Co je nového v léčbě tohoto onemocnění převážně starších lidí?
Na jejich podkladě lze nemocné zařadit do 3 prognostických skupin: s příznivou, střední či špatnou prognózou. V článku jsou probírány možné léčebné postupy u mladších i starších nemocných, včetně transplantace kmenových buněk krvetvorby i nových experimentálních léků.
Klíčová slova
akutní myeloidní leukémie • terapie • transplantace kmenových buněk krvetvorby
Definice nemoci
Akutní myeloidní leukémie dospělých (AML) je klonální maligní onemocnění hematopoetické tkáně, charakterizované akumulací abnormálních (leukemických) blastů a porušenou tvorbou normálních buněk krvetvorby. Mechanismus neoplastické transformace není detailně objasněn. Jde nejspíše o více na sebe navazujících kroků, během nichž zřejmě leukemický klon vzniká v kostní dřeni a je následně hematogenně diseminován. Na vzniku se mohou podílet genetická predispozice, fyzikální a chemické noxy či další, dosud blížeji nespecifikované vlivy. V době stanovení diagnózy bývá již normální buněčná populace velmi potlačena (či někdy kompletně nahrazena) leukemickým klonem.
Vymizení zdravé hemopoézy je tedy nejčastěji důsledkem akumulace myeloblastů v kostní dřeni a z toho vyplývajícího útlaku normální krvetvorby. U části nemocných je při vyšetření kostní dřeně objevována pouze hypocelularita, která je vysvětlována inhibicí hemopoézy blastickými buňkami. Vyšetření imunity pacientů s AML obvykle prokazuje defekty, neboť buňky vznikající z blastické populace mají velmi omezenou (či vůbec žádnou) obrannou funkci. V tomto článku není zmíněna akutní promyelocytární leukémie, která má naprosto jinou prognózu, komplikace i terapii než ostatní AML.
Epidemiologie a prognostické faktory
Průměrná incidence výskytu AML v celé populaci je 3,4 případu na 100 000 obyvatel; liší se však výrazně v závislosti na věku: 1,2/100 000 vpopulaci mladší 30 let, 13,2/100 000 u lidí do 65 let a více než 20/100 000 obyvatel v populaci starší než 80 let. Medián věku při stanovení diagnózy AML je téměř 70 let. Z těchto údajů vyplývá, že AML je převážně onemocnění starších lidí, neboť přibližně z 10 lidí, u kterých je stanovena diagnóza AML, je pouze jeden mladší 50 let.
Výzkum posledních desetiletí prokázal, že přežití dospělých nemocných s AML závisí na mnoha dobře definovaných faktorech zahrnujících nejen věk pacienta, ale i další parametry. Vedle efektu indukční léčby či intenzity postremisní terapie (pouze u mladších nemocných) jde především o biologickou charakteristiku AML.
Nejvýznamnější je nález při cytogenetickém a molekulárněgenetickém vyšetření v době stanovení diagnózy. Podle karyotypu leukemických buněk lze nemocné zařadit do 3 prognostických skupin (Tab. 1): s příznivou, střední či špatnou prognózou(1), riziko je vztaženo k počtu komplexních remisí (complete remission - CR) a k celkovému přežití (overall survival - OS).
U starších pacientů jsou výsledky léčby horší (Tab. 2, 3), neboť se u nich vyskytují nepříznivé biologické parametry: cytogenetické, molekulárněgenetické, nález exprese genu pro rezistenci k mnoha lékům (multidrug resistance - MDR) atd.(2-4) Více pacientů je také postiženo sekundární leukémií, tzn. vzniklou z předcházející hematologické nemoci (myelodysplastický syndrom - MDS či myeloproliferativní onemocnění, myeloproliferative disease - MPD) nebo po chemoterapii či aktinoterapii pro jiné maligní onemocnění. Tyto sekundární AML mají výrazně horší prognózu.
V publikacích z posledních let se prokázalo, že OS mohou rovněž ovlivnit i další faktory, zahrnující především expresi transmembránových transportních proteinů (odpovědných za MDR), či mutace nebo zvýšená exprese specifických genů jako např. WT1, C/EBP alfa, BAX a BCL-2/BAX poměr, BAALC, EVI1, KIT a FLT3. Některé z nich jsou přítomny i u pacientů s normálním karyotypem a mohou sloužit k upřesnění prognózy či řízení terapie pacientů (např. ve střední rizikové kategorii). Tyto proteiny mohou posloužit i jako cíl pro nové a šetrnější léky, které se v současnosti velmi intenzívně vyvíjejí. Doufejme, že v blízké budoucnosti budou tyto „chytré“ molekuly zařazeny do nových terapeutických protokolů.
Klinické příznaky
AML, stejně jako většina ostatních hematologických nemocí, nemá žádné specifické projevy. Potíže, se kterými nemocný lékaře navštíví, jsou obvykle důsledkem nadbytku blastů a defektní normální krvetvorby (projevy nedostatku funkčních zdravých krevních buněk). Symptomy jsou nespecifické a obvykle netrvají dlouhou dobu (nejčastěji období kratší než 1-3 měsíce).
Příznaky vyplývající z anémie
Klinické projevy anémie se nejčastěji manifestují únavností, nevýkonností, dušností, bledostí, slabostí, ale i symptomy z významných poruch prokrvení nejdůležitějších orgánů, např. myokardu (stenokardie, palpitace atd.), centrálního nervového systému (CNS - tranzitorní ischemické ataky, cévní mozkové příhody) a dalších.
Krvácivé projevy
Významným problémem nemocných s AML bývají krvácivé projevy. Krvácení je u téměř všech nemocných s AML důsledkem trombocytopenie, která se dostaví při infiltraci kostní dřeně myeloblasty. Mohou ovšem být přítomny i jiné defekty hemostázy indukované AML, včetně tzv. diseminované intravaskulární koagulopatie a trombocytopatií. Nejčastějšími klinickými projevy bývají krvácení do kůže (obvykle petechie) či krvácení z dýchacího (nejběžněji epistaxe) nebo gastrointestinálního traktu (GIT): obvykle se jedná o gingivoragii, méně často může být přítomno i krvácení ze slizničních povrchů aborálnějších částí GIT (hematemeze, meléna, enteroragie atd.). Spontánní krvácení však může postihnout jakýkoliv orgán, včetně CNS, plic, osrdečníku, ledvin atd.
Infekční projevy
Dalším častým projevem, se kterým nemocný s AML navštíví lékaře, bývá přítomnost infekcí. Incidence infekcí je vysoká, neboť navzdory často extrémně elevovaným hodnotám leukocytů v periferní krvi je u většiny pacientů s AML počet neutrofilních segmentů snížen. Incidenci infekcí u nemocných s AML zvyšuje časté porušení povrchu slizničních membrán a kožní integrity (infiltrace AML, zavádění katétrů, prováděné punkce atd.). Infekce jsou často systémové a způsobené i mikroorganismy, za běžných podmínek neškodně kolonizujícími např. GIT či kůži.
Nemocný s AML trpí nejčastěji infekcemi v těchto lokalizacích: kůže (furunkly, karbunkly a jiné abscesy, flegmóny), ORL oblast (angíny, otitida), GIT (orofaryngeální mukozitida, enterokolitidy, perianální infekce), plíce (pneumonitidy, tracheitidy či bronchitidy) a urogenitální trakt (cystitida, kolpitida atd.). Vyvolávajícími agens mohou být grampozitivní i gramnegativní mikrobi, protozoa, viry či houby; někdy v kombinaci.
Příznaky vyplývající z infiltrace extramedulárních orgánů a tkání
Hepatomegalie, splenomegalie či lymfadenomegalie způsobené infiltrací AML se vyskytují vzácně (na rozdíl od akutní lymfoblastické leukémie). AML ale může infiltrovat jakýkoliv extramedulární orgán. Lokální infiltráty tvořené leukemickými blasty (tzv. chloromy či granulocytické sarkomy) se mohou vyskytnout rovněž v kterékoliv lokalizaci, někdy o týdny až měsíce předcházejí detekci blastů v krvi nemocných.
Příznaky vyplývající z leukostázy
Při extrémně vysokých hodnotách leukocytů, obvykle přesahujících hodnotu 100x 109/l, může dojít k tzv. syndromu leukostázy. Na jejím podkladě dochází k hypoperfúzi vitálně důležitých orgánů, především plic a mozku. Jejich dysfunkce může vyústit až v život ohrožující komplikace. Podkladem projevů je nejen ischémie z vaskulární okluze, ale i důsledek krvácení, invaze, disrupce (AML je „tekutý nádor“, který se chová maligně i v mikrocirkulaci). U nemocných s hyperleukocytární AML je před zahájením indukční terapie nutné nejprve hodnotu leukocytů snížit, obvykle leukocytaferézou.(5)
Diagnostické postupy, klasifikace a diferenciální diagnostika
Diagnostika
V krevním obraze je nejčastěji nalézána leukocytóza, hodnoty leukocytů obvykle přesahují hodnotu 50x 109/l. V diferenciálním rozpočtu je zjišťována převaha cirkulujících blastů. Leukocytopenie či normální hodnota leukocytů jsou vzácným nálezem. Obvykle je přítomna anémie a trombocytopenie. Pro stanovení diagnózy AML je nezbytný nález leukemických buněk v kostní dřeni a/nebo periferní krvi či jiných (včetně extramedulárních) orgánech nebo tkáních.
Nátěry kostní dřeně jsou většinou hypercelulární s monomorfní infiltrací leukemickými blasty, která je doprovázena významnou redukcí ostatních normálních buněčných elementů. Při cytochemickém vyšetření blasty typicky reagují s barvením na peroxidázu či Sudanovou čerň. Tato vyšetření jsou doplňována fenotypizací blastů průtokovým cytometrem, kultivačním vyšetřením, cytogenetickým a molekulárněgenetickým vyšetřením atd.
Klasifikace
Provádění cytogenetického a molekulárněgenetického vyšetření je extrémně důležité, neboť klonováním chromosomálních translokačních breakpoints byly identifikovány mutační geny, které se podílejí na patogenezi AML. Podle stanoveného karyotypu leukemických buněk lze nemocné zařadit do 3 prognostických skupin: s příznivou, intermediární či špatnou prognózou(1), blíže v Tab. 1. Nejčastější jsou translokace postihující tzv. core binding factor (CBF). Tento faktor hraje důležitou roli v aktivaci genů důležitých pro normální vývoj hemopoézy. Má dvě heterodimerické složky: CBF-alfa a CBF-beta. Prognosticky příznivé varianty AML (tzv. CBF AML) jsou následující:
a) AML s t(8;21)
Jde o nejčastější abnormalitu u AML, neboť v některých souborech je diagnostikována až u 15 % dospělých s AML (někdy označována jako tzv. ETO leukémie ze zkratky anglických čísel podílejících se na translokaci: eight twenty-one). Přítomnost t(8;21) definuje specifický morfologický typ AML, obvykle M2 podle francouzskoamericko-britské (FAB) klasifikace (FAB klasifikace je uvedena v Tab. 4); typická je dobrá odpověď na léčbu a výborné dlouhodobé přežití bez nemoci (disease free survival - DFS) - podrobnosti jsou v části Léčba.
b) AML s inv(16)(p13;q22) či t(16;16)(p13;q22)
Oba tyto podtypy mají dobrou prognózu, především jsou-li v konsolidaci podávány cykly postavené na vysokých dávkách cytarabinu (arabinoside-cytosine: AraC, vysoké dávky AraC: high dose AraC: HiDAC: obvykle 3 g/m2 2krát denně, celkem obvykle 5-10 dávek).(6)
V současné době je genetické a molekulárněgenetické vyšetření důležité i pro sledování choroby v průběhu léčby. Tyto metodiky jsou senzitivnější k monitorování minimální reziduální choroby (minimal residual disease - MRD) než doposud používaná rutinní vyšetření. I u nemocných bez známé chromosomální abnormality můžeme MRD monitorovat pomocí sledování zvýšené exprese specifických (často i fyziologicky přítomných) genů, jako např. WT1, FLT3 atd. V Tab. 5 je uvedena poslední WHO klasifikace AML.
Diferenciální diagnostika
Stanovení diagnózy AML většinou nečiní velký problém. V diferenciální rozvaze je zapotřebí odlišit akutní lymfoblastickou leukémii (rozhodující je především nález při vyšetření průtokovým cytometrem), chronickou myeloidní leukémii, ostatní MPD a tzv. leukemoidní reakci (nález leukocytózy po podání některých léků - např. po aplikaci granulocytární kolony stimulujícího faktoru (G-SCF) či lithia, či při některých závažných infekcích). AML bez leukocytózy je nutno odlišit od jiných pancytopenií (těžké aplastické anémie, MDS atd.).
Léčba
Kdo je to „starší“ nemocný
V hematoonkologii (na rozdíl od geriatrie, kde jako starší nemocný je označován člověk starší 75 let) jsou jako starší nemocní označováni pacienti, kterým je více než 55 či 60 let. V tomto článku jsou jako starší nemocní označováni pacienti starší než 60 let.
Obecné zásady léčby AML
Před zahájením terapie je nutno rozhodnout, zda máme u nemocného kurativní cíl. U některých nemocných může být kurativní postup nevhodný či kontraindikovaný, například z důvodu vyššího věku, přítomných komorbidit, špatného celkového stavu nebo některých současných komplikací. V těchto případech se rozhodujeme mezi paliativní terapií nebo pouze suportivní léčbou (korekce anémie, trombocytopenie atd.).
Při kurativním přístupu se terapie AML(7, 8) zahajuje indukční léčbou; ta má za cíl navodit (indukovat) CR. Je-li dosaženo CR, tak další terapie se obvykle nazývají postremisní. Do postremisní léčby patří jak konsolidační (mající konsolidovat CR), tak i udržovací (maintanance) terapie. Nedojde-li k navození CR, podává se záchranná (tzv. salvage) terapie. Obvykle sestává z vysokých dávek Ara-C v kombinaci s dalšími léky: HAM, FLA či FLA-G, Fla-Ida či FLAG-Ida, FLAM atd. V Tab. 6 jsou uvedeny obvyklé léčebné kombinace (indukční, postremisní i záchranné) včetně nákladů na léčbu.
Je známo, že možnosti cytostatické léčby již před lety narazily na svůj strop, a proto se i výsledky léčby AML během posledních desetiletí zlepšovaly především díky inovacím v podpůrné terapii (transfúzní politika, diagnostika, prevence a terapie infekčních komplikací atd.). V současné době je v léčbě zkoušeno množství nových léků, většinou monoklonálních protilátek či chytrých malých molekul. V případě, že jsou tyto substance k dispozici v klinických studiích, měla by nemocným být nabídnuta účast. Možný léčebný postup u mladších nemocných s AML je shrnut na Obr. 1 (odráží praxi klinického úseku Ústavu hematologie a krevní transfúze v Praze), varianta jednoho z postupů u starších nemocných je na Obr. 2.
Indukční terapie mladších pacientů
Během posledních 40 let bylo provedeno velké množství studií a téměř ze všech vyplynulo, že lze za standardní indukční chemoterapii stále považovat tzv. cyklus 7 + 3. Jedná se o kombinaci Ara-C (agens specifického pro buněčný cyklus) v dávce 100 mg/ m2/den podávané v kontinuální infúzi během 7 dnů; Ara-C je v cyklu 7 + 3 kombinován s antracyklinem (agens nespecifickým pro buněčný cyklus) daunorubicinem v dávce 45-60 mg/m2/den (či idarubicinem 10-12 mg/m2/den), podávaným i. v. po 3 dny. Tímto postupem se dosáhne CR u 60-80 % nemocných (Tab. 2).
Byly rovněž publikovány desítky studií, v nichž se autoři snažili dosáhnout vyššího počtu CR např. aplikací vyšších dávek antracyklinů či Ara-C, přidáním konvenčních dávek dalších cytostatik, jako například etopozidu (VP-16) či nových látek s unikátním mechanismem účinku, např. purinových analogů (fludarabin) nebo topotekanu.(9) V některých studiích bylo použito standardních dávek následovaných HiDAC, sekvenční terapií či přidáním G-CSF (ať již k urychlení hematologické rekonstituce či k tzv. primingu: uvedení leukemických buněk do buněčného cyklu, čímž se mohou stát více citlivé vůči následné cytostatické chemoterapii(10, 11); v posledních studiích ani toto nebylo potvrzeno).
Shrnutí: u většiny pacientů nebyl žádný z těchto postupů shledán lepším než standardní kombinace dvou léků: AraC a antracyklin (tzv. 7 + 3 režim). Nicméně existují menší podskupiny nemocných s AML, které mohou mít prospěch z vylepšených specifických strategií. Například pacienti, kteří mají velmi nepříznivou prognózu, mohou dopadnout lépe, použije-li se sekvenčně HiDAC.(12)
Indukční terapie starších pacientů
Vzhledem k tomu, že průměrný věk nemocných při diagnóze AML je 68 let, zůstává léčba velkou výzvou. Nejdůležitější je iniciální rozhodnutí, zda bude snahou kurativní nebo paliativní postup. Bylo provedeno mnoho studií, které srovnávaly nejlepší suportivní léčbu s indukční chemoterapií u starších pacientů. Prospektivní nerandomizované studie ukázaly trend lepšího přežívání pacientů léčených chemoterapií v porovnání s nejlepším podpůrným postupem ve věku 60-80 let.(13)
U pacientů nad 80 let nebyl prokázán efekt žádné chemoterapie.(14) Standardní indukční chemoterapie, většinou režim 7 + 3, může být úspěšná u některých starších nemocných. Medián času od léčby 7 + 3 do doby smrti je ale pouhých 5-10 měsíců. To ukazují i data z multicentrických studií: CR obvykle dosáhne 40-50 % pacientů, pravděpodobnost přetrvávání této CR během 3 let od začátku léčby je ale menší než 15 %, viz Tab. 3.
Postremisní terapie mladších pacientů
Mladší nemocní s příznivou prognózou profitují z podání více konsolidačních cyklů intenzívní chemoterapie, obvykle jsou jejím základem HiDAC (po 3 nebo 4 cyklech je vysoká pravděpodobnost dlouhodobého DFS). Pacienti s intermediární prognózou jsou obvykle rovněž léčeni 3 či 4 cykly HiDAC a pouze v případě vhodného dárce v rodině je obvykle v konsolidaci provedena transplantace kmenových buněk krvetvorby (hematopoietic stem cell transplantation - HSCT). Při plánování postremisní terapie je nutno brát do úvahy další nepříznivé prognostické faktory (viz kapitolu Epidemiologie a prognostické faktory), např. přítomnost FLT 3 atd. U nemocných s nepříznivou prognózou je indikována HSCT vždy, tedy i od alternativního dárce.
U této kohorty nemocných se v žádném případě nelze spolehnout pouze na efekt chemoterapie, jedině tzv. efekt štěpu proti leukémii (graft versus leukemia efekt - GvL) může vést k nižšímu počtů relapsů AML. HSCT se provádí obvykle po podání alespoň jednoho cyklu konsolidační terapie; není ještě stále určeno, jak by intenzívní předtransplantační konsolidace měla být podána. Nedosažení CR po indukční chemoterapii řadí pacienty vždy do skupiny s nepříznivou prognózou (viz Obr. 1).
Postremisní terapie starších pacientů
Pro starší nemocné s AML není určena standardní postremisní terapie a není ani jasné, zda nějaká postremisní terapie má vůbec smysl (Tab. 7). Obvykle se u starších pacientů podávají jak standardní dávky AraC (100-500 mg/m2), tak intermediární dávky AraC (500-1500 mg/m2), HiDAC se většinou nepoužívají, neboť jejich aplikace neměla valný efekt.(6) Bez vlivu na DFS i OS byla i snaha o podání vyšší dávky daunorubicinu, náhrada daunorubicinu mitoxantronem a přidání VP-16.
S výjimkou jediné studie(15) žádná jiná randomizovaná studie nikdy neprokázala, že podání postremisní terapie přinese lepší výsledky než neprovádění postremisní terapie. Nicméně i na podkladě této studie se může jevit smysluplné nějakou postremisní terapii provádět. Vedle podávání intermediárních dávek AraC je možné podat terapii ve stejném či redukovaném složení, jaké měla úspěšná indukční léčba (7 + 3 neredukované či použít Ara-C jen 5 dní a antracyklin pouhé 2 dny, tzv. 5 + 2, možné je též aplikovat Ara-C v monoterapii).
Nebyl prokázán ani žádný přídavný efekt při podání více než 1 či 2 cyklů konsolidační chemoterapie.(15) Podobně není rutinně používána ani dlouhodobá udržovací terapie (prováděná až po dobu 3 let), navzdory tomu, že se prokázal mírně prodloužený medián DFS v prvních 12 měsících i u pacientů s nepříznivou prognózou; bylo prokázáno i lehké zlepšení OS i počtu CR při použití ještě méně intenzívní terapie (avšak medián přežití byl pouze 12 měsíců).(16) Rovněž bylo testováno přidání hematopoetických růstových faktorů (v 9 randomizovaných studiích), které vedlo ve všech studiích ke zkrácení období granulocytopenie, avšak pouze ve 3 z těchto studií způsobilo zvýšení počtu CR a prodloužení času do relapsu.
Závěr: zatímco v průběhu minulých 30 let se počet CR lehce zvýšil, změny dávek, kombinací a podávání známých cytostatik nevyústilo ve významné zlepšení přežívání u naprosté většiny starších pacientů s AML.
Starší nemocní s prognosticky příznivou AML
U starších nemocných s příznivou prognózou lze uplatnit mírně odlišné rozhodování o terapii. Prognosticky příznivé AML (především se jedná o tzv. CBF AML) jsou u starších nemocných vzácné. Výsledky SWOG studie(17) prokázaly, že u starších pacientů v celkově dobrém stavu a s normální funkcí ledvin má význam podat HiDAC v konsolidaci. Pokud se HiDAC nepodají, tak výsledky standardní léčby těchto starších nemocných jsou horší než u prognosticky příznivých AML u pacientů mladších 60 let.(18)
Finanční náklady na terapii AML
Toto číslo časopisu Postgraduální medicíny by mělo ukázat, jak se v posledních 20-30 letech postupně prodlužuje život nemocných. Mělo by též objasnit, za jakou je to cenu. Tato úvaha platí u mnoha hematologických chorob (např. lymfomy, mnohočetný myelom atd.), ale neplatí u cytostatické léčby AML (její léčba provedením HSCT je zmíněna v jiném příspěvku tohoto čísla). V posledních několika dekádách nebyl zaveden žádný úspěšný léčebný protokol a mírná vylepšení OS i DFS jdou hlavně na vrub zlepšující se podpůrné terapie. Proto i v Tab. 6 není vidět žádná výrazná progrese léčebných nákladů spojených s podáním chemoterapie. Je však zkoušeno několik nových léků. V klinické praxi se zatím občas používá monoklonální protilátka proti CD33, gemtuzumab ozogamicin (GO). Pokud se v léčbě použije, tak i cena náležitě stoupá.
Transplantace kmenových buněk krvetvorby
U mladších nemocných jsou indikace k HSCT určeny (viz Obr. 1). V současnosti se i u starších nemocných s AML zkoumá role alogenních HSCT v postremisní terapii. Jedná se především o alogenní HSCT po redukované přípravě (reduced intensity conditioning - RIC). Jejich efekt je založen na přítomnosti příznivého účinku GvL. Tento postup byl vyvinut především pro použití u starších nemocných, neboť je minimalizována toxicita plně myeloablativních režimů. Předběžně provedené studie prokázaly, že provedením HSCT po RIC může být dosaženo dlouhotrvající CR.
Jedním z příkladů je nedávno publikovaná multicentrická studie, v níž u 122 vysoce rizikových pacientů s AML, s mediánem věku 57,5 roku, byla provedena RIC HSCT podání protokolu sestávajícího z 2 Gy celotělového ozáření a fludarabinu (s následnou imunosupresí cyklosporinem A a mykofenolát mofetilem). U 9 ze 14 pacientů od 60 do 74 let bylo dosaženo dlouhotrvající odpovědi. Silnější GvL efekt byl nalezen u nepříbuzného štěpu u pacientů, kteří byli transplantováni v první CR: dvouleté OS bylo 44 % po HSCT od příbuzného dárce a 65 % po HSCT od nepříbuzného dárce.(19) V jiné studii, zkoumající efekt HSCT u 26 starších pacientů se sekundární AML po předchozím MDS, bylo podání RIC ve složení treosulfan a fludarabin spojeno s 28% 100denní TRM, 2 roky přežívalo 36 % pacientů.
Nebyl rozdíl ve výsledcích HSCT od příbuzného či nepříbuzného dárce. Studie ukázaly možnost zlepšeného DFS u starších pacientů s AML, pokud je provedena alogenní HSCT po RIC v první CR. Nicméně možná vysoká TRM (navzdory RIC) může být limitací rutinního provádění HSCT u starších pacientů. Je důležité k HSCT vybírat jen nemocné v dobrém celkovém stavu, neboť je prokázáno, že i mírné snížení v tzv. performance status je spojeno s horším přežitím (i při podání RIC). Pečlivý výběr pacientů je tedy základem úspěchu HSCT u starších nemocných.
Tyto výsledky vedly u vysoce rizikových pacientů ke změně načasování HSCT: posunu do časnějšího období (tzv. „up-front“ terapie). V malé pilotní studii (26 pacientů s mediánem sledování 22 měsíců) byly HSCT provedeny v průměru 40 dní po stanovení diagnózy (u nemocných, kteří byli ještě v období dřeňové aplazie, ihned po nalezení vhodného příbuzného či nepříbuzného dárce). K předtransplantační přípravě byl použit RIC založený na fludarabinu a jeho aplikace byla zahájena po indukční chemoterapii AML. Úspěch této intenzívní strategie (DFS bylo 61 %) vedl k tomu, že se tento postup stal součástí multicentrické německé studie, v níž jsou nemocní s vysoce rizikovou AML randomizováni buď k provedení alogenní HSCT ihned, či po 2-3 cyklech postremisní terapie.
Nové léky v indukční, konsolidační a udržovací terapii AML
V posledních několika letech se v klinických studiích počaly zkoušet nové léky, které by mohly vrhnout světlo na molekulární patogenezi nemoci. Jejich přehled je v Tab. 8.
Gemtuzumab ozogamicin
Gemtuzumab ozogamicin (GO) je imunokonjugát protilátky anti-CD33, na kterou je chemicky navázáno potentní cytostatikum calicheamicin. GO byl schválen v USA pod názvem Mylotarg (Wyeth, stále ještě není schválen regulačním orgánem pro podání v Evropské unii) pro podání u starších nemocných v prvním relapsu AML, u kterých nelze podat záchrannou intenzívní chemoterapii. CR je dosahováno u 15 % těchto nemocných.(20) Výsledky podávání monoterapie GO u starších pacientů při indukci CR jsou jen málo optimistické, neboť CR je dosaženo pouze u 8-23 %.
V posledních letech je snaha podávat GO současně s intenzívní chemoterapií, což mělo za následek zvýšený počet CR: až 85 % u mladších pacientů. Mnoho kooperativních skupin léčících AML provádí studie (již ve fázi 3), které zahrnují podávání GO jako součásti indukční a/nebo postremisní terapie u nově diagnostikovaných pacientů s AML (viz Obr. 3).
Britská skupina (Medical Research Council, MRC) testuje v randomizované studii přidávání GO ke konvenčnímu indukčnímu cyklu AraC, antracyklin a VP-16 u části nemocných. I v této studii jsou pacienti ještě jednou randomizováni: část z nich dostává GO v konsolidaci. Evropská skupina pro výzkum a léčbu rakoviny (European Organization for Research and Treatment of Cancer, EORTC) ve své studii randomizuje starší pacienty k indukční chemoterapii s nebo bez GO. Po další randomizaci část nemocných GO dostává v konsolidaci. Jihozápadní onkologická skupina v USA (South-west Oncology Group, SWOG) provádí randomizaci, ve které je GO přidáván u poloviny nemocných ke konvenční indukci AraC a daunorubicinu; druhá randomizace pacientů probíhá po 3 konsolidacích a GO je podáván jako udržovací terapie proti pouhému sledování nemocných bez léčby.
Holandsko-belgická hematologicko-onkologická kooperativní skupina (HOVON) randomizuje nemocné po indukci a jedné konsolidaci k podávání GO v udržovací terapii. Východní kooperativní onkologická skupina (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) provádí studii, ve které jsou pacienti v CR po dvou různě dávkovaných cyklech indukční terapie a po 2 konsolidacích randomizováni před provedením autologní HSCT k jedné dávce 6 mg/m2 GO.
Souhrn: pokud randomizované klinické pokusy potvrdí zlepšení OS a DFS u pacientů s AML, půjde o první zlepšení výsledků terapie AML po více než 3 dekádách. Navíc další data ukazují, že např. efekt GO může být vylepšen, pokud je podáván v kombinaci s jiným novým lékem, např. inhibitorem P glykoproteinu (PGP), což může vést k začlenění dalších látek do indukční terapie AML.
Inhibice FLT 3 a dalších kináz
Zjištění, že mutace v genu FLT 3, která se vyskytuje až u 30 % AML, je spojena s horší prognózou, vedlo k vývoji cílených inhibitorů FLT 3. Ve vývoji jsou čtyři molekuly: PKC-412 (Novartis), MLN-518 (Millennium), SU-11248 (Sugen) a CEP-701 (Cephalon). Výsledky jsou zatím předběžné s nevelkým počtem odpovědí na tuto léčbu. Většinou se dostaví jen dočasná redukce blastů v periferní krvi a kostní dřeni. V současné době se začínají připravovat klinické studie, které mají vyhodnotit účinnost FLT 3 inhibitorů v kombinaci s chemoterapií. Další předběžné studie ukazují, že jiný inhibitor tyrozinkinázy, imatinib, by mohl mít určitou aktivitu u nemocných s C-KIT pozitivní AML. Dále se začínají používat inhibitory histondeacetylázy, proteosomu, apoptózy či farnezyl transferázy nebo antiangiogenní látky.
Inhibitory mnoholékové rezistence
PGP je protein buněčné membrány kódovaný genem MDR1. PGP funguje jako pumpa k odčerpávání chemoterapie z buňky. Nález PGP na leukemických blastech znamená rezistenci k cytostatikům. Je tedy nejčastěji nalézán na blastech u pacientů s relabující či refrakterní AML. Možnost blokády této efluxní pumpy se teoreticky jeví jako slibná léčebná strategie. Ve studiích bylo vyzkoušeno více inhibitorů PGP, ale nebyl prokázán přínos kombinace indukční chemoterapie s inhibitorem PGP (s jedinou výjimkou). Naopak, spíše se objevovala vyšší toxicita chemoterapie.
Jakou léčbu zvolit pro pacienty AMLv dnešních dnech?
Základem každé léčby je plná informovanost nemocného o možnosti se účastnit na výběru vhodné terapie, například podle Obr. 1 a Obr. 2.
Doc. MUDr. Petr Cetkovský, Ph. D.e-mail: petr.cetkovsky@uhkt.czÚstav hematologie a krevní transfúze, Praha, klinický úsek
*
Literatura
1. BYRD, J., MROZEK, K., DODGE, R., et al. Pretreatment cytogenetic abnormalities are predictive of induction success, cumulative incidence of relapse, and overall survival in adult patients with de novo acute myeloid leukemia: results from Cancer and Leukemia Group B (CALGB 8461). Blood, 2002, 100, p. 4325-4336.
2. LEITH, C., KOPECKY, K., GODWIN, J., et al. Acute myeloid leukemia in the elderly: assessment of multidrug resistance (MDR) and cytogenetics distinguishes biologic subgroups with remarkably distinct responses to standard chemotherapy. Blood, 1997, 89, p. 3323-3329.
3. KING-UNDERWOOD, L., PRITCHARD-JONES, K. Wilms’ tumor (WTI) gene mutations occur mainly in acute myeloid leukemia and may confer drug resistance. Blood, 1998, 91, p. 2961-2968.
4. SCHNITTGER, S., SCHOCH, C., DUGAS, M., et al. Analysis of FLT3 length mutations in 1003 patients with acute myeloid leukemia: correlation to cytogenetics, FAB subtype, and prognosis in the AMLCG study and usefulness as a marker for the detection of minimal residual disease. Blood, 2002, 100, p. 59-66.
5. CETKOVSKÝ, P. Hyperviskózní syndrom ze zvýšení počtu leukocytů - syndrom leukostázy. In CETKOVSKÝ, P., et al. Intenzivní péče v hematologii. Praha : Galén, 2004, s. 228-229.
6. MAYER, RJ., DAVIS, RB., SCHIFFER, CA., et al. Intensive postremission chemotherapy in adults with acute myeloid leukemia. Cancer and Leukemia Group B. N Engl J Med, 1994, 331, p. 896-903.
7. KLENER, P. Chemoterapie. In KLENER, P., et al. Klinická onkologie. Praha : Galén, 2002, s. 145-206.
8. MAYER, J. Akutní myeloidní leukemie dospělých. In MAYER, J., STARÝ, J., et al. Leukemie. Praha : Grada Publishing, 2002, s. 240-252.
9. BRADSTOCK, K., MATHEWS, J., LOWENTHAL, R., et al. A randomized trial of high - versus conventional-dose cytarabine in consolidation chemotherapy for adult de novo acute myeloid leukemia in first remission after induction therapy containing high-dose cytarabine. Blood, 2005, 105, s. 481-488.
10. LOVENBERG, B., VAN PUTTEN, W., THEOBALD, M., et al. Effect of priming with granulocyte colony-stimulating factor on the outcome of chemotherapy for acute myeloid leukemia. N Engl J Med, 2003, 349, p. 727-729.
11. GELLER, RB. Use of cytokines in the treatment of acute myelocytic leukemia: a critical review. J Clin Oncol, 1996, 14, p. 1371-1382.
12. TALMAN, MS. New strategies for the treatment of acute myeloid leukemia including antibodies and other novel agens. Blood, Educational Book, Hematology 2005, p. 143150.
13. HIDDERMANN, W., KERN, W., SCHOCH, C., et al. Management of acute myeloid leukemia in elderly patients. J Clin Oncol, 1999, 17, p. 3569-3576.
14. FARAG, SS., ARCHER, KJ., MROZEK, K., et al. Pretreatment cytogenetics add to other prognostic factors predicting complete remission and long-term outcome in patients 60 years of age or older with acute myeloid leukemia: results from Cancer and Leukemia Group B8461. Blood, 2006, 108, p. 63-73.
15. GOLDSTONE, AH., BURNETT, AK., WHEATLEY, K., et al. Attempts to improve treatment outcomes in acute myeloid leukemia (AML) in older patients: the results of the United Kingdom Medical research Council AML 11 trial. Blood, 2001, 98, p. 1302-1311.
16. BUCHNER, T., HIDDERMANN, W., BERDEL, WE., et al. 6-Thioguanine, cytarabine, and daunorubicin (TAD) and high-dose cytarabine and mitoxantrone (HAM) for induction, TAD for consolidation, and either prolonged maintenance by reduced monthly TAD or TAD-HAM-TAD and one course of intensive consolidation by sequential HAM in adult patients at all ages with de novo acute myeloid leukemia (AML): a randomized trial of the German AML Cooperative Group. J Clin Oncol, 2003, 21, p. 4496-4504.
17. BLOOMFIELD, CD., LAWRENCE, D., BYRD JC., et al. Frequency of prolonged remission duration after high-dose cytarabine in acute myeloid leukemia varies by cytogenetic subtype. Cancer Res, 1998, 58, p. 4173-4179.
18. STOCK, W. Controversies in treatment of AML: Case-based discussion. Blood, Educational Book, Hematology 2006, p. 185-191.
19. HEGENBART, U., NIEDERWIESER, D., SANDMAIER, BM., et al. Treatment of acute myeloid leukemia by low-dose, total-body, irradiation-based conditioning and hematopoietic cell transplantation from related and unrelated donors. J Clin Oncol, 2006, 24, p. 444-453.
20. SIEVERS, E., LARSON, R., STADTMAUER, E., et al. Efficacy and safety of gemtuzumab ozogamicin in patients with CD33 - positive acute myeloid leukemia in first relapse. J Clin Oncol, 2001, 19, p. 3244-3254.
Seznam zkratek:AML - akutní myeloidní leukémieCBF - core binding factorCR - complete remissionDFS - disease free survivalFAB - French American and British classification scheme for leukaemiaGIT - gastrointestinální traktGO - gemtuzumab ozogamicinGvL - graft versus leukemia efektHSCT - transplantace kmenových buněk krvetvorby (hematopoietic stem cell transplantation)MDR - multidrug resistanceMDS - myelodysplastický syndromMPD - myeloproliferativní onemocnění (myeloproliferative disease)OS - overall survivalRIC - reduced intensity conditioningSWOG - South-west Oncology Group
**