Bilancování poznatků po deseti letech používání této metody
Jedná se o strategie používající méně intenzívní předtransplantační režimy, které bez potencionálně smrtelných efektů intenzívní myeloablativní předtransplantační přípravy zajistí dostatečnou imunosupresi i minimální protinádorové působení.
V současnosti se pod tímto termínem skrývá směs rozličných protokolů, lišících se intenzitou, spektrem protinádorové aktivity i toxicity (majících rozdílný antitumorózní efekt či toxické působení na kostní dřeň či lymfatickou tkáň). Nový postup umožnil provádění transplantací i u pacientů, u nichž by normálně nebyla tato metoda vůbec zvažována. V článku je podán přehled pokroků, problémů i komplikací. První provedené analýzy skutečně prokázaly lepší výsledky než tradiční myeloablativní postupy u selektovaných nemocných. K dalšímu vylepšení výsledků by mohl vést lepší výběr moderních, cílených a méně toxických léků, vylepšená podpůrná terapie, lepší stratifikace nemocných, optimální výběr dárců, efektivnější profylaxe a léčba nemoci z reakce štěpu proti hostiteli atd.
Klíčová slova
alogenní transplantace kmenových buněk krvetvorby • předtransplantační příprava s redukovanou intenzitou (reduced intensity conditioning) • nemoc z reakce štěpu proti hostiteli • reakce štěpu proti nádoru
Původně byly alogenní transplantace kmenových buněk krvetvorby (hematopoietic stem cell transplantation - HSCT) vyvinuty k záchraně pacientů z myelotoxického efektu vysoce dávkované chemo/radioterapie. Aplikace vysokých dávek cytostatik (často se blížící až k tzv. maximální tolerované dávce) a vysokých dávek (až 12-13 Gy) celotělového ozáření (total body irradiation - TBI) s následnou HSCT, byla totiž úspěšně vyzkoušena v léčbě mnoha hematologických malignit, nejprve u nemocných s akutní myeloidní leukémií (AML) a chronickou myeloidní leukémií (CML).
Tyto intenzívní předtransplantační režimy, obvykle nazývané myeloablativní, měly mít tři základní vlastnosti: antitumorózní, imunosupresivní efekt a nakonec vytvoření volného místa v kostní dřeni (detaily v Tab. 1, příklady jednotlivých režimů podle diagnóz - Tab. 2).
Úspěchem těchto HSCT po podání myeloablativních protokolů bylo, vedle dosažení remise refrakterních chorob, snížení počtu relapsů choroby. Bohužel, tato nižší frekvence relapsů, při použití vyšší dávky chemo/radioterapie, se vždy nepromítla do zlepšení výsledků.
Celkové přežití (overall survival - OS) se v některých studiích nezlepšilo, neboť došlo ke zvýšenému výskytu tzv. mortality nezpůsobené relapsem (non-relapse mortality - NRM).(1) Jako NRM, někdy označovaná též jako mortalita spojená s transplantací (transplant-related mortality - TRM), je označována jednak toxicita pro nehematopoetické orgány v důsledku přímého toxického poničení těchto orgánů (nefrotoxicita, hepatotoxicita, kardiotoxicita atd.) a dále, vedle infekčních komplikací, mortalita způsobená vyšší incidencí nemoci z reakce štěpu proti hostiteli (graft-versus-host disease - GvHD).
Incidence GvHD je (vedle jiných faktorů, především stupně HLA shody) závislá též na intenzitě přípravného režimu, neboť poškození nehematopoetických tkání (především gastrointestinálního traktu - GIT) je doprovázeno zvýšeným vyplavením cytokinů (a jejich dysregulací), což je jedním ze spouštěcích mechanismů akutní GvHD.(2)
Starší nemocní
Kdo je to starší nemocný? Jiná kritéria jsou v geriatrii, kde je za hranici stáří obvykle považován věk nad 75 let. Měřítka stáří v transplantologii jsou odlišná. Věková kritéria se navíc v poslední době změnila, neboť ještě před 10 lety byl člověk starší 40 až 45 let kontraindikován pro provedení HSCT od nepříbuzného dárce. V současnosti je jako starší nemocný označován jedinec ve věku nad 60 let (někteří hematologové upřednostňují věk 55 či 65 let; v tomto článku je jako starší nemocný označován jedinec starší 60 let).
Ale stejně jako v geriatrii, kde samotný věk nemá rozhodující roli v posuzování zdravotního stavu jedinců, se tento přístup počíná prosazovat i při indikování HSCT. Rozhodnutí o provedení HSCT vždy odráží pozitivní výsledek zhodnocení komorbidit, funkčního, mentálního, emočního a nutričního stavu, včetně event. geriatrických syndromů. Takovéto komplexní posuzování hematoonkologických pacientů je nutné a může vést k individualizaci terapie, takže výjimečně jsou HSCT léčeni nemocní starší 60 let ve výborném celkovém stavu a naopak, občas z důvodu špatného celkového stavu není k HSCT indikován ani nemocný výrazně mladší.
Přestože alogenní HSCT mají kurativní efekt, u významného počtu (především starších) nemocných donedávna nebyla tato léčebná metoda (až na výjimky) prováděna. Příčinou byla obava z vysoké mortality a morbidity myeloablativních HSCT nejen pro přítomné komorbidity, ale i obava ze zhoršených orgánových funkcí starších nemocných (například prodloužený metabolismus léků může u starší populace potencovat toxicitu předtransplantační přípravy).
Protože většina hematologických pacientů je starších 60 let, bylo zavedení nových terapeutických postupů silně naléhavé, neboť většina těchto starších nemocných je standardní běžně dávkovanou chemoterapií nevyléčitelná. Rozšíření kurativních metod pro starší nemocné je důležité i proto, že podíl nemocných nad 50 let bude v populaci v následujících letech neustále narůstat: odhaduje se, že v roce 2030 bude v USA 21 % populace starší 65 let.
Důležitost provedení HSCT podtrhuje skutečnost, že u této populace se podstatně častěji vyskytují prognosticky nepříznivé faktory (především cytogenetické abnormality atd.) než u mladších nemocných. Vyšší věk (obvykle nad 40-50 let) býval považován za rizikový faktor z důvodu vyšší TRM (25 až 60 %); důvodem těchto negativních výsledků byl především fakt, že HSCT byla často poslední léčebnou volbou u mohutně předléčených, refrakterních starších nemocných. Tyto historické studie zahrnovaly obvykle data z jednotlivých center či registrů.
Jak vypadala rozvaha při indikování HSCT v éře pouze myeloablativních HSCT? Provedeno bylo „klinické“ posouzení nemocného ve věku do 40 let a zhodnoceny funkce jednotlivých orgánů (srdce, plíce, játra atd.), které musely být bezchybné. Důsledek? Takovéto rozhodování vedlo k významné selekci: indikováni k HSCT byli ještě před 10 lety pouze mladí a „fit“ pacienti. HSCT u starších nemocných jsou spojeny se specifickými problémy týkajícími se druhu štěpu, neboť u této starší populace obvykle již sourozenci nežijí nebo pro komorbidity nelze provést odběr štěpu. Častěji je proto nutno použít štěp od nepříbuzného dobrovolníka z registru dobrovolných dárců.
Indexy komorbidit
Smyslem předtransplantačního vyšetřování zdravotního stavu staršího kandidáta HSCT je především co nejpřesněji (např. podle jednoduchého skóre) odhadnout možnou TRM (a event. dopad na budoucí kvalitu života).(3, 4)
Pro možnost předpovědi transplantační morbidity a mortality, stejně jako usnadnění porovnávání výsledků mezi jednotlivými centry či publikacemi, byly vyvinuty tzv. indexy komorbidit, např. Charlsonův index, Kaplanova-Feinsteinova škála nebo některé další. Senzitivní indexy by mohly umožnit optimální výběr přípravného protokolu podle rizika s ohledem jak na stav nemocného, tak i nemoci. Nevýhodou indexů komorbidit je fakt, že nezahrnují ostatní důležité informace, jako např. předchozí infekce (především houbové), stejně jako neudávají informaci o tíži komorbidity (např. stupeň srdečního selhávání atd.)
Vývoj alogenních transplantací kmenových buněk krvetvorby po přípravě s redukovanou intenzitou
Myeloablativní příprava je (kromě starších nemocných) nevhodná i u nemocných s komorbiditami (závažná onemocnění např. kardiovaskulární, pulmonální atd.) či s orgánovými dysfunkcemi (často jde o důsledek předchozích terapií, které poškodily významné orgány). Rozšíření používání HSCT i pro tyto skupiny potřebných nemocných umožnily pokroky v transplantačních technologiích (viz Tab. 3).
Vybraným ukázkovým příkladem jsou inovace v diagnostice a léčbě cytomegalovirové (CMV) infekce. Detailní surveillance za použití citlivých testů ke sledování virové nálože CMV a následná preemptivní strategie (léčící tzv. virémii ještě před tím, než dojde k projevům CMV nemoci) vedly k tomu, že dříve velice obávaná komplikace (především CMV pneumonitida, s více než 60% mortalitou) bývá dnes příčinou smrti nemocných po HSCT jen ojediněle.
Nejvýznamnější změnou bylo opuštění dogmatu o nutné předtransplantační myeloablaci a zavedení do praxe tzv. předtransplantační přípravy s redukovanou intenzitou (reduced intensity conditioning - RIC). Zavedení RIC bylo skutečnou „revolucí“, která vedla ke změně indikačních kritérií. Již od 90. let minulého tisíciletí se mnoho skupin vědců snažilo vyvinout strategie používající méně intenzívní předtransplantační režimy bez potencionálně smrtelných efektů intenzívní myeloablativní předtransplantační přípravy.
V současnosti se pod termínem RIC skrývá směs rozličných protokolů, lišících se intenzitou, spektrem aktivity i toxicity, majících rozdílný antitumorózní efekt a toxické působení na kostní dřeň či lymfatickou tkáň.(5-8) Dostatečnou imunosupresi i minimální protinádorové působení již může zajistit i nízká dávka (2 Gy) celotělového ozáření (total body irradiation - TBI).(9)
Toto pozorování, dohromady s průkazem antitumorózního efektu dárcovských lymfocytů (donor lymphocyte infusion - DLI), vedlo k vývoji tzv. RIC. Oproti myeloablativním režimům je tato strategie více založena na působení štěpu proti tumoru (graft-versus-tumor effect - GvT). Výhodné je menší poškození tkání, nižší sekrece zánětlivých cytokinů, a tudíž i pravděpodobně nižší počet GvHD a NRM.
Definice předtransplantační přípravy s redukovanou intenzitou
Tradiční myeloablativní předtransplantační příprava vyvolá těžkou myelosupresi, která by bez následné HSCT vyústila v těžkou a dlouhodobou pancytopenii.
Existuje více definicí RIC režimů:- podle Champlina v Tab. 4;- podle Centra pro mezinárodní výzkum transplantací kmenových buněk krvetvorby (Center for International Blood and Marrow Transplant Research - CIBMTR) a Národního programu dárců kmenových buněk krvetvorby (National Marrow Donor Program), uvedený v Tab. 5;- podle Evropské skupiny pro transplantace krve a kostní dřeně (European Blood and Marrow Transplantation Group - EBMT) uvádí Tab. 6.
Někteří autoři dělí RIC na „skutečně“ nemyeloablativní a „pravé“ RIC (Tab. 7). Jde o dělení arbitrární, neboť je popsáno i obnovení autologní krvetvorby po plně myeloablativní dávce (12 Gy) TBI a naopak: ireverzibilní myelosuprese byla popsána i po nízké dávce TBI (2 Gy). V některých studiích bylo prokázáno, že na výsledek RIC HSCT má vliv nejen GvT, nýbrž u některých chorob (např. AML) i intenzita předtransplantační přípravy. Více intenzívní protokol složený z fludarabinu a melfalanu byl úspěšnější v prevenci relapsu AML než méně intenzívní fludarabin s idarubicinem.(10)
Rozličné RIC režimy mají rozdílnou kinetiku chimérismu (odráží rovněž stupeň přihojení štěpu).(11-14) U pacientů připravovaných fludarabinem a cyklofosfamidem se nejprve objeví T-lymfocytární dárcovský chimérismus a teprve později i dárcovský chimérismus v granulocytární linii. U pacientů připravovaných melfalanem či busulfanem (v kombinaci s dalšími léky) mívá většina pacientů kompletní chimérismus v obou liniích (lymfocytární i granulocytární) současně.
Desetileté zkušenosti s RIC
RIC režimy rozšířily především přístup k HSCT pacientům, u nichž by normálně nebyla tradiční HSCT zvažována. V posledních pěti letech došlo k významnému nárůstu používání RIC režimů. V roce 2002 již byla po RIC režimu provedena více než jedna čtvrtina všech alogenních HSCT (data CIBMTR). Nejčastější diagnózy, u kterých se HSCT po RIC používají, jsou AML, nehodgkinské lymfomy (NHL) a mnohočetný myelom. RIC se používají hlavně u starších pacientů. Zajímavé je, že zatímco medián věku pacienta, u kterého byla HSCT provedena po tradiční myeloablativní přípravě, je 33 let, tak průměrný věk pacienta připraveného před HSCT pomocí RIC je 53 let.
Právě proto, že ve většině publikovaných studií popisujících zkušenosti s RIC jsou zahrnuti starší pacienti či nemocní s mnoha komorbiditami (tedy populace, u kterých by po standardním myeloablativním režimu nebyla HSCT nikdy provedena), je velice těžké porovnávat výsledky těchto dvou postupů. Z publikovaných výsledků je ještě brzo na učinění závěru, zda též u mladších pacientů či nemocných bez významných komorbidit používat HSCT po RIC. Není totiž ještě prokázáno, že i mladší pacienti budou mít dlouhodobý prospěch z HSCT po RIC (v porovnání s konvenčními strategiemi).
Jeví se však jako pravděpodobné, že tento postup může být komplementární. Protože do současnosti nejsou ještě dokončeny studie fáze III, mnoho lékařů se rozhoduje, zda, kdy a jak použije HSCT po RIC na základě dat z registrů či zkušeností jednotlivých transplantačních center (obvykle publikovaných zkušeností u desítek, výjimečně stovek nemocných).
K určení definitivní role RIC bude tedy nutno provést ještě velké množství kontrolovaných prospektivních studií, které by měly zahrnovat pacienty stratifikované podle jejich komorbidit, charakteristiky základní nemoci, předtransplantační terapie, zdroje kmenových buněk atd. Do té doby by se výběr typu režimu měl řídit věkem, komorbiditami, orgánovými funkcemi a typem malignity, stejně jako dosavadními zkušenostmi pracoviště. Nejčastěji používané RIC režimy jsou v Tab. 8 a Tab. 9, vypočítaná finanční kalkulace jednotlivých transplantačních protokolů je v Tab. 10 (myeloablativní protokoly) a Tab. 11 (nemyeloablativní režimy).
Mají se RIC stát standardní terapií pro všechny hematologické malignity?
Mohlo by se tak stát tehdy, pokud naplní následující kritéria:1. usnadní provedení alogenní HSCT u pacientů, u nichž by byla tradiční myeloablativní příprava spojena s neakceptovatelným rizikem NRM;2. zlepší přežití bez nemoci (v porovnání se standardními HSCT či tzv. „netransplantačními“ postupy);3. budou spojeny s jen minimální krátkodobou i dlouhodobou toxicitou (v porovnání s tradičními HSCT).
Je RIC postup opravdu spojen s nižším počtem komplikací než tradiční myeloablativní režimy?
Výsledky studií HSCT po RIC bývají obtížně porovnatelné mezi sebou, neboť obsahují většinou retrospektivní data z jednoho centra, rozličné diagnózy a stadia nemoci, různé druhy předtransplantační přípravy, lišící se imunosupresí (podávanou jako profylaxi GvHD). K učinění závěru nepřispívá většinou ani krátká doba sledování po HSCT. Avšak na podkladě analýz se prokázalo, že provedení HSCT po RIC je skutečně spojeno s nižší NRM než tradiční myeloablativní HSCT. NRM bývá okolo 30 % u pacientů připravovaných klasicky v porovnání s 16 % pacientů po podání RIC.
Nejvíce úmrtí se objevilo u pacientů po standardním režimu během prvních 3 měsíců, zatímco nejvíce úmrtí u pacientů po RIC se objevilo mezi 3.-6. měsícem. Podobně jsou rozloženy i komplikace, což se projevuje i v nákladech, neboť finančně výhodnější bývají RIC pouze v prvních 6 měsících (v porovnání s myeloablativními HSCT). Později, od 7. do 12. měsíce, pro komplikace (GvHD, infekce atd.) a opakované hospitalizace jsou celkové náklady na HSCT po RIC identické s cenou HSCT po myeloablativní přípravě.(15-20)
Přehled výsledků a nemocí, pro které se HSCT po RIC především provádějí
Hodgkinova nemoc
První zprávy o vzácném použití alogenních HSCT po myeloablativní přípravě popisovaly velmi špatné výsledky (OS nižší než 25 %, NRM nad 50 %). Se zavedením RIC došlo k poklesu NRM pod 30 %. Nejlepších výsledků je dosahováno u pacientů s chemosenzitivní nemocí a u těch, kteří byli připravováni více intenzívními RIC. Tyto povzbudivé výsledky naznačují, že v současné době by bylo velmi zajímavé porovnání výsledků RIC s výsledky dosahovanými autologní HSCT u pacientů se selháním primární terapie.
Mnohočetný myelom
Podobně jako u Hodgkinovy nemoci i u mnohočetného myelomu bylo provádění alogenních HSCT po myeloablativní přípravě spojeno s neakceptovatelnou toxicitou. Avšak během poslední dekády se zavedením RIC výsledky významně zlepšily. Rozšíření používání alogenních HSCT po RIC brání chybění studií, které by mohly porovnat NRM i OS po RIC ve srovnání s autologní HSCT. RIC režimy snížily NRM pod 30 %, používají-li se jako záchranná terapie, a pod 20 %, byly-li použity během časné fáze nemoci. V současné době probíhá více studií, které hledají zapojení a definování role alogenních HSCT po RIC režimu v rozličných fázích léčby mnohočetného myelomu, včetně iniciální terapie.
Nehodgkinské lymfomy (NHL)
Asi nejlepších výsledků při použití HSCT po RIC bylo dosaženo v léčbě chemosenzitivního relapsu folikulárního lymfomu. Nicméně pacienti s tímto NHL mají dispozici i velké množství jiných léčebných metod, které mohou být též spojeny s dlouhodobou kontrolou nemoci a současně s nižším počtem možných komplikací (na rozdíl od HSCT nejsou komplikovány GvHD). Z toho vyplývá, že role HSCT po RIC v léčbě folikulárního NHL musí být dále studována. V léčbě difúzního velkobuněčného B NHL ukazují zkušenosti z jednotlivých institucí, stejně jako data z registrů, že pacienti s nemocí refrakterní na chemoterapii dopadají velice špatně.
V současné době se v prospektivní studii testuje strategie založená na autologní HSCT, která je následována alogenní HSCT po přípravě RIC. U tzv. mantle cell NHL, který má vysoké riziko relapsu po konvenční terapii, včetně autologní HSCT, bylo po alogenní HSCT po RIC popsáno 82% přežití bez nemoci (DFS) a 86% OS. I některé další zprávy ukázaly, že RIC režim u tohoto onemocnění je spojen nízkou NRM a dlouhým OS. Tyto výsledky, jako mnohé další, vyžadují v budoucnosti ověření v klinických studiích fáze III.
Chronická lymfatická leukémie (CLL)
Tato nemoc je považována za velmi dobrý cíl pro RIC. Byly publikovány povzbudivé výsledky: NRM nižší než 18 %, jednoleté DFS bylo 56 %. Začíná se ukazovat, že při stanovování léčebné strategie (především u rizikové CLL), by měla být tato terapeutická možnost brána v úvahu, včetně použití HSCT po RIC i časně v léčebném schématu. Prověření povzbudivých výsledků je ale nezbytné v multicentrických klinických studiích.
Akutní leukémie a myelodysplastický syndrom
HSCT u AML jsou probrány v jiném oddíle tohoto čísla. V některých studiích je dlouhodobé OS u těchto nemocných vyšší než 40 %. Avšak než půjde učinit definitivní závěry, je nutno do studií zařadit více nemocných a sledovat je delší dobu.¨
Budoucnost RIC
Používáním alogenních HSCT po RIC došlo k rozšíření alogenních HSCT i na pacienty, kteří byli ještě nedávno považováni za nevhodné pro tuto proceduru. Přesto, že byly připravovány RIC režimy již tisíce pacientů, tak pouze část z nich byla opravdu vyléčena. I u této léčebné metody je nutno překonat hlavní komplikace, kterými jsou GvHD a relaps nemoci.
Toxicita by mohla být redukována lepším výběrem léků (např. treosulfan či intravenózní busulfan), moderní podpůrnou léčbou, lepší stratifikací nemocných, optimálním výběrem dárců, vylepšenou profylaxí a léčbou GvHD atd. Stejně tak by měly být prováděny studie, které se zaměří na vyhodnocení rozličných faktorů (mimo základní nemoc) k předpovědi tolerance HSCT (komorbidity, funkční, mentální, emoční a nutriční stav, anamnéza infekcí, předchozích terapií a jejich tolerance atd.).
Strategie, které by mohly v blízké budoucnosti vylepšit výsledky RIC, by měly používat cílených terapií jako např. rituximab, imatinib či gemtuzumab ozogamicin. Tyto nové léky by mohly být využity nejen k minimalizaci nemoci před HSCT, ale i jako součást přípravného režimu nebo udržovací terapie po HSCT. Budoucnost nepochybně mají i imunoterapeutické strategie, ať již vakcíny či celulární terapie, včetně např. infúze NK buněk.
Doc. MUDr. Petr Cetkovský, Ph. D.e-mail: Petr.Cetkovsky@uhkt.czÚstav hematologie a krevní transfúze, Praha, klinický úsek
*
Literatura
1. CLIFT, RA., BUCKNER, CD., APPELBAUM, FR., et al. Long-term follow-up of a randomized trial of two irradiation regimens for patients receiving allogeneic marrow transplants during first remission of acute myeloid leukemia. Blood, 1998, 92, p. 14551456.
2. HILL, GR., GRAWFORD, JM., COOKE, KR., et al. Total body irradiation and acute graft-versus-host disease: the role of gastrointestinal damage and inflammatory cytokines. Blood, 1997, 90, p. 3204-3213.
3. SORROR, ML., MARIS, MB., STORER, B., et al. Comparing morbidity and mortality of HLA-matched unrelated donor hematopoietic cell transplantation after nonmyeloablative and myeloablative conditioning: influence of pretransplant comorbidities. Blood, 2004, 104, p. 961-968.
4. MICHALLET, M., BILGER, K., GARBAN, F., et al. Allogeneic hematopoietic stem-cell transplantation after nonmyeloablative preparative regimens: impact of pretransplantation and posttransplantation factors on outcome. J Clin Oncol, 2001, 19, p. 3340-3349.
5. WONG, R., GIRALT, SA., MARTIN, T., et al. Reduced-intensity conditioning for unrelated donor hematopoietic stem cell transplantation as treatment for myeloid malignancies in patients older than 55 years. Blood, 2003, 102, p. 3052-3059.
6. DIACONESCU, R., FLOWERS, CR., STORER, B., et al. Morbidity and mortality with nonmyeloablative compared to myeloablative conditioning before hematopoietic cell transplantation from HLA matched donors. Blood, 2004, 104, p. 1550-1558.
7. GIRALT, S., LOGAN, B., ZHANG, MJ., et al. Non-ablative or reduced intensity conditioning regimens with volunteer unrelated donor progenitor cell transplantation (Abstract 2751). Blood, 2004, 104.
8. McSWEENEY, PA., NIEDERWIESER, D., SHIZURU, JA., et al. Hematopoietic cell transplantation in older patients with hematologic malignancies: replacing high-dose cytotoxic therapy with graft-versus-tumor effects. Blood, 2001, 97, p. 3390-3400.
9. STORB, R., YU, C., WAGNER, JL., et al. Stable mixed hematopoietic chimerism in DLA-identical littermate dogs given sublethal total body irradiation before and pharmacological immunosuppression after marrow transplantation. Blood, 1997, 89, p. 30483054.
10. GIRALD, S. Reduced-Intensity Conditioning Regimens for Hematologic Malignancies: What Have We Learned over the Last 10 Years? Education Book, Hematology, 2005, p. 384-389.
11. GIRALT, S., ESTEY, E., ALBITAR, M., et al. Engraftment of allogeneic hematopoietic progenitor cells with purine analog-containing chemotherapy: harnessing graft-versus-leukemia without myeloablative therapy. Blood, 1997, 89, p. 4531-4536.
12. SLAVIN, S., NAGLER, A., NAPARSTEK, E., et al. Nonmyeloablative stem cell transplantation and cell therapy as an alternative to conventional bone marrow transplantation with lethal cytoreduction for the treatment of malignant and nonmalignant hematologic diseases. Blood, 1998, 91, p. 756-763.
13. KHOURI, IF., KEATING, M., KORBLING, M., et al. Transplant-lite: induction of graft-versus-malignancy using fludarabine-based nonablative chemotherapy and allogeneic blood progenitor-cell transplantation as treatment for lymphoid malignancies. J Clin Oncol, 1998, 6, p. 2817-2824.
14. CHILDS, R., CHERNOFF, A., CONTENTIN, N., et al. Regression of metastatic renal-cell carcinoma after nonmyeloablative allogeneic peripheral-blood stem-cell transplantation. N Engl J Med, 2000, 343, p. 750-758.
15. MOHTY, M., NAGLER, A., KILLMANN, NB. Reduced-intensity conditioning allogeneic stem cell transplantation: hype, reality or time for a rethink? Leukemia, 2006, 20, p. 1653-1654.
16. BARON, F., SANDMAIER, BM. Current status of hematopoietic stem cell transplantation after nonmyeloablative conditioning. Current Opinion in Hematology, 2005, 12, p. 435-443.
17. BARON, F., SANDMAIER, BM. Chimerism and outcomes after allogeneic hematopoietic cell transplantation following nonmyeloablative conditioning. Review. Leukemia, 2006, 20, p. 1690-1700.
18. BARRETT, AJ., SAVANI, BN. Stem cell transplantation with reduced-intensity conditioning regimens: a review of ten years experience with new transplant concepts and new therapeutic agents. Leukemia, 2006, 20, p. 1661-1672.
19. DEEG, HJ., MARIS, MB., SCOTT, BL., et al. Optimization of allogeneic transplant conditioning: not the time for dogma. Leukemia, 2006, 20, p. 1701-1705.
20. KREJČÍ, M., MAYER, J., DOUBEK, M., et al. Clinical outcomes and direct hospital costs of reduced-intensity allogeneic transplantation in chronic myeloid leukemia. Bone Marrow Transplant, 2006, 38, p. 483-491.
Seznam zkratek:AML - akutní myeloidní leukémieATG - antithymocytární globulinCIBMTR - Center for International Blood and Marrow ResearchCML - chronická myeloidní leukémieDFS - přežití bez nemoci (disease free survival)DLI - donor lymphocyte infusionEBMT - European Blood and Marrow Transplantation GroupGIT - gastrointestinální traktGvHD - graft-versus-host diseaseGvT - graft-versus-tumor effectHSCT - hematopoietic stem cell transplantationNHL - nehodgkinské lymfomyNRM - non-relapse mortalityOS - overall survivalRIC - reduced intensity conditioningTBI - celotělové ozáření (total body irradiation)TRM - transplant-related mortality
**