Aktuální možnosti diagnostiky a léčby nádorů centrálního nervového systému u dětí

Klíčová slova

tumor • biomarker • chemoterapie • radioterapie • molekulární biologie • prognóza

Nádory centrálního nervového systému (CNS) tvoří u dětí 20-30 % všech nádorových onemocnění s incidencí 3,2 nových případů na 100 000 dětí s mírnou převahou chlapců (1,1-1,2 : 1). Představují tak nejčastější solidní nádory u dětí vůbec(1) . Jedná se o velmi heterogenní skupinu onemocnění podle biologického chování, histogenetického původu, lokalizace, klinických příznaků a konečně i věku manifestace (od neonatálního období až do adolescence). Celkové přežití (OS) i přežití bez známek choroby (EFS) vykazuje přes pokroky v jiných oblastech dětské onkologie jen mírné zlepšení. Cílem terapie je nejen vyléčení, ale vyléčení za podmínky dosažení přijatelné pozdní toxicity, především v oblasti neurokognitivních funkcí(1, 2). ta

Klasifikace nádorů CNS, histologická diagnostika

Lze předpokládat, že vblízké budoucnosti umožní porozumění molekulárně genetickým mechanismům neoplastické transformace klasifikaci nádorových onemocnění na této úrovni. V současnosti však zůstává klasifikace nádorů (včetně nádorů CNS) založena na histogenetickém základu. Nejčastěji se používá revidovaný systém Světové zdravotnické organizace (WHO) z roku 2000(5). Některá pracoviště dosud používají starší klasifikaci Kernohanovu(1). Slabinou systémů založených na hodnocení stupně malignity (grade) nebo stupně anaplazie je značná míra subjektivity a nutnost spolehnout se na malý bioptický vzorek z rozsáhlého nádoru(5). Ve srovnání s nádory dospělých se nádory CNS u dětí vyznačují zejména těmito charakteristikami:

• vysokou invazivitou (i při histologicky nižším stupni malignity),

• heterogenitou,

• tendencí k šíření do likvorových cest se vznikem implantačních metastáz,

• možností spontánní progrese od „low grade“ k „high grade“ tumoru,

• odlišnou lokalizací (často infratentoriálně a vblízkosti střední čáry, méně supratentoriálně),

• odlišnou histogenezí (25 % tvoří nádory embryonálního původu). Současná WHO histologická klasifikace nádorů CNS (Tab. 1) rozeznává několik desítek nozologických jednotek a teoreticky všechny tyto typy můžeme zastihnout i v dětském věku. U dětí jsou však nejčastější meduloblastom (primitivní neuroektodermový nádor), gliomy nízkého a vysokého stupně malignity, gliomy mozkového kmene, ependymom a kraniofaryngeom, o kterých se zmíníme podrobněji vdalším textu.

Epidemiologie, etiologie

Ve výskytu nádorů CNS jsou popisovány 2 vrcholy, v první dekádě života (pod 5 let věku) s incidencí 2,5 : 100 000 dětí, další pak v5. až 6. dekádě. Etiologie většiny nádorů CNS není známa a vyskytují se jako sporadická onemocnění. Z možných zevních faktorů se uvažuje o imunosupresní léčbě (orgánové transplantace), častější výskyt je popisován u dětí žijících vprůmyslov ých aglomeracích, vsouv islosti s expozicí organickým sloučeninám (polycyklické uhlovodíky, triaziny, nitrosaminy a jiné), s transplacentárním přenosem některých léků (barbituráty). Za jediný, dosud jasně prokázaný zevní etiologický faktor se však považuje ionizující záření (poradiační gliomy a meningeomy po ozáření mozku). Vznik některých nádorů CNS se dává do souvislosti s hereditárními onemocněními a syndromy, tedy s genetickými (endogenními) vlivy, které se účastní mechanismů kancerogeneze. Nejznámější je asociace s fakomatózami. Neurofibromatóza typu I (NF-1) je ve familiární i sporadické formě podmíněna mutací genu pro neurofibromin. Tento gen lokalizovaný na dlouhém raménku chromosomu 17 (17q11.2) patří mezi tzv. tumor-supresorové geny. NF-1 bývá spojena se zvýšeným výskytem gliomů optických nervů a jiných low grade gliomů (LGG) a meningeomů. Tuberózní skleróza (TS) je autosomálně dominantně dědičné onemocnění charakterizované výskytem hamartomů ve vnitřních orgánech včetně mozku, molekulární studie prokazují mutace na chromosomových lokusech 16p13 a 9q34. TS je spojena s častějším vznikem gliomů, méně ependymomů. Děti se syndromem Li-Fraumeni mají geneticky determinovanou dispozici k opakovanému či mnohotnému vývoji různých nádorů (včetně nádorů CNS astrocytárního původu), danou zárodečnou mutací p53 genu na lokusu 17p13. Meduloblastom bývá popisován v asociaci se syndromem bazocelulárního névu (naevoid basal cell carcinoma syndrom, Gorlinův syndrom), spojeného s mutací genu PTCH na lokusu 9q22(1).

Symptomatologie

Příznaky nádorů CNS jsou u malých dětí (kojenci, batolata) často nespecifické. Více než na histologickém typu nádoru závisí na věku dítěte, stupni vývoje mozku a na lokalizaci procesu. Anamnéza bývá rozdílně dlouhá. V této různorodosti projevů tkví nebezpečí podcenění jak ze strany rodičů, tak zdravotníků s rizikem neadekvátního vyšetřování a pozdní diagnózy(3, 4). Příznaky můžeme klasifikovat následovně:

I. Celkové (obecné)

• syndrom intrakraniální hypertenze (SIKH) na podkladě obstrukčního hydrocefalu

• poruchy vědomí

• nespecifické celkové příznaky (poruchy chování, afektivity, příjmu potravy, školního prospěchu apod.)

• endokrinologické poruchy včetně poruch růstu II. Fokální

• poruchy kortikospinálních drah (hemiparézy)

• poruchy mozečkových funkcí (koordinace pohybu, ataxie)

• poruchy hlavových nervů

• poruchy kognitivních funkcí

• křeče, záchvaty

• makrocefalie

Obr.: Hydrocefalus podmíněný tumorem zadní jámy

Bližší popis jednotlivých neurologických symptomů a syndromů přesahuje rámec sdělení, za účelné považujeme blíže se zmínit o syndromu intrakraniální hypertenze (SIKH). Tento syndrom provází zejména nádory zadní jámy. Charakterizuje ho u větších dětí triáda příznaků: 1. ranní bolest hlavy s úlevou po vyzvracení, 2. zvracení bez předchozí nevolnosti, 3. poruchy zraku. SIKH vzniká na pokladě nádorem podmíněné obstrukce likvorových cest (hydrocefalu). Plně vyjádřený je spíše pozdní, často předchází fáze projevů nespecifických. Důsledkem je porucha prokrvení mozku, edém a v krajním případě přesuny mozkové tkáně s rizikem vzniku herniací (Obr. 1). U kojenců však chybí tyto klasické projevy a setkáváme se s příznaky vyplývajícími ze schopnosti lebky kompenzovat přetlak rozestupem švů. Syndrom má spíše chronický průběh. Klinicky pozorujeme makrocefalii, vyklenutí velké fontanely, ztenčení kůže hlavy, žilní kongesci. Při poklepu slyšíme zvuk připomínající prasklý hrnec, můžeme prokázat tzv. příznak zapadajícího slunce (bulby jsou v protruzi stočeny dolů)(3).

Obr.: Low grade astrocytom mozku

Diagnostika

Diagnostiku nádorů CNS zpřesnily pokroky a lepší dostupnost zobrazovacích vyšetření, stejně jako rychlý rozvoj laboratorních metod. Důležitou roli nadále hraje pečlivá anamnéza (nádory v rodině pacienta, neobvyklost či délka trvání symptomů, možné rizikové faktory) a podrobné klinické vyšetření (neurologické, oftalmologické). Podezření na intrakraniální expanzi je indikací k odeslání pacienta do dětského onkologického centra. Specializovaná diagnostika pak zahrnuje paletu zobrazovacích vyšetření: počítačovou tomografii mozku (CT), magnetickou rezonanci (MRI) mozku a míchy (nadřazenost u nádorů kmene a míchy, samozřejmostí je kontrolní pooperační vyšetření do 72 hodin po operaci k odlišení rezidua), pozitronovou emisní tomografii (PET), případně angiografii (odlišení např. cévních malformací). CT vyšetření v malém procentu (zejména izodensní ložiska v oblasti mozkového kmene nebo zadní jámy) selhává, v těchto případech je nezbytné provést MRI. Vyšetření PET má zase omezenou výpovědní hodnotu u nádorů nízkého stupně malignity („low grade“). Vyšetření mozkomíšního moku z lumbální punkce (cytologie) je nezbytné pro upřesnění rozsahu onemocnění. Mezi další potřebné testy patří například audiogram, endokrinologické a psychologické vyšetření, evokované potenciály. Pro určení diagnózy je zpravidla nezbytné získání vzorku nativní tkáně tumoru cestou klasické otevřené biopsie, MRI navigované biopsie nebo stereotaktické biopsie. Potvrzení histologické diagnózy není nutné u sekretorických germinálních nádorů a inoperabilních tumorů mozkového kmene. V laboratorní diagnostice je dnes patrný jasný trend směrem k molekulárně genetickému a cytogenetickému vyšetřování nádorové tkáně (polymerázová řetězová reakce, fluorescenční in situ hybridizace, komparativní genomová hybridizace apod.) zaměřenému na průkaz specifických biomarkerů s možným prognostickým významem. Největšího pokroku bylo dosaženo u embryonálních nádorů(6, 7). Snahou je na základě klinických a biologických predikátorů identifikovat skupiny pacientů s různým rizikem nepříznivého průběhu onemocnění a tyto pacienty stratifikovaně (různě intenzívně) léčit. Předpokladem je dostupnost nativní biologické tkáně tumoru (proto požadavek operace v onkologickém centru či alespoň zaslání nativní tkáně)(6).

Přehled léčebných modalit

Klasické spektrum operačních výkonů bylo rozšířeno o modalitu stereotaktické biopsie. Radikalitu a přesnost výkonů zvýšilo zavedení ultrazvukového aspirátoru (CUSA) a MRI navigovaných technik operace do praxe. Role radioterapie (RT) je nezastupitelná v léčbě většiny dětských nádorů CNS. Široké použití lineárních akcelerátorů s vysokou kvalitou záření, trojrozměrné počítačové plánování, konformální (prostorově cílená - fokusovaná) radioterapie, nová frakcionační schémata umožňují posunutí věku zahájení radioterapie u prognosticky nepříznivých nádorů k hranici 12 měsíců věku. S ohledem na zranitelnost vyvíjejícího se nervového systému je u dětí s příznivým rizikem radioterapie zpravidla indikována až po dovršení věku 5 (event.10) let (LGG), nebo je redukována celková radiační dávka. Své vymezené indikace v léčbě drobných nádorových ložisek získala stereotaktická radiační neurochirurgie („gamanůž“). Mezi moderní zdroje záření s menší neurotoxicitou patří protonová radioterapie(8). Je dosud dostupná jen na omezeném počtu zahraničních pracovišť. Chemoterapii (CHT) limituje omezený průnik většiny cytostatik do centrálního nervového systému. Přesto má u řady nádorů CNS nezastupitelnou úlohu. Mezi onemocnění, kde chemoterapie prokazatelně zlepšuje přežití, patří embryonální a germinální nádory CNS, gliomy vysokého stupně malignity (HGG). U rekurentních embryonálních nádorů, nádorů dětí do 3 let a nově diagnostikovaných embryonálních nádorů vysokého rizika je indikována myeloablativní chemoterapie s autologní transplantací kmenových buněk krvetvorby. U některých nádorů (zejména ependymomů, gliomů nízkého stupně malignity a gliomů mozkového kmene) však není podání chemoterapie všeobecně akceptováno nebo je její efekt předmětem klinických studií. V posledních letech jsou zaváděna do praxe nová cytostatika (např. temozolomid, mafosfamid, liposomální antracykliny), rozšiřuje se spektrum léků podávaných intratékálně (topotekan, mafosfamid) či intratumorózně (BCNU kopolymer). Vysoce dávkovaná chemoterapie s podporou autologními periferními buňkami krvetvorby má své indikace zejména u embryonálních nádorů vysokého rizika, případně v léčbě relapsů(9). U prognosticky nepříznivých tumorů je posilován protinádorový efekt klasické léčby sekvenčním či konkomitantním zařazením jiné léčebné modality.

Antiangiogenní terapie se opírá o podávání látek blokujících novotvorbu cév v nádoru. Patří mezi ně například thalidomid, celekoxib, monoklonální protilátky a další látky(10). Nejvíce studovanou skupinu v této souvislosti představují HGG a tumory mozkového kmene. Principem biodiferenciační terapie u vysoce rizikových embryonálních nádorů je schopnost některých látek (např. 13-cis retinová kyselina) indukovat vyzrávání nádorových buněk. Technikám genové terapie a imunoterapie je věnována pozornost v posledních letech. Je realizována řada studií s použitím vakcín z dendritických buněk (nádorový antigen prezentující buňky) nebo s cytotoxickými Tc-lymfocyty. Zkoumají se techniky zaměřené na posílení specifické protinádorové imunity, metody genové manipulace (např. virové vektory pro sebevražedné geny, apoptotické geny) stejně jako metody tzv. terapie na molekulární úrovni (například látky blokující funkci receptorových kináz). Jejich přínos pro praxi musí být ještě zhodnocen(10). Samostatnou kapitolu představuje otázka pozdních následků léčby nádorů u dětí. Problematickou kategorií jsou zejména děti pod 3 roky věku, které jsou významně ohroženy pozdními následky ve smyslu poruch neurokognitivních funkcí a zpomalení psychomotorického vývoje. Pokles ukazatelů inteligence pod populační normu je udáván u 80-90 % dětí s radioterapií mozku v anamnéze. Riziko postižení stoupá s mladším věkem a aplikovanou radiační dávkou, poškození je také větší při supratentoriálním ozáření(13). V centru zájmu prospektivních studií stojí zejména poruchy neurokognitivních funkcí, endokrinopatie (poruchy růstu, hypofunkce centrální etiologie) a posuzování celkové kvality života. Děti po léčbě mozkového nádoru vyžadují dlouhodobé sledování ze strany jednotlivých specialistů a jejich úzkou spolupráci s dětským onkologem.

Přehled hlavních typů dětských CNS tumorů

Gliomy nízkého stupně malignity

Klinicky užívaný termín low grade gliomy (LGG) je vyhrazen pro nádory gliálního původu s nízkým stupněm malignity, obvykle astrocytární, méně často oligodendrocytární řady. Histologicky vykazují stupeň malignity I nebo II podle revidovaného systému klasifikace WHO z roku 2000(5). Tyto nádory tvoří kolem 30-40 % dětských nádorů CNS. Roční incidence je udávána jako 10-12 nových případů na 1 000 000 dětí pod 15 let věku(1, 2). Nádory tohoto typu se vyskytují v každé věkové kategorii, většinou ale mezi 6. a 11. rokem. Výskyt LGG u dětí s NF-1 je popisován v 5-15 % případů, nejčastěji je postižen optický trakt a hypotalamus. Zajímavý je vztah NF-1 k celkové prognóze. U dětí léčených chemoterapií podle protokolu SIOP CNS 9702 bylo přežití bez známek progrese 5 let od diagnózy (PFS5) pro děti bez NF-1 50,9 % proti PFS5 66,5 % u dětí s NF-1. Onemocnění tuberózní sklerózou je asociováno s výskytem subependymálního obrovskobuněčného astrocytomu s incidencí kolem 15 % u adolescentů. Konečně LGG patří do komplexu možných nádorových onemocnění také u pacientů s Li-Fraumeni syndromem. Navzdory těmto známým epidemiologickým datům dosud chybí dostatečné informace o prognostickém významu jednotlivých cytogenetických alterací u sporadických forem LGG. Mechanismus postupné kumulace mutací vedoucí k malignizaci, který byl potvrzen u dospělých pacientů, nebyl u dětí dosud jasně prokázán. Pro většinu LGG je obvyklý indolentní typ růstu. Přes neúplnou resekci nedochází často k progresi rezidua a jsou popsány i případy spontánní regrese. Tento fakt můžeme vysvětlit neschopností nádorových buněk produkovat dostatečné množství autokrinních růstových faktorů nebo zvýšenou aktivitou apoptotických mechanismů. Úplné operační odstranění se daří provést u 90 % hemisférických a mozečkových LGG. Po totální resekci je riziko recidivy minimální, dlouhodobě přežívá více než 90 % dětí. U subtotálně resekovaných LGG je prediktorem rizika recidivy objem rezidua, za nepříznivou lokalizaci obecně jsou považovány oblasti hypotalamu a optické dráhy(12). Pro všechny lokalizace je rozsah resekce tumoru faktorem s největším dopadem na PFS. Po úplném odstranění není radioterapie nutná a je indikována pouze v případě progredující choroby. Užívá se lokální radioterapie (tzv. „involved field radiotherapy“), dávky mezi 45-54 Gy. U malých dětí je i v této situaci preferována chemoterapie. Hlavní cílovou skupinou pro chemoterapii jsou děti pod 5 let, kde je chemoterapie indikována s cílem vyhnout se neurotoxické radioterapii, a děti s gliomy optických drah a NF-1. Za racionální indikaci k podání CHT považujeme: 1. těžký neurologický deficit, 2. reziduum tumoru s progresí klinických příznaků a/nebo s radiologickou progresí. Low grade astrocytom mozku je na Obr. 2. Dosud chybí data potvrzující přínos CHT pro dlouhodobé léčebné výsledky, efekt bývá zpravidla dočasný, umožňuje však oddálení RT do vyšší věkové kategorie. Za léčebnou odpověď na chemoterapii je pokládána nejen úplná či parciální remise, ale i prolongovaná fáze stabilní nemoci (SD) a nebo funkční zlepšení (např. zlepšení vizu či endokrinologických dysfunkcí). Léčebné odpovědi na chemoterapii se u velkých kooperativních studií pohybují mezi 80 a 90 %(12, 13). Vzhledem k dobré celkové prognóze LGG, kdy značná část dětí dlouhodobě přežívá, stojí v centru zájmu otázka pozdních následků a sledování kvality života. Problematickou skupinou jsou děti s poruchami zraku při postižení optické dráhy a děti s hypotalamickými LGG, které trpí často endokrinopatiemi. Tyto komplikace jsou častější po radioterapii než po chemoterapii a stupeň jejich zlepšení patří mezi důležitá kritéria terapeutické úspěšnosti(13).

Gliomy vysokého stupně malignity

Gliomy vysokého stupně malignity (HGG) tvoří 20 % supratentoriálně lokalizovaných gliálních nádorů a 6,5 % ze všech nádorů CNS u dětí. Jedná se o nádory obvykle astrocytární, méně často oligodendrocytární řady. Vykazují histologický stupeň malignity III (anaplastický astrocytom /AA/ nebo oligodendrogliom) nebo IV (glioblastoma multiforme /GM/) podle revidovaného systému klasifikace WHO z roku 2000(2). Patří mezi onemocnění s velmi špatnou prognózou: dlouhodobé přežití dosahuje pouze 5-10 % dětí s GM a 20-40 % dětí s AA. Většina dětí umírá do 3 let od diagnózy(14). Etiologie HGG zpravidla není známa, poněkud vyšší incidenci mají děti s hereditárními onemocněními typu NF-1, Turcotův syndrom, Li-Fraumeni syndrom. Větší riziko rozvoje HGG pozorujeme také u pacientů léčených radioterapií pro předchozí LGG. Symptomatologie není specifická, pro maligní tumor svědčí kratší anamnéza. Vyšetření počítačovou tomografií prokazuje prstenčitý enhancement kontrastu na periferii ložiska, MRI popisuje lézi signálové hypointenzity v T1 váženém obraze. Při diagnostice stavů o vysokém stupni zhoubnosti může pomoci PET. Diseminace procesu je vzácná. Přesné stanovení definitivní diagnózy je založeno na morfologických metodách, důležitými parametry s vlivem na prognózu jsou stupeň anaplazie, vaskularizace, buněčný polymorfismus, jaderné atypie a mitotický index. Molekulárně genetické metody (např. CGH) identifikovaly u dětí odlišné spektrum genetických alterací od dospělých pacientů, mezi nejčastější patří zisky genetického materiálu (tzv. gainy) na chromosomech 1p, 3q, 21q, ztráty na chromosomech 6q, 11q, 16q. Některé práce předpokládají korelaci těchto genetických abnormit s léčebnými výsledky(14). Základem terapie HGG je snaha o maximálně radikální resekci se současným zachováním neurologické funkce. Americká multicentrická studie CCG-945 prokázala nejvýznamnější vliv rozsahu resekce na prognózu, s PFS5 35 +/- 7 % (resekce nad 90 % tumoru) proti PFS5 17 +/- 4 % (resekce méně než 90 % tumoru)(15). Po operaci následuje lokální radioterapie (dávka 50-60 Gy na lůžko tumoru a bezpečnostní lem) a adjuvantní chemoterapie. Standardem je kombinace cisplatiny a BCNU nebo kombinace prednizon, vinkristin, CCNU. Intenzifikace chemoterapie kombinovanými režimy či užití vysoce dávkované chemoterapie, stejně jako předřazení neoadjuvantní chemoterapie, dosud nevedlo ke zlepšení výsledků a pouze zvýšilo toxicitu léčby(15). Novějšími preparáty, které by mohly zlepšit nepříznivou prognózu dětí s HGG, testovanými v klinických studiích, jsou například cytostatika topotekan, temozolomid, dále antiangiogenní léky (thalidomid, celekoxib, nízce dávkovaný etoposid) a látky cílené na molekulárně genetické terče (např. imatinib, ZD 1839, OSI-774, lonafarnib, semaxanib a další)(16).

|
Obr.: Metastatický meduloblastommozečku

|

Ependymom

Ependymomy vyrůstají z ependymálních buněk mozkových komor a centrálního kanálu míchy, tvoří kolem 10 % nádorů CNS. V 25 % jsou postiženy děti pod 2 roky věku. Dvě třetiny jsou lokalizovány infratentoriálně. Anaplastické nádory (grade III. podle WHO klasifikace) jsou častěji přítomny v zadní jámě, mohou vytvářet makroskopické nebo likvorové metastázy (v 5-15 %). Ependymoblastom považujeme za samostatnou nozologickou jednotku, svými biologickými vlastnostmi se řadí spíše k nádorům embryonálním a podobně je i léčen(3, 4). Za prognostické faktory ependymomu jsou považovány věk, lokalizace, rozsah resekce a dávka radioterapie. Zajímavé je zjištění americké skupiny pro dětskou onkologii Pediatric Oncology Group (POG) ve studii s označením POG 8532, že PFS nezávisí na histologickém typu (srovnatelné výsledky anaplastických a diferencovaných nádorů)(17). Celkové přežití (v závislosti na prognostických faktorech) kolísá v rozmezí 40-70 %. Snaha o maximálně radikální resekci je základním léčebným krokem. Operace je indikována v době primární diagnózy, po adjuvantní terapii, případně k řešení lokálního relapsu. Radikální resekce je faktor s nejvýznamnějším dopadem na prognózu, nebývá však zpravidla možná při lokalizaci v zadní jámě pro častý intimní vztah k strukturám kmene a hlavových nervů. Role pooperační radioterapie pro zlepšení prognózy byla prokázána klinickými studiemi a je dnes standardním terapeutickým postupem(4, 17). Samotnou resekcí lze dosáhnout OS5 pouze kolem 20 % s rizikem návratu choroby prakticky ve 100 % případů. Zařazení RT po operaci posouvá přežití k 30-70 % v závislosti na stupni resekce. Ozáření v případě metastatického ependymomu je aplikováno na celou kraniospinální osu (36 Gy) s dosycením na primární tumor (55 Gy). V případě low grade ependymomů, ale i anaplastického tumoru bez diseminace je považováno za dostatečné lokální ozáření dávkou 45-60 Gy. Role chemoterapie je méně jasná, zdá se být účelná u dětí pod 3 roky věku, ve snaze vyhnout se či oddálit radioterapii. V řadě studií z poslední doby jsou ověřovány kombinace s vinkristinem, etoposidem, cyklofosfamidem a platinovými deriváty. V těchto studiích je chemoterapie řazena po operaci, ale předchází podání adjuvantní radioterapie(17).

Gliomy mozkového kmene

Gliomy mozkového kmene (BSG) jsou představovány dvěma hlavními typy. Převládající jsou difúzní tumory (DBSG) s rozdílným stupněm diferenciace (grade I-IV) a velmi špatnou prognózou (méně než 10 % dětí přežívá 2 roky, medián do neodvratné progrese činí 9 měsíců), menší část tvoří drobné, fokální tumory s případnou exofytickou komponentou. Pacienti s DBSG mají zpravidla krátkou anamnézu pyramidových, mozečkových příznaků a známky postižení hlavových nervů. MRI potvrdí typický obraz infiltrativní difúzní léze. Difúzní gliom mozkového kmene je na Obr. 3. Diagnóza se ve většině případů opírá pouze o zobrazovací vyšetření. Bez biopsie máme omezené znalosti o biologii nádorového procesu, stejně jako o molekulárních prognostických faktorech. Podle jedné současné studie se z materiálů získaných z autopsií u poloviny dětí prokazuje mutace či delece onkogenu p53, u části tumorů histologicky maligních (grade III nebo IV) bývá zjištěna zvýšená exprese receptoru pro epidermální růstový faktor (EGFR) či mutace onkogenu PTEN(18). Z klinických faktorů má negativní prognostický dopad krátká anamnéza (méně než 6 měsíců) a těžký neurologický deficit. Z uvedeného vyplývají značně omezené léčebné možnosti u dětí s DBSG. Standardem léčby je lokální radioterapie (dávky v rozmezí 54-60 Gy při konvenční frakcionaci). Vede k dočasné terapeutické odpovědi u 70-80 % dětí, avšak poté nastává další neovlivnitelná progrese onemocnění. Různé chemoterapeutické režimy (včetně vysoce dávkovaných), hyperfrakcionační schémata RT či imunoterapie byly testovány bez podstatného ovlivnění křivek přežití(15). Pacienti s DBSG (podobně jako děti s HGG), u kterých selhává konvenční onkologická terapie, jsou kandidáty pro nové léčebné postupy. Aktuálně probíhá řada studií s látkami inhibujícími specifické cíle na molekulární úrovni (inhibitory EGFR dráhy, blokátory angiogeneze apod.), ověřuje se účinnost preparátů zvyšujících prostupnost hematoencefalické bariéry(18).

Embryonální nádory centrálního nervového systému

Embryonální nádory centrálního nervového systému (EN CNS) jsou u dětí nejčastěji se vyskytující skupinou maligních onemocnění mozku a míchy. Histopatologická nomenklatura nádorů spadajících do této kategorie nebyla vždy jednotná. Současná WHO klasifikace rozlišuje pět hlavních morfologických diagnóz: meduloblastom (MB), ependymoblastom, supratentoriální primitivní neuroektodermový nádor (supratentorial primitive neuroectodermal tumour, sPNET ), meduloepiteliom a atypický teratoid/rabdoidní nádor (atypical teratoid/ /rhabdoid tumour, AT/RT).

Meduloblastom (MB) je nejčastějším z EN CNS, tvoří ~70 % všech případů. Incidence je udávána mezi 0,2-0,6/100 000 dětí, medián věku při diagnóze je 9 let (0-88 let). Bývá popisována lehká převaha výskytu u chlapců (1,15-2,0)(19). Meduloblastom tvoří součást klinického obrazu některých syndromů rodinného výskytu nádorových onemocnění, jako je Turcotův syndrom typ 2 a Gorlinův syndrom. Stejně jako ostatní embryonální nádory CNS, je MB biologicky vysoce agresivním nádorem s tendencí k šíření v CNS, řídce se vyskytují i případy s extraneurálními metastázami. Vstupní vyšetření proto zahrnují kromě předoperační magnetické rezonance mozku a páteřního kanálu i scintigrafii kostí a trepanobiopsii kostní dřeně. Diseminace choroby v CNS je iniciálně přítomna asi u třetiny pacientů (11-43 % v různých souborech pacientů). (Obr. 4). Rozsah nemoci je hodnocen podle Changovy klasifikace nádorů zadní jámy lební. Tento systém je vzhledem k omezenému prognostickému významu dnes některými autory považován za překonaný, protože nereflektuje žádný z molekulárně biologických prognostických ukazatelů(19). Iniciální velikost nádoru (T) ani invaze do mozkového kmene nejsou již podle současných znalostí považovány za prognosticky nepříznivý znak. Rozlišování způsobu leptomeningeálního rozsevu (v rámci stadia M) rovněž nemá prognostický, a většinou ani léčebný dopad. Zařazení pacienta s meduloblastomem do prognosticky odlišných skupin standardního a vysokého rizika (average/ /standard risk, low-stage, SR, vs. high risk, high-stage, HR) se zakládá na poznání, že léčebné výsledky pacientů se liší v závislosti na klinických ukazatelích věku, rozsahu chirurgické resekce a přítomnosti implantačních nebo vzdálených metastáz. Za pacienta skupiny standardního rizika je tradičně považováno dítě starší tří let věku, bez metastáz, s nálezem reziduálního nádoru

Kraniofaryngeom (CF) je histologicky benigní nádor lokalizovaný v selární a supraselární oblasti jako cystická nebo solidní masa obvykle s kalcifikacemi. Tvoří 6-9 % všech dětských CNS tumorů. Vychází ze skvamózních buněk faryngeo-hypofyzeálního duktu (tzv. Ratkeho výchlipka). Tempo růstu bývá pomalé, nádor se manifestuje pozdně bolestí hlavy, endokrinními příznaky (hypopituitarismus), poruchami zraku (výpadky zorného pole). Spektrum léčebných možností zahrnuje resekci (včetně užití mikrochirurgických technik), zevní konformální radioterapii, stereotaktickou radiochirurgii, intrakavitární radioterapii a chemoterapii. Kompletní resekce je možná asi v 60-90 % případů, frekvence relapsů je udávána podle různých studií mezi 7-34 procenty (23). Závažným problémem je vysoká morbidita radikálních chirurgických přístupů (poruchy zraku, pituitární dysfunkce). Po úplném odstranění není nutná další zajišťovací léčba(23). Lokální radioterapie je indikována v případě neúplného odstranění primárního nádoru nebo k léčbě recidivy, kdy následuje po opakované operaci. Užívají se konformální nebo stereotaktické techniky (dávka 50-55 Gy aplikovaná lokálně). V případě monocystických tumorů bývá v některých centrech s dobrými výsledky užívána technika intrakavitární radioterapie s použitím 32P nebo 90Y(3, 23).

Závěr

Pokrok dosažený v léčbě nádorů CNS u dětí v porovnání s většinou nádorů extrakraniálních nelze prozatím považovat za uspokojivý. Děti s nádory vysokého rizika (gliomy vysokého stupně malignity, nádory mozkového kmene, pokročilé embryonální nádory) mají nadále špatnou prognózu. Je evidentní, že konvenční onkologická léčba (operace, radioterapie, chemoterapie) již dosáhla terapeutického maxima a další významnější zlepšení výsledků nelze bez zařazení nových léčebných modalit očekávat. Porozumění principům molekulární genetiky snad v blízké budoucnosti přinese možnost rutinního užití nových léčebných metod (intracelulární terapie, genová terapie, blokáda druhých poslů apod.) v praxi. Lze doufat, že tyto metody léčby na molekulární úrovni povedou k významnějšímu zlepšení prognózy dětí s nádory CNS. Předpokladem pro kvalitní péči je soustředění dětských onkologických pacientů ve specializovaném centru, které disponuje kompletním diagnostickým a terapeutickým zázemím. Nezbytné je napojení pracoviště na evropské a severoamerické kooperativní skupiny dětské onkologie (SIOP, UKCCSG, COG apod.) a aktivní účast v mezinárodních klinických studiích.

MUDr. Zdeněk Pavelka, doc. MUDr. Jaroslav Štěrba, Ph.D., MUDr. Karel Zitterbart, MUDr. Tomáš Kepák, Masarykova univerzita v Brně, LF a FN Brno, Klinika dětské onkologie

*

Literatura

1. SCHÜTZ, J., KAATSCH, P. Epidemiology of pediatric tumors of the central nervous system. Expert Rev Neurotherapeutics, 2002, 2, p. 469-479.

2. COHEN, ME., DUFFNER, PK. Brain tumors in children. Principles of diagnosis and treatment. 2nd edition, New York : Raven Press, 1994.

3. VOUTE, PA., KALIFA, C., BARETT, A., et al. Tumors of the central nervous system. In VOUTE, PA., et al. Cancer in children. Clinical Management. Oxford : Oxford university press, 1998, p. 170-192.

4. HEIDEMAN, RL., PACKER, RJ., FREEMAN, CR., et al. Tumors of the central nervous system. In PIZZO, PA., POPLACK, DG. Principles and practice of pediatric oncology. J. B. Lippincott comp., 1993, p. 633-656.

5. KLEIHUES, P., CAVANEE,WK. Pathology and genetics of tumors of the nervous system. Lyon : International Agency for Research on Cancer (IARC) Press, 2000.

6. GILBERTSON, R. Molecular disease risk stratification in medulloblastoma. British Journal of Cancer, 2001, 85, p. 705-712.

7. BRUGGERS, CS., TAI KF., MURDOCK T., et al. Expresion of the MYCC protein in childhood medulloblastoma.J Pediatr Hematol Oncol, 1998, 20, p. 18-25.

8. GEROSA, MD., NICOLATO, A., FORONI, R. The role of gamma knife radiosurgery in the treatment of primary and metastatic brain tumors. Curr Opin in Oncol, 2003, 15, p. 188-196.

9. ŠTĚRBA, J. Některé aktuální aspekty chemoterapie maligních nádorů centrálního nervového systému u dětí. Klinická onkologie, 2000, 13, s. 112-115.

10. RUBIN, JB., KIERAN, MW. Innovative therapies for pediatric brain tumors. Curr Opin Pediatr, 1999, 11, p. 39-46.

11. OHGAKI, K., SCHAUBLE, B., ZUR HAUSEN, A., et al. Genetic alterations associated with the evolution and progression of astrocytic brain tumors. Virchows Arch, 1995, 427, p. 113-118.

12. SMOOTS, DW., GEYER, JR., LIEBERMAN, DM., et al. Predicting disease progression in childhood cerebellar astrocytoma.Child Nerv Syst, 1998, 14, p. 636-648.

13. HABRAND, JL., CREVOISIER, R. de. Radiation therapy in the management of childhood brain tumors. Childs Nerv Syst, 2001, 17, p. 121-133.

14. TAMBER, MS., RUTKA, JT. Pediatric supratentorial high-grade gliomas.Neurosurg Focus, 2003, 14.

15. ŠTĚRBA, J., PAVELKA, Z., SKOTÁKOVÁ, J., et al. Aktuální možnosti chemoterapie v léčbě maligních gliomů centrálního nervového systému u dětí. Čes slov Pediat, 2001, 5, č. 9, s. 537-542.

16. TRETMONT-LUKATS, IW. Advances in Molecular Therapies in Patients With Brain Tumors. Cancer Control, 2003, 10, no. 2, p. 125-137.

17. GRILL, J., PASCAL, C., CHANTAL, K. Childhood ependymoma: a systematic review of treatment options strategies.Pediatr Drugs, 2003, 5, p. 533543.

18. GILBERTSON, RJ., HILL, DA., HERNAN, R., et al. ERBB1 is amplified and overexpresed in high-grade difussely infiltrative pediatric brain stem glioma.Clin Cancer Res, 2003, 9, p. 3620-3624.

19. BOUFFET, E. Embryonal tumours of the central nervous system. Eur J Cancer, 2002, 38, p. 1112-1120.

20. ELLISON, D. Classifying the medulloblastoma: insights from morphology and molecular genetics. Neuropathol Applied Neurobiol, 2002, 28, p. 257-282.

21. GILBERTSON, RJ. Medulloblastoma: signalling a change in treatment. Lancet Oncol, 2004, 5, p. 209-218.

22. FISHER, PG., BURGER, PC., EBERHART, CG. Biologic risk stratification in medulloblastoma: the real time is now. Journal of Clinical Oncology, 2004, 22, p. 971-974.

23. EPSTEIN, FJ., HANDLER, MH. Craniofaryngeoma: The answer.Peadiatric Neurosurgery, 1991, 21, p. 1-130.

e-mail: zpavelka@fnbrno.cz

**