Klíčová slova
adjuvantní léčba *trastuzumab *antracykliny * docetaxel *paklitaxel *dávkově denzní režimy * radioterapie
Karcinom prsu je nejčastějším nádorovým onemocněním u žen a kvůli vysoké incidenci představuje dlouhodobě jednu z nejpřednějších oblastí zájmu v onkologii. Již v roce 2002 se toto onemocnění zařadilo na 2.místo v celosvětovém počtu nově zjištěných nádorů a nyní ročně postihuje přibližně 1,2 miliónu žen. Ve vyspělých zemích u nich představuje téměř čtvrtinu všech zhoubných onemocnění a přes pokroky v léčbě v poslední dekádě je stále spojeno s významnou mortalitou.
Česká republika se bohužel v tomto ohledu mezi vyspělé země řadí a podle Národního onkologického registru incidence dále pomalu narůstá (mírný pokles za poslední zpracovaný rok 2004 je zřejmě způsoben ještě nedohlášením případů),za což lze částečně děkovat na vysoké úrovni organizovanému screeningu v podobě preventivních mamografií,díky nimž dochází k záchytu vyššího počtu pacientek s nádory neinvazívními,mikrokarcinomy a tumory ve stadiu I oproti dříve nejčastějšímu stadiu II. Podle čerstvě zveřejněné zprávy se v roce 2006 screeningového programu zúčastnilo 340 408 žen (celkem bylo od roku 2003 vyšetřeno 833 640 žen ve věku 45-69 let z celkového přibližného počtu kolem 1 700 000).
Nejlepší postoj ke screeningu mají ženy v Jihomoravském kraji a na Vysočině s účastí cca 65 %, naopak pod 40 %populace bylo zatím vyšetřeno v krajích Ústeckém či Olomouckém. Potvrzením významu záchytu onemocnění v časných stadiích mohou být právě výsledky z roku 2006,kdy bylo takto zachyceno celkem 1535 případů karcinomu prsu,z toho stadium T0 tvořilo 7 %,stadium T1 66 %(podle údajů onkologického registru do roku 2001 pod 40 %),stadium T2 15 %,stadium T3 1 %a stadium T4 méně než 1 %.(1)
Po zveřejnění nesprávných údajů o výsledcích léčby karcinomu prsu v naší zemi ve zprávě EUROCARE-4,vrhajících na práci našich pracovišť špatné světlo,bylo jejich aktualizací podle skutečnosti zjištěno,že se od zemí západoevropských ani Spojených států prakticky neliší. Na snižování úmrtnosti se nejvýznamněji podílejí také nové nebo pozměněné postupy léčby. Tento stručný výtah se snaží zmapovat výsledky výzkumu a prací prezentovaných v posledních měsících na téma adjuvantní léčby karcinomu prsu,i když vše postihnout nemůže.
Ve výzkumu biologického chování nádorů prsů nalezlo největší rozšíření stanovení genetického profilu založeného nejčastěji na 21 genech (21-gene recurrence score,ale využívaných profilů s jiným počtem hodnocených genů je několik),na základě kterého lze s poměrně vysokou pravděpodobností předpovědět riziko relapsu onemocnění a vyselektovat tak populaci žen s jeho 3-4násobným zvýšením,bez ohledu na podávání chemoterapie nebo hormonální léčby.
Není pochyb o tom,že vznik nádorového onemocnění,karcinom prsu nevyjímaje,je spojen s poškozením genetické informace. V dnešní době je zkoumáno asi 2000 různých genů schopných regulovat angiogenezi,proliferaci,maturaci buněk zdravých nebo nádorových. V některých modelech však nebývají exprimovány nebo tyto geny v desítkách již prokázaných případů podstupují metylaci DNA,jež vede ke vzniku nádorového prekurzoru a následně vlastního tumoru.
Nejistota panuje v názoru,zda každá nádorová buňka musí být zákonitě buňkou kmenovou nebo alespoň se jako taková nemusí chovat. Dokladem může být dlouhá léta klinicky zcela němé metastatické postižení svodných uzlin. Kmenové buňky nádoru byly potvrzeny již v roce 2003 a bývají často rezistentní k léčbě,schopny angiogeneze a vybaveny potenciálem metas tazovat.(2)
Adjuvantní chemoterapie
Adjuvantní chemoterapie prošla v posledních 20 letech složitým vývojem. Nejprve studie GEICAM vedla k odklonu od Bonnadonova režimu CMF a jako standard adjuvantní léčby byl zaveden režim FAC (500,50,500 mg/m 2 ). Trend k zařazení antracyklinů potvrdily i další skupiny,když půlroční léčba přinesla ve srovnání s CMF benefit ve snížení počtu relapsů o 11 %(p =0,001) a úmrtí na karcinom prsu o 16 %(p je srovnáván režim TAC a FAC. Změna fluorouracilu na docetaxel vedla statisticky významně (p = 0,001)v 5 letech ke zlepšení disease-free survival (DFS)ze 68 % na 75 %,což představuje redukci míry rizika relapsu o 28 %. Studie je spojena rovněž s nejvyšším dosud uváděným snížením mortality (o 6 %)v rameně TAC,kde podle hodnocení jednotlivých podskupin efekt nezávisí na počtu postižených uzlin. Toxicita léčby je odpovídající a jednoznačně dominuje hematotoxicita v podobě neutropenie G3-4,zejména febrilní. Režim by měl být tedy s ohledem na svoji účinnost doplněn o profylaktické podávání růstových faktorů.
Obdobně je koncipována také studie GEICAM 9805 (zařazeno 1095 pacientek s vysokým rizikem relapsu,ale v tomto případě bez postižení uzlin). Nábor byl však ukončen až v roce 2003,a tak jsou zatím dostupná pouze data o toleranci (neliší se od předchozí studie,i zde profylaxe G-CSF vedla ke snížení incidence febrilních neutropenií z 24 %na 3,5 %,což je hodnota blížící se již režimu FAC). Navíc došlo ke zmírnění ostatních projevů - např.astenie,anémie,stomatitid, nehtových změn apod. Výsledky pětiletého sledování mohou být dostupné nejdříve po roce 2008.
Nejnovější studie se souběžným podáním antracyklinu a taxanu je ECOG 2197. Provedení léčby v délce 4 cyklů AC (60,600 mg/m 2 )vychází z její ekvivalence se 6 cykly CMF. Výsledky docetaxelu byly stejné,ale obě ramena si při srovnání s ostatními vedla překvapivě dobře. Otazníkem zůstává,zda při vyšší dávce docetaxelu (zde 60 mg/m 2,v předchozích ale 75 mg/m 2 )by navíc efekt režimu AT nebyl vyšší.
Při sekvenčním podání antracyklinů a taxanů je na prvním místě třeba uvést studii PACS 01 ,randomizující nemocné mezi 6 sérií FEC a 3krát FEC následované 3 aplikacemi docetaxelu. Sekvenční podání se prokázalo být účinné,když vedlo ke snížení rizika relapsu o 18 %(p =0,012)a úmrtí na karcinom prsu o 27 %(p =0,017). Poněkud překvapivým zjištěním je skutečnost,že tento efekt nebyl potvrzen u skupiny mladších žen pod 50 let s hormonálně dependentními tumory,což mohlo být způsobeno častým vynecháním tamoxifenu. Rovněž studie GEICAM 9906 prokázala zlepšení výsledků při sekvenčním zařazení „weekly“paklitaxelu s redukcí rizika relapsu o 37 %bez ohledu na stav uzlin,věk a menstruaci nemocných nebo pozitivity hormonálních receptorů a HER 2. Zlepšení bylo dosaženo i v přežití celkovém a riziku úmrtí (zde o 26 %),tyto výsledky však nebyly signifikantní.
Další studie této skupiny CALGB 9344 je spojena s dvojí randomizací. Nejdříve byly pacientky rozděleny do 3 různých dávek doxorubicinu (60,75,resp.90 mg/m 2 )a následně k event.sekvenčnímu přidání paklitaxelu. Zatímco žádné zvýšení dávky antracyklinu se výsledně ve snížení počtu relapsů nebo úmrtí neprojevilo,přidání sekvenčního taxanu zlepšilo při době sledování 69 měsíců incidenci relapsů o 17 %(p =0,0023)a úmrtí o 18 % (p =0,0064). Shodných výsledků v DFJ bylo dosaženo v další studii této skupiny NSABP B28.
Zde však již nebyl významnější rozdíl při hodnocení přežití celkového,přestože byla použita vyšší dávka paklitaxelu (225 vs.175 mg/m 2 ). Obě tyto studie bývají často kritizovány,neboť přinášejí řadu nevyřešených otázek. Není totiž jasné,zda roli nehraje délka léčby (4 vs.8 cyklů) a do jaké míry lze efekt spojovat s přidáním paklitaxelu. Např. podle metaanalýzy EBCTG je delší léčba spojena se zlepšením DFS (overall survival),ale na celkové přežití vliv nemá,zatímco Fumoleau a kol.předpokládají její význam v DFS i OS (overall survival).
Velmi zajímavě vyznívají závěry studie vynechávající antracyklin USO 9735. Zkoumáno je porovnání 4 cyklů AC (60,600 mg/m 2 ) se stejným počtem v režimu TC (75,600 mg/m 2 ). Léčba s docetaxelem namísto doxorubicinu byla spojena se zlepšením bezpříznakového přežití (86 %vs.80 %,HR 0,67,p =0,015). Zlepšení v celkovém přežití nedosáhlo statistické významnosti (90 %vs.87 %). V rameně s docetaxelem bylo více febrilních neutropenií a u režimu AC více nauzey a zvracení. Tento režim by mohl být podle řady předních onkologů považován za nejvhodnější standard,zejména u populace s nižším rizikem relapsu,navíc je optimální i pro načasování pooperačního ozáření v přiměřeném odstupu od chirurgického výkonu.
Další studie se věnují upřesnění a optimalizaci podání taxanů. ECOG 1199 se snažila vyřešit otázku,zda zařadit paklitaxel nebo docetaxel,u obojího pak,zda je vhodnější režim s aplikací 3týdenní nebo týdenní. Hlavním sledovaným ukazatelem však byla léčebná odpověď a nikoliv bezpříznakové nebo celkové přežití,proto je srovnání s ostatními studiemi poněkud obtížnější. S mediánem doby sledování 47 měsíců v míře rizika relapsu nebyl mezi paklitaxelem a docetaxelem zjištěn signifikantní rozdíl,stejně tak ani mezi jejich podáním každý týden,resp. 3 týdny.
Snad jen lze odvozovat,že týdenní podání paklitaxelu je účinnější než třítýdenní. Přesto se ani podle sekundárního exploratorního srovnání neliší od třítýdenního podání docetaxelu, i když jsou tyto režimy spojeny s poněkud menším počtem relapsů než zbylé 2 kombinace,avšak bez statistické významnosti (P1 14 %,D3 14 %,P3 16 %a D1 15 %). Léčba docetaxelem byla spojena s vyšším výskytem febrilních neutropenií,ale zatím byl počet událostí v jednotlivých ramenech nízký a dalšší srovnání je třeba ponechat na delší dobu sledování.
Jak již bylo uvedeno,jsou nyní upřednostňovány režimy dávkově denzní,ať již sekvenční nebo podávané konkomitantně. Řešením této otázky mohou být studie CALGB 9741 a BIG 2-98. V první z těchto studií byl potvrzen benefit intenzifikace léčby,kdy obě ramena podávaná po 2 týdnech oproti třítýdenním přinesla zlepšení DFS o 26 %(p =0,010)a OS o 31 %(p = 0,013). Jinak ale bylo sekvenčním nebo konkomitantním podáním dosaženo výsledků shodných. Zlepšení dosažené dávkově denzními režimy se zdá výraznější ve skupině s ER negativitou než ER pozitivitou (32 %vs.19 %),nedosahuje však hranice významnosti.
Toto zlepšení nebylo provázeno horší toxicitou léčby, což je dokladem důležitosti profylaxe G-CSF. Bohužel v delším sledování nebyly tyto příznivé výsledky potvrzeny,neboť při mediánu sledování 69 měsíců přetrvával již jen trend zlepšeného přežívání ve skupině ER negativních tumorů,jinak byly rozdíly proti 3týdenním režimům nevýznamné (HR 0,85,p =0,12). Další studie s tímto zaměřením,BCIRG 005,randomizuje nemocné do ramena s režimem 6krát TAC a ramena sekvenčního 4krát AC následovaného 4krát T.
Dosud jsou však k dispozici pouze údaje o tolerabilitě,kde režim TAC byl spojen s četnějším výskytem febrilních neutropenií a rameno sekvenční s neurotoxicitou a myalgiemi. Na zhodnocení efektu bude třeba vyčkat. Byly však prezentovány první výsledky ze studie BIG 2-98. Zajímavá je zejména tím,že všechny sekvence jsou oproti ostatním pracím zakončeny odlišným režimem,v tomto případě opět neantracyklinovým CMF v počtu 3 cyklů. Studie prokázala,že přidání taxanu k režimu A nebo AC následovaného CMF přineslo jak v konkomitantním,tak i v sekvenčním podání klinický benefit jen na hranici významnosti (HR 0,86,p =0,051). Jediný statistický rozdíl mělo přidání taxanu mezi A a CMF (ramena Ia a II),kde byl přínos 21 %s p =0,035. Bezpochyby bude k přesnějšímu hodnocení třeba delší doby sledování.
Velmi zajímavá je také studie BCIRG 006,(4)ve které bylo 3222 pacientek s pozitivními uzlinami nebo vysoce rizikových bez postižených uzlin a s tumory HER 2 pozitivními randomizováno do 3 ramen:4krát AC +4krát T,resp.4krát AC,následovaného kombinací docetaxelu a ročního trastuzumabu,a kombinací bez antracyklinu v rameni s docetaxelem,karboplatinou a trastuzumabem. Při hodnocení efektivity je jednoznačný benefit u pa-cientek léčených trastuzumabem. To znamená,že i režim bez klasického antracyklinu je stejně účinný.
Na druhou stranu je podle hodnocení toxicity rovněž nejlépe tolerován v hodnocení leukopenií,myalgií a neuropatií a v tomto rameně nebyl zaznamenán žádný výskyt sekundární leukémie,která je nepříjemným znakem objevujícím se po antracyklinech a byla skutečně ve zbylých ramenech prokázána. Vzhledem k minimální incidenci kardiálního selhání,úmrtí z této příčiny nebo poklesu ejekční frakce levé komory je pak možné režim označovaný jako TCH považovat za nejvýhodnější,protože lze zcela bezpečně a bez rizika kardiotoxicity podávat trastuzumab,který má poněkud překvapivě větší efekt u žen bez postižených uzlin.
Rameno TCH dosahuje 34%redukce rizika smrti (HR 0,66,což je ekvivalentem 52%zlepšení v celkovém přežití)ve srovnání s ramenem AC-T. TCH se v hodnocení OS neliší od AC-TH,oba tyto režimy jsou tedy efektivnější než AC-T,režim TCH je však ze všech nejméně toxický. V oblasti chemoterapie zůstává i v dnešní době celá řada nevyřešených otázek. Nad nimi pak vyčnívá ta nejdůležitější,bude-li možné většinu z těchto nejistot jednoznačným způsobem vyřešit v situaci,kdy povšechně existuje jistý odklon od této léčeb-né metody.
Většina nádorů prsu u žen je totiž hormonálně dependentních a již od roku 2003 je diskutován zásadní problém, zda u této skupiny nemocných může chemoterapie znamenat nějaký další přínos oproti indikované léčbě hormonální. Ta totiž prokazuje minimálně srovnatelnou účinnost ve smyslu bezpříznakového i celkového přežívání jako v případě s přidáním chemoterapie,a to i na bázi antracyklinů. Navíc nelze předpokládat, že by v nejbližší době byla objevena další nová a v terapii karcinomu prsu efektivní cytostatika,jež by měla šanci změnit v současnosti používané léčebné postupy.
Do jaké míry má být v adjuvantní léčbě nádorů prsu dodržována dávková intenzita,ozřejmuje již milánská studie,která dokázala, že i v případě dnes již méně častého režimu CMF (který je navíc spojen s vyšším výskytem navození amenorey a u endokrinně závislých tumorů tak může mít i významný doprovodný efekt hormonální)by v této indikaci nemělo docházet k redukci dávek cytostatik,neboť účinnost chemoterapie při aplikaci méně než 85 %plánované dávkové intenzity je výrazně nižší a prakticky se již příliš neliší od kontrolní skupiny bez léčby.(5)Adjuvantní chemoterapie,pokud má mít smysl,by měla být podávána bez odkladů jednotlivých cyklů a snižování dávek cytostatik.
Adjuvantní léčba hormonální
Systémová endokrinní léčba má velký význam,protože ve studiích bylo prokázáno,že naprostá většina časnějších relapsů je představována diseminací onemocnění (u tamoxifenu bylo zjištěno,že se v 75 %případů jedná o vzdálené metastázy,v 9 %o nádory v kontralaterálním prsu a jen v 16 %o recidivy lokoregionální),tudíž je třeba klást důraz nejen na dokonalejší terapii lokální. Také v oblasti hormonální léčby probíhá čilý výzkum. Přesto ani dnes nejsou dostatečně objasněny některé zákonitosti spojené s podáváním tamoxifenu,tedy léku běžně užívaného po řadu desetiletí a dlouhodobě považovaného za zlatý standard..
Je sice známo,že in vitrojsou HER 2/neu pozitivní tumory k němu výrazně méně citlivé než vůči inhibitorům aromatázy,zatím ale ani v konsenzu ze St. Gallen z roku 2007 nebylo vydáno jednoznačné doporučení,že by tamoxifen nemohl být u této podskupiny indikován,byť by inhibitory aromatázy (AI)měly být upřednostněny. Nepotvrzují to ostatně ani závěry studií s inhibitory aromatázy (ATAC,BIG 1-98).
Přestože jsou AI mírně účinnější ve srovnání s tamoxifenem,jedná se však spíše o podskupiny pacientek HER 2/neu negativních,zatímco u HER 2/neu pozitivních nebo PgR negativních tumorů není přínos prokazatelný. Tato problematika je ještě složitější u žen premenopauzálních s HER 2/neu pozitivitou,kde je standardem kombinovaná estrogenní blokáda LH-RH analogem společně s tamoxifenem,zatímco indikace inhibitorů aromatázy není zatím dostatečně podložena.
Oxfordská metaanalýza z roku 2006 potvrdila,že benefit hormonální léčby již v podobě tamoxifenu proti nemocným neléčeným je obrovský a představuje v 15 letech rozdíl rizika relapsu o 13,3 %(32,4 %vs.45,7 %)a úmrtí na karcinom prsu o 8,4 % (24,4 %vs.32,8 %),obojí s p
Nedávno byla zveřejněna data nejzralejší studie ATAC s up-front inhibitorem aromatázy v adjuvantní léčbě karcinomu prsu s mediánem doby sledování 100 měsíců.(7)Anastrozol v ní byl podáván po dobu 5 let a porovnáván s tamoxifenem. Původně zahájené třetí rameno s kombinací obou léků bylo brzy po první analýze ukončeno pro neprůkazný přínos v efektivitě i tolerabilitě. S ohledem na délku doby sledování lze tedy potvrdit,že účinnost a pozitivní vliv anastrozolu na sledované cílové ukazatele přetrvává i dlouho po skončení léčby,a dokonce ve větší míře,než tomu bylo v dřívějších studiích s tamoxifenem. Navíc benefit anastrozolu v čase dále postupně narůstá a nabývá statistické významnosti i tam,kde při minulé analýze ještě nebyla prokázána (např.v hodnocení DFS u HR pozitivní populace).
V rameně anastrozolu bylo nyní riziko relapsu nižší o 15 %(HR 0,85,95%CI,p =0,003),lepší je doba do relapsu (HR 0,76, p =0,0001),doba do vzdálených metastáz (HR 0,84,p =0,022) a byl zjištěn i o 40 %nižší počet kontralaterálních nádorů (HR 0,60,p =0,004). Pokud hodnotíme vývoj v jednotlivých analýzách této studie,lze si povšimnout narůstajícího absolutního přínosu anastrozolu,který v 5 letech činil 2,8 %(9,7 %oproti 12,5 %u tamoxifenu)a v 9 letech již 4,8 %(17,0 %vs.21,8 %). Rovněž počet úmrtí byl u anastrozolu nižší (245 vs.269 případů),avšak zcela nevýznamně,a zatím je shodné i celkové přežívání v obou skupinách nemocných.
Bezpochyby stojí za povšimnutí alespoň nepřímé srovnání těchto výsledků s ostatními. Např.v roce 1995 byl potvrzen absolutní přínos prodloužení podávání tamoxifenu ze 2 na 5 let o 2,7 %a nedávné hodnocení přínosu chemoterapie na bázi antracyklinů vs.režimu CMF v hodnocení četnosti relapsů,mortality na karcinom prsu i celkové úmrtnosti na hranici 3 %v 5 letech a 4 %v 10 letech. Výsledek dosažený anastrozolem (zmíněných absolutních 4,8 % v 9 letech)se tedy jeví jako vynikající. Navíc je jeho carryover efekt signifikantně delší,než jaký byl dosažen u tamoxifenu (HR 0,75,p =0,01).
Stejným způsobem narůstá absolutní rozdíl v dalších sledovaných ukazatelích - např.v době do vzdáleného relapsu činil při poslední analýze po 68 měsících 1,3 %,nyní již 2,4 %nebo v počtu kontralaterálních karcinomů stoupl z 0,8 %na 1,7 %. V čase lze rovněž pozorovat poměrně stabilní křivku počtu úmrtí na nádor prsu,zatímco mortalita z jiných příčin,neovlivněná většinou léčbou,stoupá velmi příkře. V rameně anastrozolu bylo méně duplicitních nádorů typu karcinomu ovaria a melanomu, zatímco u tamoxifenu méně karcinomů kolorektálních a karcinomů plic;jediným statisticky významným rozdílem však byl nižší počet nádorů endometria u anastrozolu.
Toxický profil byl již důkladně prezentován a od předchozích sdělení se nelišil. Důležité je,že vyšší počet skeletálních komplikací,včetně fraktur,je spojen pouze s obdobím aktivní léčby,po jejím ukončení nepokračuje a je shodný s tamoxifenem.. Nadále byla i po 100 měsících potvrzena celkově lepší tolerance anastrozolu s nižším počtem potíží vaginálních (3,6 %vs.13,2 %), gynekologických krvácení (5,4 %vs.10,3 %)a tromboembolických komplikací (2,8 %vs.4,6 %),méně bylo i cerebrovaskulárních příhod a počet infarktů myokardu se mezi rameny nelišil.
Rovněž anastrozol má data ze studie zabývající se prodlouženou adjuvantní léčbou,studie ABCSG 6a však svým rozsahem patří mezi menší.(8)Randomizovala postmenopauzální nemocné (n =856),které dokončily 5 let podávání tamoxifenu,na pokračování v podobě anastrozolu vs.placeba po dobu 3 let. Její pozitivní výsledky při delším mediánu doby sledování,než mají další AI,však také naznačují,že minimálně v hodnocení bezpříznakového přežití je prodloužení adjuvantní léčby pro pacientky přínosem.
V době posledního hodnocení činil medián doby sledování 62,3 měsíce a výsledky pokračování v hormonální léčbě anastrozolem vs.ukončení tamoxifenu po 5 letech jsou velmi podobné rozsáhlé studii s letrozolem. V rameně s další léčbou měly pacientky statisticky významně snížené riziko relapsu o 38 % (7,1 %vs.11,8 %v 10 letech od operačního výkonu,p =0,031), vzniku vzdálených metastáz o 47 %(p =0,034)a trend k menšímu počtu kontralaterálních nádorů nižší o 33 %(p =0,422).
Stejná skupina autorů také plánovala zařazovat od roku 2004 pacientky do podobné studie ABCSG 16a, kde namísto ramene s placebem byly po 5 letech tamoxifenu pacientky randomizovány do skupiny s podáváním anastrozolu po dobu dalších 2, resp.5 let (design byl změněn na základě níže zmiňované studie MA-17). Její výsledky však nebudou v nejbližší době dostupné.
Anastrozol (ve studii ABCSG 12)společně s exemestanem (např.ve studiích SOFT,TEXT)jsou také zkoumány ve studiích adjuvantní hormonální léčby premenopauzálních pacientek. Inhibitory aromatázy jsou podávány nejčastěji společně s ovariální supresí pomocí LH-RH analog. Tato indikace,především při zařazení adjuvantním,však zatím zůstává mimo SPC jednotlivých preparátů a není běžně využívána v klinické praxi. Přesto má již např.anastrozol data z několika malých studií k využití v 1.nebo 2.linii léčby pokročilého onemocnění.
Letrozol
Randomizovaná,dvojitě slepá studie 3.fáze,zahrnující postmenopauzální ženy s operabilním invazívním karcinomem prsu s pozitivitou estrogenních,progesteronových nebo obou receptorů,BIG 1-98 má za cíl odpovědět na výše uvedené otázky.(9) Při jejím zahájení obsahovala 2 ramena srovnávající 5leté podávání 20 mg tamoxifenu nebo 2,5 mg letrozolu denně. Později byla ramena iniciální léčby rozšířena o další dvě na bázi sekvenčního podávání (switch,BIG FEMTA)s podáváním letrozolu 2 roky následovaného tamoxifenem a tamoxifenu na 2 roky s převedením na letrozol na zbylé 3 roky. Mezi březnem 1998 a březnem 2000 bylo do prvních dvou ramen zařazeno 1835 žen,od dubna 1999 do května 2003 již do všech ramen dalších 6193 nemocných.
Zatím jsou k dispozici jen údaje skupin s iniciální léčbou,výsledky sekvenčních budou zveřejněny nejspíše na konferenci v San Antoniu v prosinci roku 2008. Obě původní ramena byla dobře balancována podle věku i charakteristiky tumorů,kdy asi 41 % nemocných mělo pozitivní uzliny a 25 %bylo léčeno i adjuvantní chemoterapií. Dosavadní výsledky ukazují,že bezpříznakové přežití je signifikantně delší ve skupině s letrozolem proti tamoxifenu s HR 0,79 (zlepšení DFS o 21 %při 95%CI a p =0,002),obzvláště ve smyslu redukce vzdálených rekurencí o 27 %(HR 0,73,p = 0,001). Výskyt kontralaterálních karcinomů byl téměř poloviční (19 vs.31 případů,HR 0,61 a p =0,091). ¨
Letrozol je tak dosud jediným inhibitorem aromatázy,který při iniciálním podávání v adjuvanci vedl k významnému prodloužení doby do vzdálených metastáz. Poslední výsledky ukazují,že větší benefit letrozolu je u pacientek rizikovějších s postiženými uzlinami a předléčených chemoterapií. Celkové přežití se zatím statisticky přílišneliší,je však znatelný trend ve prospěch letrozolu s re-dukcí míry rizika úmrtí o 14 %při p =0,155.
Nežádoucí účinky letrozolu byly již v minulosti publikovány a také jejich poslední hodnocení se od předchozích nijak neliší. Nejčastěji je diskutován vliv letrozolu na zvýšení hladiny sérového cholesterolu (nelze však vyloučit,že je rozdíl způsoben čistě jen hypolipidemizujícím efektem tamoxifenu)u 5,4 %vs.1,2 %pacientek. Ten však není klinicky významný a jen asi u 18 %z nich je zapotřebí podání příslušné medikace,kterou je v rameně tamoxifenu rovněž léčeno 12 %žen. Jako zásadní je třeba vnímat rozdíl v počtu projevů muskuloskeletálních,především osteoporózy (2,0 %vs.1,1 %),fraktur (5,6 %vs.4,0 %)či bolestí kloubů (21,1 %vs.13,4 %). V rameni letrozolu je nižší incidence karcinomu endometria (0,2 %vs.0,4 %),ostatních sekundárních malignit (1,9 %vs.2,4 %)a především tromboembolických událostí (1,2 %vs.2,8 %)
V nejrozsáhlejší studii s prodlouženou adjuvantní léčbou inhibitorem aromatázy MA-17 bylo přes 5100 žen randomizováno k následnému podávání letrozolu (n =2575)nebo placeba (n = 2582). Asi polovina nemocných měla negativní uzliny a 98 %jich bylo HR-pozitivních. Studie byla ukončena předčasně v době sledování 2,4 roku na základě významného zlepšení přežití ve skupině s letrozolem. Čtyřleté přežívání bez onemocnění (DFS -disease-free survival)zde činilo 93 proti 87 %ve skupině s placebem,což vedlo ke snížení relapsů o 43 %,interim analýza podle plánu protokolu tedy uzavření studie,při statisticky významném potvrzení přínosu letrozolu na incidenci relapsů nebo kontralaterálních karcinomů,umožnila.
U nemocných na letrozolu bylo podle posledních publikovaných údajů zjištěno 122 událostí proti 193 (recidiva v prsu nebo na hrudní stěně 11 vs. 30,úmrtí bez průkazu relapsu 30 vs.38),vzdálené metastázy se objevily u 55 oproti 92 a kontralaterální karcinom prsu u 19 oproti 29 nemocným. Zlepšení celkového přežití nebylo potvrzeno,většina nemocných však nedokončila plánované pětileté podávání léku.
I poslední prezentované výsledky MA-17 tedy potvrzují pokračující přínos ve skupině letrozolové při srovnání DFS (95,3 % proti 92,5 %)bez ohledu na stav axilárních uzlin. Přežití celkové a doba do generalizace se v obou skupinách nelišily,ačkoliv skupina nemocných s postiženými uzlinami měla významně delší dobu do vzdálené generalizace i signifikantně lepší celkové přežití. Celkově s relativně krátkou dobou sledování vedl tedy letrozol po pěti letech podávání tamoxifenu ke zlepšení DFS oproti nemocným po adjuvanci tamoxifenem dále neléčeným.
Exemestan
Tamoxifen exemestan adjuvantní mnohonárodní studie (TEAM EXE)randomizovala nemocné s časným karcinomem prsu na aplikaci obou uvedených léků iniciálně po dobu pěti let. Subprotokol by měl srovnat menopauzální symptomy,ale údaje o celkovém efektu zatím nebyly uveřejněny. V roce 2007 byla publikována zatím poslední analýza prospektivní,randomizované,dvojitě zaslepené a multicentrické studie adjuvantní léčby IES,(10)ve které bylo randomizováno celkem 4740 žen (4724 hodnotitelných)do ramena s tamoxifenem a ramena s převedením na exemestan po 2-3 letech tamoxifenu, obojí po dobu 5 let. Medián doby sledování dosáhl téměř 5 let (55,7 měsíce).
V tomto období došlo k 354 událostem ve skupině se switchem a 455 v rameně tamoxifenu,což u žen s pozitivitou hormonálních receptorů představuje snížení míry rizika relapsu o 25 %(HR 0,75;95%CI,p =0,0001),a tím absolutní zlepšení bezpříznakového přežití ve 2,5 i v 5 letech od randomizace o 3,5 %. Převedení na exemestan bylo spojeno v celkové populaci i ve skupině s pozitivními receptory s významným prodloužením přežití bez známek nádoru,doby do vzdáleného relapsu i doby do vzniku kontralaterálního karcinomu prsu,a to bez ohledu na stav receptorů nebo pozitivitu či negativitu uzlin. Relativní snížení rizika zaměřené na hodnocení celkového přežití představuje jeho zlepšení o 17 %,zatím jen s p =0,04. Statisticky přibližně stejného přínosu dosáhla strategie switch v době do vzniku vzdálených metastáz nebo kontralaterálního karcinomu prsu,zatímco významného přínosu (p =0,0003)v přežití bez nádoru.
V době analýzy zemřelo asi 10 %(n =483,222 v rameně exemestanu a 261 léčených pouze tamoxifenem)nemocných,z toho 317 na zjištěný karcinom prsu či po jeho relapsu.. To představuje v celkové populaci relativní snížení rizika úmrtí o 15 %, přičemž k oddělování křivek dochází po necelých 2 letech léčby a rozdíl pokračuje i po jejím ukončení a opět napříč všemi podskupinami pacientek. Úmrtí z příčin cévních nebo kardiálních byla v obou ramenech nepříliš častá.
Léčba byla velice dobře tolerována,přičemž v rameně s exemestanem bylo zaznamenáno více muskuloskeletálních a kloubních bolestí,parestézií a 27%zvýšení počtu fraktur,naopak méně událostí tromboembolických. Incidence kardiovaskulárních příhod se mezi rameny nelišila a výskyt infarktů myokardu byl vzácný. U exemestanu bylo rovněž méně závažnějších potíží gynekologických,i když se počty provedených gynekologických operací ani nádorů endometria prakticky nelišily.
Exemestan je rovněž studován v podobě prodloužené adjuvance u postmenopauzálních pacientek v klinickém stadiu T1-3 N0-1 M0,které byly po 5 letech tamoxifenu bez známek onemocnění.(11)Povolena byla předchozí neoadjuvantní nebo adjuvantní chemoterapie. Podle původního zadání studie NSABP B-33 měly být exemestan (25 mg denně p.o.)vs.placebo podávány 2 roky,ale již v roce 2002 došlo k prodloužení doby podávání na 5 let. Po prezentaci výsledků studie MA-17 s prodlouženou adjuvancí letrozolem však bylo nutno studii uzavřít, odslepit a pacientkám léčeným placebem nabídnout pokračování v exemestanu,které využilo 344 ze 774 pacientek.
Zařazeno bylo celkem 1598 žen (53 %plánovaného počtu), a přestože byla studie ukončena předčasně a u řady nemocných (ve 44 %)proveden cross-over,výsledky při mediánu doby sledování 30 měsíců ukazují na hraničně významné zlepšení bezpříznakového přežití (91 %vs.89 %,RR =0,68, p =0,07)a statisticky signifikantní zlepšení doby do relapsu (96 %vs.94 %,RR =0,50,p =0,03)ve prospěch exemestanu. Rozdíl v celkovém přežití se mezi oběma skupinami nelišil a toxický profil odpovídal výsledkům jiných studií v adjuvanci. Celkový přínos byl tedy při nepřímém srovnání s letrozolem ve studii MA-17 velmi podobný (Tab.2).
Neexistuje žádný důvod,,proč by hormonální léčba u premenopauzálních žen měla být méně účinná. Dlouhou dobu je znám význam dosažení amenorey při léčbě chemoterapií a na základě předchozích studií (ZEBRA,IBCSG VIII,ABCSG 5,INT 0101, ZIPP a dalších,ve kterých byla sledována ovariální suprese LH-RH analogem - v naprosté větššině případů zprostředkované goserelinem,event.jeho kombinací s tamoxifenem nebo v poslední době také s AI)bylo prokázáno že amenorea dočasná při ovariální supresi LH-RH analogy (léky typu LH-RH antagonistů nejsou zatím u karcinomu prsu schváleny)je stejně účinná jako kastrace trvalá,chirurgická nebo radiační.
Navíc jsou dostupné četné údaje o úspěšných těhotenstvích u pacientek léčených pro karcinom prsu a podle všech informací bez vlivu na zhoršení prognózy nemocných nebo významného rizika zvýšení počtu relapsů. Hormonální léčba může být i u premenopauzálních pacientek, komplexně léčených pro karcinom prsu adjuvantní chemoterapií, podána sekvenčně,minimálně ve skupině žen nízkého a možná i středního rizika ji však lze využít i jako její alternativu,tzn.samostatně.
Ve všech případech byla efektivita obou postupů u této skupiny nemocných minimálně srovnatelná při nižší toxicitě a lepší kvalitě života žen léčených pouze hormonálně. Zatím nebyly publikovány konkrétní závěry kombinace LH-RH analogů s inhibitory aromatázy (studie SOFT s 5 lety tamoxifenu či analoga s tamoxifenem nebo exemestanem, studie TEXT s tamoxifenem nebo exemestanem po dobu 5 let a studie ABCSG 12 s tamoxifenem či anastrozolem na 3 roky s nebo bez podávání zoledronové kyseliny 2krát ročně v dávce 4 mg jako prevencí osteoporózy).
Právě výsledky poslední jmenované práce,zatím subprotokolu zaměřeného na sledování kostní denzity,byly právě předloženy na konferenci v San Antoniu v prosinci 2007.(12) Ovariální suprese goserelinem v kombinaci s tamoxifenem i anastrozolem je spojena s poklesem kostní denzity proti vstupní hodnotě o -11,3 %(o -13,6 %u anastrozolu a -9 %u tamoxifenu,p )byly sloučeny do jediné analýzy,zahrnující výsledky 3752 nemocných. Přidání trastuzumabu vedlo ke zlepšení DFS snížením rizika vzniku události v intervalu 3,5 roku o 15,3 %(133 vs.261 událostí)a v celkovém přežití k poklesu rizika úmrtí o 33 %,což představuje absolutní zlepšení o 3,3 %oproti standardní chemoterapii. Z léčby profitovaly všechny podskupiny nemocných bez ohledu na věk,velikost primárního tumoru,stupeň diferenciace nebo počet postižených uzlin,pouze u nemocných s velmi dobře diferencovanými nádory G1 a negativními uzlinami nebyly závěry jednoznačné,což bylo zapříčiněno nejspíše malým počtem těchto pacientek.
Dosavadní závěry vedou k doporučení podávat trastuzumab po dobu 52 týdnů a s ohledem na možnou kardiotoxicitu sekvenčně po režimu obsahujícím antracyklin nebo cyklofosfamid. Vlastní kardiotoxicita trastuzumabu je jen mírná,spíše dochází k zabránění reparace kardiálního poškození,především převodního aparátu,a poklesu ejekční frakce (LVEF)způsobených předchozí aplikací uvedených cytostatik. Z tohoto důvodu je před zahájením cílené bioterapie vhodné zkontrolovat echokardiografické vyšetření a monitorovat je každé 3 měsíce.
Při zjištění poklesu LVEF o více než 15 %v normálním rozmezí nebo o 10 %pod dolním limitem normálu je vhodné na 4 týdny léčbu vynechat a následně vysadit,pokud nedojde ani po 8 týdnech k úpravě nebo pokud bylo podávání trastuzumabu přerušeno již potřetí. Léčba není indikována u žen s přítomnou kardiální symptomatologií,nekontrolovanou hypertenzí nad 200/100 mmHg a abnormalitami ultrazvukového vyšetření,radiologického nálezu nebo LVEF.
V roce 2007 byly publikovány také závěry z významné randomizované mezinárodní studie HERA.(14)Ta umožňuje podávat trastuzumab v adjuvantní léčbě karcinomu prsu po mnoha různých režimech adjuvantní chemoterapie,včetně původního CMF, a zabývá se řešením délky jeho podávání,neboť v jejím rámci je možné lék aplikovat po dobu 1 roku nebo 2 let. Tak bylo jen 26 %žen léčeno režimem obsahujícím taxan,což je značný rozdíl oproti studiím uvedeným výše. Zařazeno bylo 5102 pacientek s HER 2 pozitivními tumory a postižením uzlin nebo bez něj v případě vysokého rizika relapsu.
Zhodnotit bylo možno 1703 žen přiřazených k ročnímu trastuzumabu a 1698 pacientek kontrolní skupiny s mediánem doby sledování 23,5 měsíce. U 172 byla biologická léčba ukončena předčasně a úmrtí byla hlášena u 59 ve skupině trastuzumabu a u 90 kontrolních a počet událostí ovlivňujících DFS byl 218,resp.321. Léčba trastuzumabem byla spojena s redukcí rizika úmrtí o 34 %(HR 0,66,p =0,0115)a pozorováno bylo snížení rizika vzniku události o 36 %(p . Tu je velmi obtížné komentovat, neboť pacientky jsou léčeny odlišným režimem a biologická cílená léčba je podávána po dobu nestandardních 9 týdnů. Přestože jsou její výsledky velmi dobré,má k nim zatím odborná veřejnost poměrně rezervovaný přístup,mj.s ohledem na menší počet zařazených nemocných. Randomizace proběhla do ramene s 3krát docetaxelem (100 mg/m 2 á 3 týdny)vs.8krát vinorelbinem (25 mg/m 2 v týdenním režimu),vždy následovaných 3 cykly režimu FAC.
Od zahájení léčby,tedy před převedením na FAC,probíhala u HER pozitivních pacientek týdenní léčba trastuzumabem v počtu 9 aplikací. Poslední známé výsledky studie potvrdily mj.to,že docetaxel s následným FAC je zřejmě účinnější než vinorelbin v téže kombinaci při lepší době do relapsu (91,3 %vs.86,4 %)a že trastuzumab je u příslušné populace oproti pacientkám neléčeným spojen s benefitem v přežívání bez relapsu (89,3 %vs.77,6 %)i v přežití celkovém (96,3 %vs. 89,7 %).
Trastuzumab byl od roku 2007 schválen onkologickou společností jako standardní součást adjuvantní léčby rizikových pacientek s karcinomem prsu a HER pozitivitou,především u tumorů od stadia pT1c nebo s pozitivitou uzlin. Plánované počty nemocných nebyly naplněny např.také proto,že řada onkologických center je přímo zapojena do studií s tímto lékem,některá pracoviště zařazené nemocné nehlásila a objevují se již i studie s dalším cíleným léčivem této skupiny,lapatinibem. Ten prokazuje u karcinomu prsu svoji účinnost i po selhání trastuzumabu.
Nelze také vyloučit,že se v adjuvantní léčbě brzy setkáme také s bevacizumabem. Tato moderní antiangiogenní léčba je již registrována,je součástí terapie pokročilého kolorektálního karcinomu a probíhají s ní četné studie i v adjuvanci tohoto onemocnění. Jelikož je v nejbližších měsících očekávána registrace tohoto léku u metastatického karcinomu prsu,mohl by i zde další vývoj směrovat opět do adjuvance.
Pooperační ozáření
Nejnovější výsledky ukazují,že přínos pooperačního ozáření se po radikálním chirurgickém výkonu typu mastektomie i po výkonech konzervativních,prs šetřících,začíná objevovat až po uplynutí 5 let. Navíc jej lze pozorovat v případech,kdy došlo ke snížení rizika relapsu onemocnění o alespoň 10 %. Na druhou stranu vede aktinoterapie ke zvýšení počtu kardiovaskulárních událostí a nelze opomenout ani mírné zvýšení incidence sekundárních malignit.
Výsledkem je tak rovnice,že je třeba zabránit vzniku 4 relapsů,aby došlo k ušetření jednoho úmrtí na karcinom prsu. Již původní Stockholmská studie prokázala,že zařazení intramamárního řetězce uzlin vede pouze ke zvýšení kardiální a plicní toxicity léčby,a z dalších prací vyplývá,že ozáření celé oblasti axily je taktéž zatíženo spíše zvýšením rizika vzniku lymfedému končetiny,které není dostatečně vyváženo zlepšením v počtu recidiv či přežití. Jako zajímavost lze uvést např. Erikssonův model,publikovaný v Rad.. Oncol.v r.2000,kdy je pooperační ozáření u nádorů prsu spojeno dokonce s vyšší mortalitou z kardiálních příčin,než je tomu při ozáření mediastina u lymfomů.
Podle těchto údajů není záření po provedené mastektomii spojeno s prokazatelným ovlivněním mortality pacientek s negativními lymfatickými uzlinami. Naopak je u žen vyššího věku po 15 letech sledování spojeno s 3-5,7násobným zvýšením výskytu kardiovaskulárních komplikací. Nejhorší prognostickou skupinou jsou samozřejmě nemocné k těmto potížím predisponované,tedy léčené pro hypertenzi,tromboembolická onemocnění, ischemickou chorobu,ale i s hyperlipidémií apod. Bylo prokázáno,že problematické je již překročení dávky 2 Gy v oblasti koronárních artérií.
Pokud jde o sekundární malignity,vyvolané pravděpodobně předchozím ozářením oblasti hrudníku,je nejčastěji (relativní zvýšení o 22 %)indukován vznik tumoru v druhostranném prsu. Téměř stejné navýšení (o bezmála relativních 22 %)však lze pozorovat rovněž u nádorů plic,jícnu nebo typu chronické lymfatické leukémie. Tento efekt je nejspíše dávkově závislý. Z uvedeného vyplývá,že je zapotřebí věnovat co největší pozornost volbě správné ozařovací techniky.
Proto současná doporučení pro aktinoterapii obsahují většinou již pouze techniky využívající jedno izocentrum a definici cílového objemu na podkladě CT dat,tedy 3D konformní ozáření nebo ozáření s modulovanou intenzitou svazku (IMRT). Studována je také problematika dechu (ABC - active breathing control)),která je založena na ozáření při maximálním nádechu nemocné,při kterém dojde k oddálení srdce od cílového objemu a minimalizaci příspěvku záření do koronární oblasti. Je však samozřejmě spojena s vyššími nároky na poučení,spolupráci a výcvik nemocných,tím je i časově delší a náročnější. V běžné klinické praxi se zatím o standardní postup nejedná.
Určité nejasnosti panují také v otázce správného načasování radioterapie. Léčbu zářením lze indikovat před chemoterapií, stejně jako po ní,nebo formou sandwich vloženou mezi cykly chemoterapie,jde však provést obě léčebné modality souběžně. S narůstajícím intervalem od operačního výkonu je přes léčbu chemoterapií pozorováno vyšší riziko lokoregionální recidivy, naopak při vynechání chemoterapie narůstá riziko relapsů vzdálených,takže výsledně se přežití u obou těchto postupů neliší.
Přestože je prokázáno,že odložení léčby zářením má do budoucna pro nemocné spíše pozitivní přínos (nejspíše vlivem změn,kterými procházejí nádorové kmenové buňky),nelze za adjuvantní léčbu označit aktinoterapii zahájenou v delším odstupu než řádově 6 měsíců od stanovení diagnózy. Tento časový horizont může být dosažitelný u některých režimů chemoterapie v počtu 9-12 cyklů,tedy i roční léčbě,pouze za cenu volby vložení radioterapie mezi jednotlivé cykly.
I v léčbě zářením začínají být stále častěji využívány metody genetického profilování,kdy lze předpovědět toleranci pacientky a riziko vzniku postiradiačních komplikací např.na podkladě stanovení 70 genů.(15) Výsledkem uvedeného výzkumu je požadavek na minimálně 3D CRT (třídimenzionální konformní radioterapii),do popředí se však dostává i technika IMRT s modulovanou intenzitou svazku a jako nejnovější trend pak ozáření typu 4D,kde čtvrtý rozměr je představován pohyby hrudníku a srdce v čase.
V současnosti probíhá celá řada prací zabývajících se jednotlivými možnostmi radioterapie v pooperační léčbě nádorů prsu. Velmi často jsou zmiňovány techniky parciálního ozáření prsu, které lze docílit intraoperačně,brachyterapií,balónkovou léčbou na přístroji Mammosite,ale i 3D CRT,kdy je použita odlišná frakcionace do celkové dávky 38,5 Gy. Jelikož dosud není jasné,zda má IMRT oproti 3D CRT kromě lepší a homogennější dávkové distribuce přínos také ve smyslu redukce počtu lokoregionálních relapsů a přežívání,probíhá na univerzitě v Michiganu prospektivní studie porovnávající tyto dvě metody u žen s levostrannými tumory ve stadiu T1-3N1-2M0.
Dalším významným prvkem radioterapie po konzervativním chirurgickém výkonu je zvýšení dávky v lůžku tumoru. Tento boost se na základě posledních sdělení jeví jako přínosný ve všech věkových skupinách,i když po 70.roce věku již není významný. U mladší a z hlediska prognostického rizikové skupiny žen (do 50 let,s tumory T1-2,N0-2)je holandskými autory v rámci EORTC studováno zvýšení dávky boostu po 50 Gy konvenčního ozáření prsu (25 frakcí á 2 Gy)z dnešních 16 Gy na 26 Gy. Studie MA-20 má za cíl zjistit,jaký je význam pooperačního ozáření svodných uzlinových oblastí po parciálních chirurgických výkonech,a to i v případě jejich postižení.
Byl vytvořen pojem „nodal ratio“při postižení 25 %uzlin,přesto zatím ve Spojených státech platí doporučení pro ozáření uzlin,pokud jich po konzervativním výkonu bylo postiženo nejméně 9,přestože obvykle je uváděn pro indikaci radioterapie počet 4 postižených uzlin. Definitivní výsledky budou bezpochyby bedlivě očekávány, protože v našich podmínkách se spíše držíme indikace ozáření uzlinových oblastí při pozitivitě 4 a více uzlin,i když se zřejmě ozáření při postižení jejich nižšího počtu nedá považovat za hrubou chybu.
Další možností jsou režimy akcelerované nebo hypofrakcionované. V některých zemích již doznaly značné obliby,v jiných zatím panuje obava z možné dlouhodobé toxicity. Na tomto místě lze uvést např.kanadskou studii,(16)kdy byly nemocné léčeny v průběhu 22 dnů 16 frakcemi a celkovou dávkou 42,5 Gy. Výsledkem dlouhodobého sledování (12 let)byla pouhá 3 %lokálních recidiv a výborný nebo velmi dobrý kosmetický efekt včetně fibróz. Proti ramenu se standardní léčbou se tedy komplikace vůbec nelišily. Další zkoumanou možností,prováděnou většinou na amerických pracovištích,je metoda konkomitantního boostu,která je předběžně rovněž velmi dobře tolerována a zdá se být alternativou s dobrou perspektivou.
Diskuse
Zajímavou skutečností je,že zatímco ve studiích s primární,iniciální léčbou inhibitory aromatázy zatím nebyl prokázán přínos ve smyslu prodloužení celkového přežívání,ve studiích s postupem switch,tedy převedením na inhibitor aromatázy po 2-3 letech podávání tamoxifenu,bylo již zlepšené přežití nemocných potvrzeno. Na druhou stranu byl tento efekt u tamoxifenu prokázán až po asi 10 letech sledování nemocných a zatím v žádné ze studií s inhibitory aromatázy nebylo takovéto doby sledování dosaženo. Nejvíce se blíží anastrozol ve studii ATAC,ale i zde bude třeba ještě nějaký čas vyčkat..
Další skutečností,jež v mysli některých lékařů brání ještě širšímu využití inhibitorů aromatázy,je i přes výhodnější spektrum s léčbou spojených nežádoucích účinků,lepší bezpečnostní profil a tolerabilitu jejich negativní působení na kostní metabolismus. V prevenci vzniku osteoporózy hrají zásadní roli bisfosfonáty a právě jejich zařazení do adjuvance je na pořadu dne. Nejvíce dat má kyselina zoledronová a její podání v půlročních intervalech,což dokládají proběhlé studie.
Závěry četných prací zaměřených na hodnocení nákladové efektivity léčby však dokazují,že inhibitory aromatázy díky svému přínosu pro pacientky (hodnoceno pomocí QALY - quality adjusted life years)jsou ve svém výsledku nakonec levnější. Dosud nemáme k dispozici výsledky přímých srovnávacích studií jednotlivých inhibitorů aromatáz jak v podání iniciální léčby, tak ve strategii switch. Výsledky sekvenčních ramen studie BIG 1-98 a studie TEAM jsou s napětím očekávány nejdříve v roce 2008 a i ostatní závěry je nutno přejímat se značnou opatrností, neboť kvůli zařazování odlišných skupin nemocných a jiné definici a specifikaci sledovaných cílových ukazatelů lze i srovnání nepřímá učinit jen s obtížemi.
Je škoda,že nebude zřejmě možno ze studií s prodlouženou adjuvancí odvodit více závěrů. Nejvýznamnější studie s letrozolem byla s ohledem na statisticky významný efekt ukončena předčasně,po oznámení jejích výsledků byl ukončen nábor nemocných do studie s exemestanem a podobná studie s anastrozolem není velká a nelze se o ni příliš opírat,navíc v ní byl podáván inhibitor aromatázy jen tři roky namísto pěti. Přesto konzistentně ve všech těchto studiích byl přínos takovéhoto prodloužení terapie prokázán.
Na základě konsenzu ze St. Gallen v roce 2007 (pokud se jeho závěry vůbec takto dají pojmenovat,neboť odpovědi panelistů vedly spíše k dalším nejistotám a jedinou věcí,nad kterou bylo dosaženo zásadní shody,bylo doporučení,že pacientky s karcinomem prsu by měly vykonávat fyzickou aktivitu)je podání chemoterapie limitováno pro skupinu žen s vysokou mírou rizika relapsu.(17)Sem lze zařadit pacientky mladého věku,zejména pod 35 let,kdy s každým rokem pod hranicí 45 let dochází ke zvýšení relativního rizika úmrtí o 5 %. Kromě žen s prokazatelnou přítomností již v minulosti dobře definovaných rizikových faktorů sem patří především specifická podskupina nemocných s tumory triple negativními.
Není jisté,zda k nim lze přistupovat stejným způsobem jako k ostatním a zda by jejich léčba neměla být založena mnohem častěji na kombinacích s derivátem platiny nebo alkylačními látkami,než je tomu u populace běžné. Stále více se uplatňují dávkově denní sekvenční kombinace typu AC-T nebo FEC100 s či bez docetaxelu,zatímco režimy vyžadující transplantaci periferních kmenových buněk zatím zůstávají vyhrazeny pouze pro rámec klinických studií.
Z prací prezentovaných na konferenci ASCO v roce 2007 lze vyčíst řadu dalších informací,jež se snaží upřesnit pozici jednotlivých cytostatik nebo režimů v adjuvantní léčbě karcinomu prsu. Například,že přidání taxanů je přínosné,ale že paklitaxel u dávkově denzních režimů s antracyklinem benefit v době do relapsu nepřináší,že docetaxel je oproti paklitaxelu efektivní u žen bez ohledu na stav uzlin nebo že taxany představují u HER 2 pozitivních nádorů účinnou alternativu režimům s antracykliny.(18)Přesto výsledky 6 ze 7 studií hovoří ve prospěch zařazení taxanů do adjuvantní léčby.
Stále nejasnější je pozice antracyklinů v adjuvantní léčbě. Všeobecný konsenzus sice konstatoval,,že by kombinace obsahující léky této skupiny měly být upřednostněny (FAC,FEC,CAF, AC-T),ale v souvislosti s jejich podáváním výrazně narůstá riziko sekundárních malignit,především v podobě chronické myeloidní leukémie a myelodysplastického syndromu. Potvrzují to kromě výše uvedených i výsledky dalších studií,např. NCIC MA-5 porovnávající režimy CMF a CEF.
Zřejmě se lze o podávání antracyklinů opírat u pacientek s tumory amplifikujícími topoizomerázu 2,těch je však pouze něco více než pětina,a navíc řada z nich by mohla být léčena pouze hormonálně. Také výsledky studií vynechávajících léky této skupiny (4)potvrzují,že kombinace bez obsahu antracyklinů nejsou méně účinné. Další důležitou skutečností ovlivňující indikaci antracyklinů je pak zařazení biologické léčby trastuzumabem jako standardní metody u HER 2/neu pozitivních nádorů.
Jeho kardiotoxicita může být potencována předchozím nebo souběžným podáváním antracyklinů,proto by oba preparáty měly být podávány alespoň sekvenčně,nebo lze s ohledem na nejspíše vyšší benefit z aplikace trastuzumabu než antracyklinů léky druhé uvedené skupiny raději vynechat. Nelze zapomínat,že velká část takto léčených pacientek je mladého věku a má vysokou šanci dosažení kompletního vyléčení, takže bychom neměli dopustit výrazné zvyšování rizika kardiovaskulárních komplikací.
Pokud např.srovnáme výsledky základních studií NSABP B31 (AC-paklitaxel)a BCIRG 006 (AC-docetaxel nebo kombinace TCH bez antracyklinů)a zaměříme se na možnost přidání trastuzumabu u nemocných s HER 2 pozitivitou,zjistíme,že po kombinaci AC vlivem kardiálních dysfunkcí nelze u 2-5 %nemocných trastuzumab vůbec podat a u dalších asi 15 %je jeho podávání nutné z téhož důvodu předčasně ukončit. Tato skutečnost je obzvláště patrná v první z uvedených prací s paklitaxelem,zatímco kombinace na bázi docetaxelu je po stránce kardiálních komplikací tolerována lépe a v rameni TCH je jejich výskyt při shodné efektivitě kombinace dokonce pouze pětinový.
Jednou z možných nových forem v oblasti chemoterapie jsou, kromě modifikace jednotlivých režimů do intenzívnější podoby, dávkově denzní léčby,modernější a méně toxické formy již zavedených léků. Jako příklad lze jmenovat Abraxane,představující suspenzi paklitaxelu vázanou na albumin,která není spojena s výskytem hypersenzitivních reakcí a nevyžaduje tedy výraznější premedikaci,lze ji podat ve zkrácené době 30 minut vs. 3 hodin u paklitaxelu a aplikovanou dávku tohoto léku je možné zvýšit o 49 %.
Zatím však tento přípravek u nás není dostupný a v jiných zemích je schválen k léčbě metastazujícího karcinomu prsu po selhání předchozí chemoterapie na bázi antracyklinů. V biologické léčbě metastatického karcinomu již,především v kombinaci s taxanem,prokázal svoji účinnost také inhibitor VEGFR bevacizumab a je v této indikaci v mnoha zemích schválen. Lze tedy předpokládat,že se postupně začne objevovat také v kombinacích léčby adjuvantní (na tomto místě lze zmínit,že naprostá většina studií adjuvantní chemoterapie probíhajících v současnosti u kolorektálního karcinomu již některý z biolo-gických preparátů obsahuje). Obdobný postup,,tedy hledání uplatnění v první linii terapie generalizovaného onemocnění a následně v léčbě adjuvantní,budou podle předpokladů v brzké budoucnosti absolvovat také perorální inhibitory tyrozinkináz sunitinib a sorafenib.
Zatím se tedy běžnou součástí léčby HER 2 pozitivních nádorů stal trastuzumab. Podle vyjádření zkušených patologů je zcela dostačující stanovení exprese proteinu receptorů pomocí imunohistochemie,neboť spolehlivost Herceptestu je prakticky stoprocentní a hodnota 3+by měla indikaci léčiva umožnit. V ostatních případech,zejména při pozitivitě HER 2 2+,je zapotřebí stanovit počet genových kopií a doplnit tak vyšetření FISH.
Z hlediska rekonstrukčních operačních výkonů - plastik - je patrný trend raději provádět tkáňové přesuny typu flap. Kosmetické výsledky zavedených implantátů jsou poněkud horší,navíc je kvůli omezeným možnostem běžných grafických vyšetření (sonografie a mamografie,vyjma snad magnetické rezonance) tyto pacientky obtížnější dlouhodobě sledovat. Část pacientek by navíc měla v rámci pooperační léčby absolvovat také aktinoterapii a u nich je pak výhodnější nejprve podstoupit ozáření a rekonstrukční výkon odložit. Řada chirurgických zpráv rovněž potvrzuje lepší výsledky zákroků odložených,než jaké vykazují, pokud je plastika provedena v době výkonu primárního.
MUDr. Tomáš Svoboda, Univerzita Karlova v Praze,Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Plzeň,Komplexní onkologické centrum e-mail: SVOBODAT@fnplzen.cz
Literatura
1. SVOBODNÍK,A.,MÁJEK,O.,DANEŠ,J.,a kol. Oficiální výsledky národního programu screeningu karcinomu prsu v České republice za období 2003-2006. IBA Brno, 2007.
2. LAIRD,P. Epigenetic stem cell signature in breast cancer. Mini-symposium 1, SABCS 2007.
3. ESTÉVEZ,LG.,MUNOZ,M.,ALVAREZ,I. Evidence-based use of taxanes on the adjuvant setting. A review of randomised phase III.trials. Cancer Treat Rev,2007, doi:10.1016/j.ctrv.2007.04.006
4. SLAMON,D. SABCS,2006,Abs.52.
5. BONNADONA,G.,et al. Adjuvant Cyclophosphamide,Methotrexate,and Fluorouracil in Node-Positive Breast Cancer - The Results of 20 Years of Follow–up. N Engl J Med,1995,332,p.901-906.
6. BONANNI,B.,et al. Risk stratification based on the CYP2D6 tamoxifen metabolizing gene within the Italian tamoxifen prevention trial. SABCS,2007,Abs.29.
7. The ATAC Trialist’s group. Effect of anastrozol and tamoxifen as adjuvant treatment for early-stage breast cancer:100-month analysis of the ATAC trial. TheLancet.com, published online,December 15,2007;DOI:10.1016/S1470-2045(07)70385-6.
8. JAKESZ,R.,GREIL,R.,GNANT,M. Extended adjuvant therapy with anastrozol among postmenopausal breast cancer patients:Results from the randomised ABCSG trial 6a. JNCI,2007,99,24,p.1845-1853.
9. BUZDAR,et al. Results of BIG 1-98 trial. Lancet Oncol,2007,633,Coates:J Clin Oncol,2007,25,p.486-492.
10. COOMBES,RC.,KILBURN,LS.,SNOWDON,CF.,et al. Survival and safety of exemestane versus tamoxifen after 2-3 years of tamoxifen treatment (Intergroup Exemestane Study):a randomised controlled trial. Lancet,2007,369,p.559-570.
11. MAMOUNAS,E.,JEONG,JH.,WICKERHAM,D.,et al. Benefit from exemestane (EXE)as extended adjuvant therapy after 5 years of tamoxifen (TAM):intent-to-treat analysis of NSABP B-33. ASCO,2007.
12. GNANT,M.,MLINERITSCH,B.,LUSCHIN-EBENGREUTH,L. BMD at 5 years after diagnosis in premenopausal patiens with endocrine-responsive breast cancer after 3 years of endocrine treatment. SABCS 2007,Plenary lecture 2,Abs.26.
13. GAGO,FE.,FANELLI,MA.