem bylo zjištění nádoru mimo prs, zjištění nádoru v kontralaterálním prsu a úmrtí z jakékoliv příčiny. Nedílnou součástí studie bylo i zjištění bezpečnosti. Ke zpracování bylo použito nejmodernějších statistických metod.
Studie BIG 1–98 potvrdila významný přínos letrozolu v iniciálním adjuvantním podání u žen trpících nepokročilým karcinomem prsu. Tyto výsledky ukazují, že letrozol je účinný ve všech etapách karcinomu prsu s pozitivními hormonálními receptory.
Letrozol v iniciálním adjuvantním podání (podle výsledků pojednávané studie) významně snižuje:• celkové riziko rekurencí o 19 % (p = 0,003),• riziko rekurencí u pacientek léčených chemoterapií o 30 % (p = 0,01),• riziko rekurencí u pacientek s pozitivními regionálními uzlinami o 29 % (p
Studie MA-17Kanadská studie MA-17, která probíhala především na půdě NCIC (National Cancer Institute of Canada), si kladla za cíl zjistit, zda je možné redukovat riziko rekurencí choroby u žen, které ukončily standardní pětiletou adjuvantní léčbu tamoxifenem. Do dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie vstoupilo 5157 postmenopauzálních žen, které ukončily standardní adjuvanci tamoxifenem trvající 4,5–6 let. Ženy podstoupily randomizaci do dvou skupin. Část dostávala po dalších 5 let letrozol a druhá část užívala placebo. První interim analýza byla provedena po mediánu sledování 2,4 roku. Došlo k signifikantnímu zvýšení DFS, snížení incidence rekurencí a snížení incidence vzniku kontralaterálního tumoru v rameni s letrozolem oproti placebu. Pro všechny nemocné se snížila četnost všech rekurencí o 41 % (lokoregionálních o 45 %, vzdálených o 39 %) a o 39 % se snížil výskyt dalšího kontralaterálního primárního nádoru. Celkové přežití je lepší (na pomezí významnosti) u skupiny s letrozolem (p = 0,30), ale je signifikantně lepší (p = 0,004) v téže skupině u žen s postiženými uzlinami.
Letrozol byl velmi dobře snášen. Většina vedlejších účinků byla malá nebo střední (grade 1 nebo 2). Letrozol byl signifikantně příznivější, co se týče gynekologického krvácení, a signifikantně horší ve vztahu k návalům a muskuloskeletálním změnám. Přesto, že ve skupině s letrozolem se zjistila větší četnost osteoporózy (8 % oproti 6 % u placeba, p = 0,003), výskyt fraktur byl podobný v obou skupinách. Předběžná data týkající se kvality života byla nad očekávání příznivá. Byly sice známky související s estrogenní deprivací ve skupině s letrozolem, ale nebyly vůbec klinicky významné. V dalším plánu mají autoři studie další randomizaci skupiny s letrozolem opět do dvou skupin. V jedné bude pokračování v letrozolu v budoucích pěti letech, ve druhé bude placebo.
Jaká je optimální adjuvantní hormonální léčba postmenopauzálních žen?
Výhody inhibitorů aromatázy jasně vyplynuly z výsledků výše uvedených studií. Tamoxifen jako smíšený estrogenový agonista i antagonista blokuje estrogeny natolik, že snižuje riziko rekurencí karcinomu prsu, ale naproti tomu zvyšuje riziko karcinomu endometria. Vedlejší účinky (zde již pojednávané) mohou převážit jeho výhody. Ostatně bylo potvrzeno, že užívání tamoxifenu jako iniciální adjuvantní léčba nemá přesáhnout 5 let.
Naproti tomu inhibitory aromatázy zabraňují aromatizaci, a tím blokují přeměnu androstendionu a testosteronu na estrogeny. Tím velmi účinně snižují hodnoty cirkulujících estrogenů, a to účinněji než tamoxifen. Agonistické vlastnosti tamoxifenu odpadají, a tím je podstatně sníženo riziko karcinomu endometria a ostatních gynekologických symptomů. Estrogenní deprivace je vlastně cenou za vyšší účinnost IA. Ztráta estrogenů a nepřítomnost agonistických vlastností tamoxifenu vede k vyšší incidenci osteoporózy a fraktur.
Úplná analýza a zvážení rizik a výhod léčby inhibitory aromatázy není možná bez perfektní znalosti výskytu pozdních nežádoucích účinků. Pro krátkost pozorovací doby nám zatím tyto znalosti chybí. I přesto lze očekávat, že jak většina kliniků, tak většina pacientek samotných bude upřednostňovat IA, a to zejména pro jejich signifikantní redukci rizika recidiv karcinomu a dalších parametrů příznivě se odrážejících na dlouhodobém průběhu choroby. V současnosti je v této souvislosti velký tlak na používání antiosteoporotických látek, jako jsou bisfosfonáty. Připravuje se (nebo začíná probíhat) řada studií právě s těmito léky. Někteří autoři doporučují podávat preventivně zolendronát po 6 měsíců. Brufski prezentoval studii sledování kostní denzity u 600 žen léčených letrozolem ihned nebo odloženě. Předběžné údaje ukázaly vzestup kostní denzity u pacientek se zolendronátem a pokles bez něho.
Optimální sekvence IA a tamoxifenu v adjuvantním podání je v současnosti otázkou, kterou nelze jednoznačně rozhodnout. Má se léčba začít tamoxifenem a pak pokračovat sekvenčně některým z IA do celkové doby 5 let, a nebo pokračovat až v prodloužené adjuvanci? Nebo je lépe začít iniciálně inhibitorem aromatázy?
Všechny tři IA třetí generace byly ve všech studiích signifikantně účinnější než tamoxifen nebo placebo. Údaje z proběhlých studií ukazují, že mohou být důležité klinické rozdíly mezi letrozolem, anastrozolem a exemestanem co do jiných dalších (nejen protinádorových) účinků a co do tolerability. Znamená to, že data získaná o kterémkoliv z inhibitorů se nemohou mechanicky přenášet na žádný jiný inhibitor. V současnosti se ten který inhibitor může doporučit pro určitou specifickou strategii vyzkoušenou v příslušné studii. Při rozhodování o léčbě je třeba vzít v úvahu předpokládaný příznivý vliv na další rozvoj choroby založený na poznatcích studií ATAC, IES, MA-17, NSABP-14 a dalších.
Skutečně optimální hormonální sekvence v adjuvantním podání je nejdůležitější otázkou, kterou je nutné co nejdříve zodpovědět. Údaje ze studie ATAC ukazují, že anastrozol může tamoxifen v adjuvanci následující po operační léčbě plně nahradit. Data ze studií ITA a IES svědčí pro sekvenční kombinaci tamoxifenu a IA, přičemž 2–3 roky podávaný tamoxifen je nahrazen inhibitorem, který doplní pětiletý interval. Studie MA-17 doložila svými údaji fakt, že adjuvantní hormonální léčba by neměla skončit po pěti letech tamoxifenem, ale měla by pokračovat s letrozolem dále, neboť letrozol prokázal prodloužení celkového přežití u pacientek s postiženými uzlinami.
Ukončené tři studie (ATAC, IES, MA-17) použité v adjuvanci časného karcinomu prsu u postmenopauzálních žen dávají koncizní informace, které mohou klinikovi pomoci při rozhodování u uvedených žen s pozitivními HR, a to ve třech situacích:1. u žen s nově diagnostikovaným nepokročilým karcinomem,2. u žen, které již adjuvantně užívají tamoxifen po 2–3 roky,3. u žen, které ukončují standardní pětiletou léčbu tamoxifenem.
Otázka iniciální adjuvantní léčby, sekvenční léčby a trvání adjuvance vyvolává bouřlivé diskuse mezi odborníky. Pro iniciální podání hovoří skutečnost, že nejvíce recidiv karcinomu prsu se zjišťuje během prvních 2–3 let po operaci. Maximální výskyt recidiv je mezi 18.-20. měsícem. Z hlediska účinnosti a toxicity je tedy evidentní, že použití IA je účelná alternativa k tamoxifenu po primární chirurgii u postmenopauzálních žen s pozitivitou HR. IA je léčba volby jako iniciální způsob pro postmenopauzální ženu s jakoukoliv kontraindikací pro tamoxifen. Pro ženy, které snášejí tamoxifen, zůstává nejasné, zda iniciální podání IA je lepší, ekvivalentní nebo horší než plánovaný přechod z tamoxifenu na IA.
Je léčba IA indikována pro všechny pacientky?
Je nějaká specifická populace pacientek, která by měla dostávat IA jako iniciální léčbu? Pacientky, u kterých došlo k vývoji invazívního karcinomu prsu během doby, kdy dostávaly substituční léčbu, by se měly dále léčit pomocí IA (ASCO Technology Panel). Dále je známo, že ženy s pozitivními ER a negativními PgR mohou mít z iniciální terapie větší profit.
Je proto rozumné zvažovat podání IA u postmenopauzálních nemocných, exprimujících ER, nikoliv PgR. V r. 1992 se zjistilo, že přítomnost HER2-neu v buňkách karcinomu prsu může mít vliv na rezistenci na tamoxifen. Několik studií s pokročilým karcinomem mléčné žlázy předvedlo konfliktní výsledky v otázce, zda nádory HER2-neu pozitivní jsou skutečně rezistentní na tamoxifen. Nicméně je třeba vzít v úvahu i tento fakt.
Při aplikaci IA je nutné počítat s vyšším počtem kardiovaskulárních příhod než u tamoxifenu. Tento fakt se prokázal ve všech studiích s IA, a to oproti tamoxifenu i oproti placebu. Účinek na profil lipidů a kardiální ovlivnění se bude muset dále sledovat.
Názory na optimální zařazení IA do léčby postmenopauzálních žen s pozitivitou HR se postupně tříbí.1. Inhibitory aromatázy jsou vhodné jako iniciální adjuvantní léčba pro ženy s jakoukoliv kontraindikací pro tamoxifen.2. Primární léčba IA je vhodná v adjuvanci u žen s nádory, které vykazují zvýšenou expresi HER2-neu.3. Veškerá adjuvantní léčba (v případech jiných než 1 a 2) by měla obsahovat IA pro výrazné snížení rizika recidiv, a to po 2–3letém užívání tamoxifenu nebo po ukončené pětileté standardní léčbě tímto lékem. Doporučené postupy NCCN pro rok 2005 uvádějí pro hormonální adjuvanci postmenopauzálních žen všechny uvedené možnosti.
Závěry
Není žádných pochyb o tom, že IA hrají významnou roli v adjuvantní léčbě nepokročilého hormonálně dependentního karcinomu prsu postmenopauzálních žen. Je známo, že riziko recidivy karcinomu prsu přetrvává ještě po pěti a více letech od skončení adjuvantní léčby, a to zejména u těch nádorů, které vykazují pozitivitu hormonálních receptorů. Jednotlivé IA třetí generace byly zkoušeny ve všech indikacích (iniciálně, sekvenčně, s přesmyčkou, v prodloužené adjuvanci) oproti tamoxifenu či placebu a prokázaly se jako účinnější než tamoxifen nebo placebo. Přesto však víme, že nejsou identické a nelze je tedy zaměňovat.
Jedině randomizované kontrolované studie srovnávající jednotlivé IA proti sobě „face to face“ mohou přinést odpověď na možnost zaměnitelnosti či naopak poukázat na výhody a nevýhody jednotlivých IA. Jedna taková studie srovnávající anastrozol a letrozol v současnosti probíhá. Právě takovéto studie by byly počátkem skutečné individualizace léčby či „šití léčby na míru“. Nejlepší cestou v rozhodovacím procesu bude bezpochyby na základě molekulárně podloženého výběru, a to nejen co do očekávaného léčebného efektu, ale i co do rizika nežádoucích účinků. Technika mikroarrayí, do které se vkládají velké naděje, není zatím rutinně k dispozici, proto se musíme rozhodovat na základě zralých dat proběhlých studií.
Zůstává zde však řada nezodpovězených otázek:
1. Jaká je optimální délka iniciálního podávání letrozolu či anastrozolu? Víme, že riziko recidivy trvá i po ukončené základní pětileté adjuvantní léčbě. Dále víme, že riziko recidiv se snižuje prostřednictvím dalšího pětiletého užívání letrozolu po předchozí pětileté terapii tamoxifenem. Znamená to snad, že po pětiletém základním adjuvantním užívání letrozolu či anastrozolu by měla pokračovat další léčba týmž preparátem (nebo jiným IA)?
2. Jaká je optimální délka užívání v prodloužené adjuvanci? Postačuje 5 let po předchozím pětiletém tamoxifenu?
3. Jestliže je iniciální léčba IA tak efektivní a má přednost před tamoxifenem, bude zde v budoucnu ještě nějaká indikace pro tamoxifen v adjuvanci? Je zřejmé, že se budou hledat indikace pro tento lék u zcela nerizikových pacientek.
4. Jak dopadne druhá polovina studie BIG 1–98, zabývající se přesmyčkami z tamoxifenu na letrozol a obráceně? Bude výsledek analogický přesmyčkám s jinými IA a bude svědčit pro letrozol, nebo se dočkáme překvapení a jako vhodnější se ukáže přesmyčka z letrozolu na tamoxifen?
5. Vedlejší účinky IA jsou vesměs známé z proběhlých velkých studií. Jde však o účinky zjištěné při relativně krátkodobém užívání IA. Jaký vliv na zdraví nemocných bude mít dlouhodobé užívání IA? Bude vhodné tlumit vedlejší účinky, nebo jim předcházet medikamentózně? Na tyto otázky zatím neexistují jasné odpovědi. Nezpochybnitelným faktem však zůstává, že všechny nemocné by měly mít rovný přístup k novým léčebným modalitám, a to co nejdříve po jejich ověření ve velkých randomizovaných srovnávacích studiích. Lékař ani pacient by neměli být nuceni nést psychické břímě ztíženého přístupu k osvědčeným léčebným postupům.
Adjuvantní hormonální léčba nepokročilého karcinomu prsu v premenopauze
Klinické studie ovariální ablace
Studie adjuvantní ovariální ablace, které probíhaly během posledních 50 let, se soustředily na tyto hlavní otázky:• Jako první byl zkoumán přínos ovariální ablace oproti žádné pooperační léčbě.• Rozvoj použití adjuvantní chemoterapie a poznání, že část účinku by mohla být způsobena přímým působením cytostatik na vaječníky, vedly k uspořádání studií, které srovnávaly adjuvantní chemoterapii oproti ovariální ablaci společně s tamoxifenem nebo bez něho.• Několik nedávných studií se zabývalo otázkou významu ovariální ablace provedené po aplikované iniciální adjuvantní chemoterapii. V řadě studií byl použit goserelin jako prostředek medikamentózní ablace.
Ovariální ablace samotná
Jak již bylo řečeno, ovariální ablace byla první formou systémové léčby pokročilého karcinomu prsu. Přesto, že se tato metoda léta používala standardně, první randomizované studie týkající se ovariální ablace v adjuvanci byly zahájeny až v r. 1948.
Metaanalýza těchto dávných studií provedená na půdě EBCTCG prokázala, že ovariální ablace provedená chirurgicky či radiačně je asociována se signifikantním zlepšením DFS (beznádorové přežití) i OS (celkové přežití).
Ovariální ablace versus chemoterapie
Ve většině studií ovariální ablace byl používán pro medikamentózní blokádu goserelin (Obr. 6). Studie ZEBRA (Zoladex Early Breast Cancer Research Association) a studie IBCSG VIII srovnávaly skupinu pacientek, které dostávaly goserelin (Zoladex) v dávce 3,6 mg každých 28 dní po dva roky oproti skupině pacientek léčených kombinací CMF (6 cyklů kombinace cyklofosfamid, metotrexát, fluorouracil každých 28 dní), a to nezávisle na statusu ER. Do studie se přijímaly pacientky jak s pozitivními, tak negativními axilárními uzlinami. Obě studie prokázaly signifikantní vztah mezi výsledky léčby a statutem ER. Ve skupině léčené goserelinem i ve skupině s CMF bylo dosahováno stejných výsledků u žen s pozitivními ER. Tam, kde byly negativní ER, byly výsledky lepší ve skupině s CMF.
Tyto studie prokázaly, že goserelin je alternativou k chemoterapii s použitím CMF u premenopauzálních žen s časným karcinomem prsu, jejichž nádor je ER+ (Obr. 7, 8, Tab. 6). Navíc při hormonální manipulaci odpadají nežádoucí účinky typické pro chemoterapii (zvracení, alopecie, neutropenie). Velmi podobná skotská studie prokázala nadřazenost goserelinu nad CMF u žen s nádory vykazujícími koncentraci ER v cytosolu vyšší než 20 fmol/mg. Při nízkých koncentracích byla úspěšnější léčba CMF. Tam, kde byly koncentrace ER nízké, byla léčba kombinací CMF úspěšnější.
U uvedené studie bylo retrospektivně doplněno imunohistochemické stanovení ER, které potvrdilo důležitost léčby „šité na míru“, neboť jak se ukázalo, u nádorů ER negativních nemělo podávání goserelinu žádný význam. Podobně uspořádané studie, a to skandinávská studie a studie Takedy, které používaly místo goserelinu leuprorelin acetát a do studií zařazovaly pouze pacientky ER+, rovněž nevykázaly žádné signifikantní rozdíly mezi oběma skupinami.
Na počátku devadesátých let minulého století nebyl ještě význam tamoxifenu u premenopauzálních pacientek dostatečně znám, proto uvedené studie s tamoxifenem nepočítaly.
Klinické studie kombinací ovariální suprese, tamoxifenu a chemoterapie
Řada studií prokázala, že kombinace ovariální suprese spolu s tamoxifenem je u premenopauzálních žen s pozitivními ER bezpečná a přinejmenším stejně účinná jako chemoterapie. Studie ABCSGT-5 (Austrian Breast Cancer Study Group Trial), do níž bylo zařazeno 1034 žen, prokázala signifikantně lepší bezrelapsové přežití u těch nemocných, které dostávaly goserelin po 3 roky v kombinaci s tamoxifenem podávaným po dobu 5 let oproti skupině pacientek léčených šesti sériemi kombinace CMF.
Studie CROCTA 02 prokázala stejné výsledky ve dvou zkoumaných skupinách žen, z nichž ženy v první skupině byly po ovariální ablaci (chirurgické, radiační, medikamentózní s goserelinem po 2 roky) a dostávaly rovněž tamoxifen po dobu 5 let. Ženy ve druhé skupině se podrobily léčbě šesti sériemi CMF. Obě studie prokázaly, že kombinace goserelinu s tamoxifenem je velmi účinnou alternativou standardní adjuvantní chemoterapie premenopauzálních žen s hormonálně senzitivním karcinomem prsu.
Dnes již klasická velmi početná studie ZIPP (Zoladex in Premenopausal Patiens), do níž bylo zařazeno 2631 nemocných, randomizovala pacientky do čtyř skupin. Nemocné ženy dostávaly buď goserelin po 2 roky, nebo tamoxifen po 2 roky, nebo kombinaci goserelinu s tamoxifenem po 2 roky, čtvrtá skupina byla bez hormonální léčby. Ve studii byla povolena chemoterapie u vybraných pacientek. Výsledky byly velmi zajímavé. Ve skupinách s goserelinem bylo zaznamenáno signifikantně lepší DFS a tendence k lepšímu OS ve srovnání se skupinami bez goserelinu, a to zejména u tumorů ER pozitivních. Ve skupinách s goserelinem bylo dosahováno lepších výsledků i v kombinaci s tamoxifenem nebo chemoterapií ve srovnání se skupinami bez goserelinu (Obr. 9, Tab. 7).
Údaje získané touto studií prokazují, že přidání goserelinu ke standardní léčbě nepokročilého karcinomu prsu u premenopauzálních žen přináší prodloužení přežití bez událostí a konečně i prodloužení celkového přežití. Porovnání skupiny žen s pozitivními hormonálními receptory se skupinou žen, u nichž receptory byly negativní, vede autory studie k doporučení nabízet hormonální manipulaci jen ženám s pozitivními ER. Studie neodpověděla jednoznačně na otázku, zda je lepší kombinovat goserelin s tamoxifenem či nikoliv. U části nemocných, u nichž byla chemoterapií navozena amenorea, byl význam funkční ablace omezený. Snášenlivost léčby goserelinem byla velmi dobrá, nežádoucí účinky představovaly v podstatě postmenopauzální výpadové příznaky.
Další početná studie INT 0101 (Intergroup Trial) randomizovala 1504 premenopauzálních (ER+, N+) pacientek do tří větví, přičemž ve všech byla obsažena chemoterapie (cyklofosfamid, doxorubicin, fluorouracil) v šesti cyklech. V první větvi byla podávána chemoterapie samotná, ve druhé v kombinaci s goserelinem po dobu 5 let a ve třetí v kombinaci s goserelinem a tamoxifenem opět 5 let. Ve větvi s goserelinem a tamoxifenem bylo dosaženo signifikantně lepšího DFS v porovnání s ostatními režimy.
Z výčtu uvedených studií vyplývá, že u premenopauzálních pacientek s pozitivitou estrogenních receptorů je suprese ovariální funkce, ať již medikamentózní nebo jiná, a to s tamoxifenem nebo bez něho, přinejmenším stejně efektivní jako chemoterapie.
Dále tyto studie prokázaly, že premenopauzální ženy s endokrinně odpovídajícím nádorem, s nízkým rizikem rekurence, by neměly být léčeny chemoterapií, ale měly by dostat adekvátní endokrinní léčbu.
Ne zcela zodpovězena zůstává otázka, jak se zachovat vůči pacientkám, které zůstávají premenopauzální a u nichž pokračuje menstruace po dokončené chemoterapii. Panuje názor, že by se měly podrobit ovariální supresi, nebo by měly dostávat alespoň tamoxifen. V současné době probíhající studie SOFT (Supression of Ovaria Function Trial) zkoumá, zda ovariální suprese spolu s tamoxifenem následujícím po chemoterapii je lepší než postchemoterapeutické použití tamoxifenu samotného.
Možnosti použití inhibitorů aromatázy
Inhibitory aromatázy jsou účinné v adjuvantní léčbě postmenopauzálních pacientek. Z logiky věcí vyplývá, že tato skupina léků by měla být účinná i u žen v premenopauze po předchozí ovariální blokádě.
Kombinovaná léčba goserelinem a anastrozolem byla použita v rámci malé studie (zařazeno pouze 16 pacientek) ve druhé linii endokrinní léčby premenopauzálních žen s pokročilým karcinomem prsu. Tato léčba následovala po kombinaci goserelin + tamoxifen. Jejím použitím se dosáhlo signifikantních výsledků. Lze předpokládat, že kombinace goserelin + anastrozol by mohla být účinná i u žen v premenopauze. Otázku možné účinnosti inhibitorů aromatázy spolu se supresí ovariální funkce v adjuvantní léčbě premenopauzálních žen s nepokročilým karcinomem prsu se snaží řešit několik v současnosti probíhajících studií. Jsou to studie SOFT (Supression of Ovarian Function Trial, BIG 2–02), TEXT (Tamoxifen and Exemestan Trial, BIG 3–02) a PERCHE (Premenopausal Endocrine Responsive Chemotherapy, BIG 4–02). Jejich výsledky zatím nejsou známy.
Závěr
Premenopauzální pacientky s časným karcinomem prsu, zejména s pozitivními ER, reprezentují významnou část nemocné populace, kde léčba „šitá na míru“ bude čím dál důležitější. Je nepochybné, že endokrinní léčba hraje u těchto nemocných nezaměnitelnou roli.
Informace načerpané z řady proběhlých multicentrických mezinárodních randomizovaných studií (většina z nich je prezentována zde) vedly k vyslovení mezinárodních doporučení. V Evropě jsou to doporučení vycházející z konference v St. Galénu. Navzdory těmto doporučením zůstává řada nezodpovězených otázek:• Není známa optimální doba trvání suprese ovariální funkce prováděné analogy LHRH.• Není přesně znám význam amenorey pro menopauzální ženy s časným karcinomem prsu.• Není znám význam ovariální suprese po adjuvantní chemoterapii u žen, které po proběhlé cytostatické léčbě zůstávají menoaktivní.• Není znám přesný význam kombinace ovariální suprese a tamoxifenu.• Není dosud rozřešena funkce inhibitorů aromatázy v kombinaci s ovariální supresí, zejména s ohledem na vedlejší nežádoucí účinky inhibitorů aromatázy.• Není zatím prozkoumána možnost kombinací nových cíleně působících léčiv s endokrinní terapií.• Zvláštní pozornost je třeba věnovat možnosti rodičovství po proběhlé endokrinní léčbě, jejíž součástí byla dočasná menopauza.
Doufejme, že na tyto i další dosud nevyslovené otázky přinese odpověď nedaleká budoucnost.
Prof. MUDr. Jitka Abrahámová, DrSc.e-mail: jitka.abrahamova@ftn.czFakultní Thomayerova nemocnice, Praha, Onkologické oddělení
*
Seznam použitých zkratek
ER – estrogenní receptorFSH – folikulostimulační hormonHR – hormonální receptoryIA – inhibitory aromatázyLH – luteinizační hormonPgR – progesteronový receptorSERM – selektivní modulátory estrogenních receptorů
Literatura
ARRIAGADA, R., LE, MG., SPIELMANN, M., et al. Randomized trial of adjuvant ovarian suppression in 926 premenopausal patients with early breast cancer treated with adjuvant chemotherapy. Proc Am Soc Clin OncoI, 2003, 22, 4 (abstr 14).
COLLEONI, M., GELBER, S., SNYDER, R., et al. Randomized comparison of adjuvant tamoxifen (Tam) versus no hormonal treatment for premenopausal women with node-positive (N+), early stage breast cancer: First results of International Breast Cancer Study Group Trial 13–93. Proc Am Soc Clin Oncol, 2004, 22, 10s (abstr 532).
COOMBES, RC., HALL, E., GIBSON, LJ., et al. A randomized trial of exemestane after two to three years of tamoxifen therapy in postmenopausal women with primary breast cancer. N Engl J Med, 2004, 350, p. 1081–1092.
DAVIDSON, NE., O’NEILL, A., VUKOV, A., et al. Chemohormonal therapy in premenopausal node-positive, receptor-positive breast cancer. An Eastern Cooperative Oncology Group phase III intergroup trial (E5188, INT-0101). Proc Am Soc Clin Oncol, 2003, 22, 5 (abstr. 15).
FISHER, B., DIGNAM, J., BRYANT, J., et al. Five versus more than five years of tamoxifen for Iymph node-negative breast cancer: Updated findings from the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-14 randomized trial. J Natl Cancer Inst, 2001, 93, p. 684–690.
FISHER, B., DIGNAM, J., TAN-CHIU, E., et al. Prognosis and treatment of patients with breast tumors of one centimeter or Iess and negative axillary Iymph nodes. J Natl Cancer Inst, 2001, 93, p. 112–120.
FORWARD DP., CHEUNG, KL., JACKSON, L., et al. Clinical and endocrine data for goserelin plus anastrozole as second-line endocrine therapy for premenopausal advanced breast cancer. Br J Cancer, 2004, 90, p. 590–594.
GELBER, RD., CASTIGLIONE-GERTSCH, M., COATES, AS., et al. Tailored treatment investigations for premenopausal women with endocrine responsive (ER + and/or PgR +) breast cancer: The open questions. The Breast, 2003, 12:S43 (abstr P1 03; Suppl. 1). GOLDHIRSCH, A., GELBER, RD. Breast cancer young women. In HARRIS, JR., LIPPMAN, ME., MORROW, M., et al. (Eds.). Diseases of the Breast. 3rd ed, Baltimore MD., Lippincott Williams & Wilkins, 2004, p. 1339–1349.
GOLDHIRSCH, A., GELBER, RD., YOTHERS, G., et al. Adjuvant therapy for very young women with breast cancer: Need for tailored treatments. J Natl Cance Inst Monogr, 2001, 30, p. 44–51.
GOSS, PE., INGLE, JN., MARTINO, S., et al. A randomized trial of letrozole in postmenopausal women after five years of tamoxifen therapy for early-stage breast cancer. N Engl J Med, 2003, 349, 2, p. 17931802.
JONAT, W., KAUFMANN, M., SAUERBREI, W., et al. Goserelin versus cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil as adjuvant therapy in premenopausal patients with node-positive breast cancer: The Zoladex Early Breast Cancer Research Association study. J Clin Oncol, 2002, 20, p. 4628–4635.
MARDESIC, T., SNAJDEROVA, M., SRAMKOVA, L., et al. Protocol combining GnRH agonists and GnRH antagonists for rapid suppression and prevention of gonadal damage during cytotoxic therapy. Eur J Gynaecol Oncol, 2004, 25, p. 90–92.
THOMSON, CS., TWELVES, CJ., MALLON, EA., et al. Adjuvant ovarian ablation vs CMF chemotherapy in premenopausal breast cancer patients: Trial update and impact of immunohistochemical assessment of ER status. Breast, 2002, 11, p. 419–429.
** Další literatura u autorky.
