multiorgánové dysfunkce/selhání
a možnosti jeho léčení
MUDr. Ivan Novák, MUDr. Aleš Kroužecký, MUDr. Martin Matějovič, Ph.D., MUDr. Jaroslav Raděj
Fakultní nemocnice Plzeň, I. interní klinika, JIP
Klíčová slova
akutní renální selhání • rizikové faktory • prevence • kontinuální a intermitentní dialyzační techniky
Komunitní akutní renální selhání je méně časté s incidencí 1 % ze všech příjmů do nemocnice(1), zatímco u nemocniční populace je incidence mezi 2–5 %(2). Na jednotkách intenzívní péče (JIP) je ještě vyšší a pohybuje se od 7–23 %(3, 4). V kontrastu k jiným klinickým situacím je příčinou akutního selhání ledvin na JIP ischemická akutní tubulární nekróza (ATN) nebo nefrotoxické trauma se stejným anatomickým korelátem.
Přítomnost akutního renálního selhání (ARF) je spojena se zvýšením rizika úmrtí, a to až 6krát v okamžiku, kdy se ARF vyvine během hospitalizace(2). Mortalita kriticky nemocných s ARF, které si vyžádá náhradu funkce ledvin (RRT – renal replacement therapy), je téměř dvojnásobná, jak přesvědčivě ukázala rakouská multicentrická studie: mortalita 62,8 % s RRT vs. 38,5 % bez nutnosti RRT(4). Mortalita nemocných s ARF se výrazně zhoršuje s počtem selhávajících orgánových systémů(5). U kriticky nemocných dochází k selhání ledvin nejčastěji v rámci multiorgánové dysfunkce/selhání (MODS/MOF) a ledviny jsou třetím nejčastěji selhávajícím orgánovým systémem (po respiračním a kardiovaskulárním selhání)(5). Gastrointestinální hypotéza MODS vychází ze skutečnosti, že střevo je imunologicky velmi aktivní tkáň a představuje velký rezervoár patogenů. Osa střevo – játra – plíce a ostatní orgány jsou základním motorem rozvoje MODS v důsledku translokace baktérií a jejich toxinů přes dysfunkční slizniční bariéru s následnou interakcí a indukcí zánětlivé odpovědi v lymfoidní submukózní tkáni (GALT – gut associated lymphoid tissue). Je-li zánětlivá reakce velké intenzity, vede k systémovému panendoteliálnímu traumatu, jenž tvoří patofyziologický základ multiorgánové dysfunkce/selhání(6).
Definice syndromu akutní
renální dysfunkceselhání
(ARF) u kriticky nemocného
Současná definice syndromu akutní dysfunkce/selhání ledvin: ARF je náhle vzniklé zhoršení renálních funkcí (během několika hodin až dnů) u nemocných s dosud normální nebo stabilizovanou chronickou poruchou renálních funkcí bez nutnosti náhrady funkce ledvin. Mortalita nekomplikovaného (izolovaného) ARF se pohybuje mezi 7–35 %, mortalita ARF v rámci multiorgánového selhání (MODS) mezi 50–80 %(4, 7).
===== Návrh klasifikace akutního renálního selhání(8) =====
Akutní renální dysfunkce: urea > 8 mmol/l, kreatinin > 120 mmol/l, diuréza 60 mmol/l, vzestup urey > 4 mmol/l
Syndrom akutního renálního selhání: urea > 16 mmol/l, kreatinin > 240 mmol/l, diuréza 120 mmol/l, vzestup urey > 8 mmol/l
Syndrom těžkého akutního renálního selhání: vždy, když je třeba k podpoře nebo náhradě funkce ledvin použít některou z eliminačních technik.
===== Klinický obraz ARF =====
Vývoj akutního renálního selhání v rámci MODS s sebou přináší retenci tekutin, rozvoj metabolické acidózy, iontové dysbalance (hyperkalémie, hyperfosfatémie) s retencí katabolitů. Metabolismus bílkovin je u kriticky nemocných s ARF silně alterován. V játrech je vystupňovaná syntéza bílkovin akutní fáze, zatímco proteosyntéza je obecně suprimována. Hormonální změny (vzestup hladin glukagonu, kortizolu, katecholaminů) společně s metabolickou acidózou akcelerují proteolýzu, stupňuje se inzulinrezistence a glukoneogeneze. Snižuje se antioxidační kapacita krve (AOK), zvyšuje oxidační stres a velikost snížení AOK (včetně plazmatických hladin selenu) koreluje s prognózou nemocných. S rozvojem multiorgánového selhání velice často dochází k rozvoji oběhové nestability s nutností podpory oběhu katechol-aminy. Ledviny při rozvoji těžké sepse během několika hodin ztrácejí autoregulační schopnosti a velikost perfúze je určována velikostí středního arteriálního tlaku. V této fázi je nutno sledovat vývoj plazmatických hladin katabolitů v průběhu hospitalizace a kreatininovou clearence. Při zvyšujících se hodnotách urey a kreatininu (urea > 20 mmol/l, kreatinin > 200 mmol/l), při narůstající oběhové nestabilitě a zvyšující se katecholaminové podpoře je třeba začít uvažovat o indikaci mimotělních eliminačních metod k podpoře nebo náhradě funkce ledvin.
Etiologie onemocnění
Akutní renální dysfunkce/selhání vzniká nejčastěji u kriticky nemocných v důsledku přímého poškození ledvin, které v sobě zahrnuje funkční a morfologické poškození tubulárních buněk (ATN – akutní tubulární nekróza). Renální hypoperfúze, ischemicko-reperfúzní trauma vedou k poškození tubulárního epitelu, k alteraci tubulárních reabsorptivních vlastností a schopnosti koncentrovat moč. Jestliže dojde ke kombinaci renální hypoperfúze se současným podáním nefrotoxických látek, je vývoj renální dysfunkce značně urychlen.
===== Příčiny akutní tubulární nekrózy =====
1. Hypoperfúze, hypoxie a ischemicko- -reperfúzní trauma
Příčinou je hypoperfúze ledvin, ale jen u 50 % nemocných je zastižena hypotenze. Dochází k hypoxii zevních partií dřeně a k lokálnímu nepoměru DO2/VO2. Pokud je inzult delší, může dojít k ATN.
2. Endotoxin (LPS) a prozánětlivé mediátory (TNF a cytokiny)
3. Nefrotoxické substance a léky
a) myoglobin Traumatická rabdomyolýza (s následným poškozením buněk proximálního tubulu) vzniká při crush syndromu, popáleninách. Netraumatická rabdomyolýza může být vyvolána požitím heroinu, amfetaminu, kokainu, statinů, při myopatiích, hypertermii (např. maligní neuroleptický syndrom, maligní hypertermie), depleci draslíku a fosforu, ale i při těžkém cirkulačním a septickém šoku v období reperfúze.
b) radiokontrastní látky
c) aminoglykosidy, amfotericin B, nesteroidní antiflogistika
===== Rizikové faktory ARF =====
Nejdůležitějšími rizikovými faktory rozvoje ARF jsou:
n Cirkulační selhání/šok
n Respirační selhání
n Věk více než 65 let
n Těžká sepse/septický šok
n Chronická srdeční slabost
n Hematologická malignita
Identifikace rizikových nemocných (skupin ohrožených vznikem ARF)
n Chronické onemocnění ledvin, povšechná ateroskleróza, chronické srdeční selhání
n Hypotenze, dehydratace
n Syndrom nízkého minutového srdečního výdeje
n Nefrotoxické látky (NSAID, radiokontrastní látky, aminoglykosidy, amfotericin)
n Sepse, septický šok, MODS
n Polytrauma, popáleniny
n Nemocní po kardiochirurgických operacích nebo výkonech na abdominální aortě
n Velký operační výkon s četnými krevními převody
n Jaterní cirhóza, akutní pankreatitida
n Crush syndrom, kompartmentový syndrom – vysoký nitrobřišní tlak (IAP)
n Věk > 65 let
Riziko vzniku ARF se významně zvyšuje, pokud se výše uvedené faktory navzájem kombinují.
===== Vlastní profylaktická =====
===== a léčebná opatření =====
Profylaxe renální dysfunkce zahrnuje identifikaci rizikových nemocných, adekvátní kauzální terapii základního onemocnění s renoprotektivním režimem.
Prevence ARI/ARFS vychází z následujících cílů:
n Volumoresuscitace a udržování adekvátních perfúzních tlaků včetně splanchnické oblasti
n Při hypermyoglobinémii alkalizace moči a osmotická diuretika (manitol)
Základním léčebným principem je adekvátní resuscitace oběhu, která má následující cíle:
n Normalizace intravaskulárního volumu a stabilizace hemodynamických parametrů
n Udržování adekvátní dodávky O2
n Kontrola homeostázy
Prevence ARF
Je mnoho studií, které se pokusily identifikovat rizikové faktory ARF a které se snažily najít protektivní léčebný režim, jenž by ledviny ochránil před poškozením. Zejména prerenální faktory jsou v klinické praxi JIP velice důležité. Stupeň poškození ledvin je určován intenzitou inzultů, délkou jejich trvání a kombinací více faktorů(9).
A. Tekutinová resuscitace
Predominance prerenálních rizikových faktorů ukazuje na maximální důležitost rychlé a adekvátní tekutinové resuscitace s cílem rychle obnovit náležité perfúzní tlaky v ledvinách a udržování optimálního intravaskulárního volumu(10).
B. Manitol
Předléčení manitolem před ischemickým traumatem se ukázalo jako protektivní opatření, které je schopno na experimentálním modelu zabránit vývoji renální dysfunkce. Tento efekt byl vysvětlován snižováním tubulární obstrukce a zvýšením perfúze ledvin. Na druhé straně v klinické medicíně byl efekt manitolu mnohem méně přesvědčivý. Pouze v případě časného podání při adekvátní tekutinové resuscitaci je schopen zvrátit oligurii, ale ne vždy to znamená, že dojde ke zlepšení renálních funkcí. Je ale fakt, že oligurické selhání ledvin má horší prognózu než non-oligurické, což signalizuje míru poškození ledvin. Manitol je nejvíce a nejefektivněji používán u nemocných s hemoglobinurií a myoglobinurií (traumatický crush syndrom, ischemicko-reperfúzní trauma). V těchto stavech se manitol obvykle doplňuje alkalizací moče a takto kombinovaná léčba se ukázala jako efektivní v zabránění rozvoje akutního renálního selhání(11). Podání manitolu jako ochrana ledvin při podání kontrastních látek nejen že není protektivní, ale naopak může poškození ledvin prohloubit, a to u nemocných s diabetickou nefropatií(12).
C. Diuretika
Důkaz pro protektivní efekt kličkových diuretik (furosemid) u experimentálního selhání ledvin je podstatně méně konzistentní v porovnání s účinkem manitolu. Klinické použití furosemidu bylo extenzívně studováno zejména ve stavech s již vyvinutým ARF. Vysoká dávka furosemidu snižuje délku oligurie a potřebu RRT, ale bez vlivu na mortalitu nemocných. U kriticky nemocných se doporučuje kontinuální podávání furosemidu, protože tímto způsobem je možné překonat toleranci/rezistenci k furosemidu a je bezpečnější než bolusové podávání(13).
D. Dopamin
Dopamin je natriuretický hormon, který zvyšuje exkreci natria snižováním reabsorpce na úrovni proximálního tubulu a vede k vazodilataci v ledvinách. Renoprotektivní dávky dopaminu (0,5–3 mg/kg/min) nejen že neochrání ledviny, ale mohou renální poškození akcelerovat(14). Výsledky výše citované studie podporuje i meta- -analýza, která zhodnotila 24 studií s celkovým počtem více než 1000 nemocných(15).
===== Diagnostika akutní renální =====
===== dysfunkce až selhání =====
Diagnostika se opírá především o komplexní informaci, která je syntézou anamnestických dat, klinického obrazu a laboratorních dat.
Různé formy renálního selhání:
Izolované renální selhání: etiologicky nejčastěji v důsledku primárního poškození parenchymu ledvin (glomerulonefritida, pyelonefritida, diabetická nefropatie, polycystické ledviny, abúzus analgetik, etylenglykol aj.)
Akutní renální selhání v rámci multiorgánového selhání: etiologicky z hypoperfúze, hypoxie, přímým toxickým účinkem mediátorů, zvýšeným oxidačním stresem při těžké sepsi, dysfunkci endotelu a přetrvávajícím šokovém stavu jakékoliv etiologie.
Management léčby ARF
v rámci MODS
n Tekutinová resuscitace s optimalizací hemodynamických parametrů na globální a regionální úrovni s účinnou hemodynamickou podporou (vazopresory a inotropní látky)(10)
n Adekvátní výměna krevních plynů
n Kontrola infekce, tj. včasná a v dostatečné dávce podaná adekvátní antibiotická léčba(16)
n Kontrola glykémie a kontrola homeostázy (17)
n Časná podpora/náhrada funkce ledvin (RRT)
n Adekvátní nutriční podpora
Prvým krokem při léčbě ARF v rámci MOF je odstranění tekutinového deficitu a optimalizace hemodynamických parametrů s následnou stabilizací oběhu při dostatečném perfúzním tlaku. Pokud po odstranění tekutinového deficitu není ani nadále pacient hemodynamicky stabilní, je nutno rozšířit monitoraci hemodynamiky a zahájit podávání vazoaktivních látek (katecholaminů – noradrenalin při nízkém středním arteriálním tlaku, dobutamin při nízkém srdečním výdeji). Volba eliminační metody k podpoře nebo náhradě funkce ledvin se řídí hemodynamickou stabilitou. V současné době došlo k jistému konsenzu, že CRRT mají přednost před intermitentními technikami u hemodynamicky nestabilních nemocných.
CRRT jsou velmi efektivní v udržování homeostázy u kriticky nemocných s ARF, protože jsou po stránce jak globální, tak i regionální hemodynamiky lépe tolerovány. Efektivita je dána jednak zvoleným způsobem eliminace (difúze, konvekce, adsorpce), typem a kvalitou hemofiltru a zvoleným režimem kontinuální eliminace s jasnou preferencí veno-venózních technik.
Základní limitace intermitentních technik jsou:
n Insuficientní kontrola volémie
n Insuficientní kontrola azotémie
n Insuficientní kontrola acidobazické rovnováhy mezi jednotlivými procedurami
Nejčastěji používaná kritéria k napojení kriticky nemocného s ARF jsou: snižování diurézy při vyloučeném tekutinovém deficitu, pozitivní trend v sérových hladinách urey a kreatininu (> 20 mmol/l, kreatinin > 200 mmol/l), hemodynamická instabilita při odstraněném tekutinovém deficitu s nutností katecholaminové podpory.
Pokud po zahájení CRRT dochází ke stabilizaci hemodynamiky, následně je plně indikovaný rozšířený denní režim intermitentních hemodialýz (IHD) – prodlužuje se čas IHD na 6–8 hodin a IHD jsou denně. Pokud ke stabilizaci hemodynamiky nedochází během CRRT, je nutno v léčbě touto metodou pokračovat.
Výsledným stavem může být:
n Úprava funkce ledvin ad integrum (u kriticky nemocných nejčastější varianta)
n Chronická renální nedostatečnost bez nutnosti náhrady funkce ledvin
n Chronická renální nedostatečnost s nutností náhrady funkce ledvin (u kriticky nemocných s preexistujícím onemocněním ledvin – např. diabetická nefropatie)
===== Indikace kontinuálních =====
===== eliminačních technik =====
===== a indikace intermitentních =====
===== technik(18, 19) =====
===== Indikace IHD: 2 skupiny =====
a) Intermitentní dialyzační techniky
n Indikace IHD ke zvládnutí urgentního stavu:
– Tekutinové přetížení
– Hyperkalémie
– Acidóza při poklesu systémového pH pod 7,0
– Akutní intoxikace – metylalkohol, etylenglykol, lithium
n IHD při přechodu z kontinuálních na intermitentní techniky
b) Kontinuální eliminační techniky (CRRT)
Indikace CRRT u kriticky nemocných s ARF:
n Všichni nemocní s ARF v rámci multiorgánové dysfunkce, při hemodynamické nestabilitě a porušené výměně krevních plynů
n CRRT mohou být indikovány i u intoxikací látkami, jejichž eliminační kinetika je charakterizována reboundfenoménem, resp. redifúzí z hlubokého kompartmentu nebo pomalou ekvilibrací přes buněčné membrány (např. lithium, metanol, metotrexát, prokainamid, glutethimid, paraquat aj.).
===== Podmínky ukončení =====
===== kontinuálních eliminačních =====
===== technik =====
K ukončení kontinuálních dialyzačních technik se přistupuje v okamžiku dosažení oběhové stability.
Podmínky ukončení
intermitentních
dialyzačních technik
Podpora či náhrada funkce ledvin dialyzačními technikami se ukončuje při dosažení kontroly azotémie ledvinami, které jsou schopny udržovat kontrolu homeostázy.
===== Závěr =====
Do současné doby žádná ze studií neprokázala jednoznačný pozitivní efekt kontinuálních technik na přežití nemocných. Přesto je v klinické praxi přijato, že kontinuální techniky jsou indikovány k podpoře/náhradě funkce ledvin u hemodynamicky nestabilních kriticky nemocných s ARF. Důvodem je lepší tolerance kontinuálních technik, lepší kontrola homeostázy, nerestringovaný nutriční režim a není kompromitovaná hemodynamika ve splanchniku. Zlepšení efektivity CRRT je možno dosáhnout náležitou preskripcí parametrů metody, zejména pokud se jedná o objem ultrafiltrace (UF >35 ml/kg/h)(20). Způsob antikoagulace je v současné době alternativně vypracován (heparin, nízkomolekulární heparin, citrát) a neměl by být limitem používání kontinuálních eliminačních metod. Režim IHD je indikovaný v okamžiku dosažení oběhové stability. Intermitentní techniky při odvykání z CRRT by měly zčásti simulovat techniky kontinuální, tj. denní procedury, šetrné nastavení parametrů IHD a delší čas IHD, než je používáno u nemocných v chronickém dialyzačním programu.
Literatura
1. KAUFMAN, J., DHAKAL, M., PATEL, B., HAMBURGER, R. Community-acquired acute renal failure. Am J Kidney Dis, 1991, 17, p. 191–198.
2. SHUSTERMAN, N., STROM, BL., MURRAY, TG., et al. Risk factors and outcome of hospital-acquired acute renal failure. Clinical epidemiologic study. Am J Med, 1987, 83, p. 65–71.
3. BRIKET, FG., KLEINKNECHT, DJ., LOIRAT, P., LANDAIS, PJ. Acute renal failure in intensive care units – causes, outcome, and prognostic factors of hospital mortality; a prospective, multicenter study. French Study Group on Acute Renal Failure. Crit Care Med, 1996, 24, p. 192–198.
4. METNITZ, PG., KRENN, CG., STELTZER, H., et al. Effect of acute renal failure requiring renal replacement therapy on outcome in critically ill patients. Crit Care Med, 2002, 30, p. 2051–2058.
5. ARGUS, DC., LINDE-ZWIRBLE, WT., LIDICKER. J., et al. Epidemiology of severe sepsis in the United States: analysis of incidence, outcome, and associated costs of care. Crit Care Med, 2001, 29, p. 1303–1310.
6. CARRICO, CJ., MEAKINS, JL., MARSHALL, JC., et al. Multiple organ failure syndrome.The gastrointestinal tract: The „motor“ of MOF. Arch Surg, 1986, 121, p. 196–208.
7. de MENDONCA, A., VINCENT, JL., SUTER, PM., et al. Acute renal failure in the ICU: risk factors and outcome evaluated by the SOFA score. Intensive Care Med, 2000, 26, p. 915–921.
8. BELLOMO, R., KELLUM, J., RONCO, C. Acute renal failure: time for consensus. Intensive Care Med, 2001, 27, p. 1685–1688.
9. BLOCK, CA., MANNING, HL. Prevention of acute renal failure in the critically ill. Am J Respir Crit Care Med, 2002, 165, p. 320–324.
10. REVERS, E., NGUYEN, B., HAVSTAD, S., et al. Early Goal-Directed Therapy Collaborative Group. Early goal-directed therapy in the treatment of severe sepsis and septic shock. N Engl J Med, 2001, 345, p. 1368–1377.
11. BERGER, OS., STEIN, JH. Early management of shock and prophylaxis of acute renal failure in traumatic rhabdomyolysis. N Engl J Med, 1990, 322, p. 825–829.
12. WEISBERG, LS., KURNIK, PB., KURNIK, BR. Risk of radiocontrast nephropathy in patients with and without diabetes mellitus. Kidney Int, 1994, 45, p. 259–265.
13. MARTIN, SJ., DANZIGER, LH. Continuous infusion of loop diuretics in the critically ill: a review of the literature. Crit Care Med, 1994, 22, p. 1323–1329.
14. BELLOMO, R., CHAPMAN, M., FINFER, S., et al. Low-dose dopamine in patients with early renal dysfunction: a placebo-controlled randomised trial. Australian and New Zealand Intensive Care Society (ANZICS) Clinical Trials Group. Lancet, 2000, 356, p. 2139–2143.
15. KELLUM, JA., DECKER, J. Use of dopamine in acute renal failure: a meta-analysis. Crit Care Med, 2001, 29, p. 1526–1531.
16. LEIBOVICI, L., SHRAGA, I., DRUCKER, M., et al. The benefit of appropriate empirical antibiotic treatment in patients with bloodstream infection. J Intern Med, 1998, 244, p. 379–386.
17. VAN DEN BERGHE, G., WOUTERS, PJ., WEEKERS, F., et al. Intensive insulin therapy in critically ill patiens. N Engl J Med, 2001, 19, p. 1359–1367.
18. UCHINO, S., BELLOMO, R., RONCO, C. Intermittent versus continuous renal replacement therapy in the ICU: impact on electrolyte and acid-base balance. Intensive Care Med, 2001, 27, p. 1037–1043.
19. COLE, L., BELLOMO, R., HART, G., et al. A phase II randomized, controlled trial of continuous hemofiltration in sepsis. Crit Care Med, 2002, 30, p. 100–106.
20. RONCO, C., BELLOMO, R., HOMEL, P., et al. Effects of different doses in continuous veno-venous haemofiltration on outcomes of acute renal failure: a prospective randomised trial. Lancet, 2000, 356, p. 26–30.
e-mail: novaki@fnplzen.cz