Nejčastější příčinou anafylaxe jsou potraviny (až v 50 % případů), následují léky a hmyzí jedy. Její průběh může být jednofázový nebo dvoufázový. Diagnóza v akutní fázi se provádí pouze podle anamnézy a symptomů.
Ve farmakoterapii stojí na prvním místě aplikace adrenalinu. Soubor preventivních opatření zahrnuje anamnestický rozbor před podáním farmak, eliminaci kontaktu s anafylaktogenními látkami, imunoprofylaxi a u hmyzí alergie specifickou alergenovou imunoterapii. Podmínkou kvalitní péče o nemocné je mezioborová spolupráce (praktický lékař, lékař záchranné služby, intenzivista, alergolog).
Klíčová slova
anafylaxe • alergie • šok
Každý lékař pracující v klinické medicíně může být někdy v průběhu své praxe postaven před nutnost řešit anafylaktickou reakci. K ní dojde nejen při různých diagnostických výkonech, farmakoterapii, léčbě krevními deriváty a imunoterapii, ale také v běžném životě, kdy je nutno léčit anafylaxi způsobenou bodnutím hmyzu, požitím potravy, kontaktem s jinou, třeba i neznámou alergizující látkou nebo vlivem fyzické zátěže, chladu, stresu apod. Je třeba myslet na to, že i klinicky nenápadné počáteční symptomy mohou mít průběh závažný a život ohrožující. Každé opomenutí v diagnostice a terapii může vést k letálnímu konci. Pro praxi není ani tak důležité, zda je anafylaxe zprostředkována protilátkami typu IgE (pravá anafylaxe), nebo vzniká na jiném podkladě (anafylaktoidní reakce), klinické symptomy i léčebné postupy jsou shodné.
O úspěšném výsledku léčby rozhoduje velkou měrou medicínská zkušenost, správná diagnostika i terapie, včasnost zásahu a kontinuita léčebné péče. Tu by měl v akutní fázi umět poskytnout každý lékař, ať už pracuje v jakémkoliv oboru. Všichni nemocní s touto diagnózou mají být následně také vyšetřeni specialistou v oboru alergologie a klinická imunologie. Termín „anafylaxe“ pochází z počátku 20. století a je odvozen z řeckého „phylaxis“, tj. chránit. V tom období se již také používal termín „profylaxe“ a znamenal ochranu před různými zdroji infekce, navozenou očkováním. Anafylaxe je stav opačný, kdy ochrana chybí.
Objeviteli experimentálně navozené anafylaxe u laboratorních zvířat se stali v r. 1902 dva francouzští lékaři, Paul Portier a Charles Richet.(1) Za objev anafylaxe obdržel Richet v r. 1913 Nobelovu cenu. Výše zmínění autoři však nebyli zcela prvními, kteří abnormální reaktivitu projevující se vznikem šokové letální reakce v laboratorních podmínkách, pozorovali. Prastarý literární údaj o úmrtí faraona Menese po bodnutí vosou je pravděpodobně pouze výmyslem(2), ale již v r. 1839 popsal Magendie obdobný fenomén u králíků, kteří tak reagovali na vaječný bílek.(3) V r. 1893 Behring studoval letální účinek záškrtového toxinu na morčata(4), Flexner o rok později pojmenoval jedovatou látku působící úmrtí králíků po aplikaci psího séra jako toxalbumin.(5)
Sám Richet již 5 let před vlastní spoluprací s Portierem na objevení anafylaxe popsal toxické účinky séra úhořů na psy.(6) A v r. 1896, pět let po úspěšném zavedení léčby protizáškrtovým toxinem do humánní medicíny, Gottstein publikoval několik případů úmrtí lidí po léčbě protizáškrtovým koňským antisérem.(7) Na rozdíl od všech těchto výše uvedených publikací si Portier a Richet jako první uvědomili, že snaha o experimentálně navozenou toleranci vůči toxinům může mít patologické důsledky a svým poznáním posunuli tehdejší pohled medicíny směrem od bakteriologie k imunologii.
Incidenci anafylaxe je v odborné literatuře věnována systematická pozornost. Sporadické kazuistiky jsou publikovány již v 17., 18. a 19. století. Od počátku 20. století přibývá literárních údajů o anafylaxi. Přesto, že zpočátku jsou zaznamenávány především reakce na očkování, Finkelstein již v r. 1905 popsal první případ úmrtí dítěte po požití kravského mléka(8) a Starck smrt 18měsíčního batolete po hrachu.(9) V 50.-60. letech minulého století přibývá údajů o reakcích na léky, hmyzí jedy, potraviny a později i o anafylaxi navozené latexem, fyzickou zátěží nebo reakci idiopatické.(10) Prevalence výskytu anafylaxe ve světě není známa, existují pouze různé regionální studie.
Např. ve Francii je prokázáno, že z každých 10 000 obyvatel ve věku do 60 let jich 70 během svého života vyžadovalo lékařský zásah pro akutní alergickou reakci. Z nich ale těžkých reakcí bylo podstatně méně. Prevalence těžké alergické reakce dosahuje od 0,5 do 1,0 na 10 000 hospitalizovaných v některých oblastech Velké Británie, Švýcarska a USA.(11) V Austrálii, Velké Británii a USA tvoří z celkového počtu lidí přijatých na jednotku intenzívní péče 0,2–1 % ti nemocní, u kterých je důvodem urgentní péče alergie. Těžká anafylaxe byla v těchto státech důvodem přijetí u 1–9 lidí na 10 000 hospitalizací. Na anafylaxi umírají v USA ročně 1–3 lidé z každého jednoho miliónu.(11)
V České republice je každoročně hospitalizováno pro závažné alergické reakce kolem 2000 lidí a je zaznamenáno kolem 5 úmrtí na anafylaktický šok.(12) Riziko vzniku anafylaxe stoupá s délkou a frekvencí expozice alergizující látce a s cestou aplikace, injekční podání je riskantnější (Tab. 1). Podle některých údajů mají astmatici vyšší mortalitu na anafylaxi než neastmatici, atopici mají častěji akutní reakci na potraviny, rtg kontrastní látky nebo latex a ženy reagují na léky častěji než muži.(13) Život ohrožující anafylaxe po testování nebo léčbě alergeny je velmi vzácná.(12) Podobné to je s reakcemi na očkovací vakcíny. Se vzrůstem počtu alergiků v populaci ale může docházet i ke vzrůstu výskytu anafylaxe, a to nejen u lidí podstupujících alergenové testování nebo alergenovou imunoterapii.(14)
Etiopatogeneze
Podstatou klinických projevů anafylaxe je důsledek masivního uvolnění biologicky aktivních mediátorů z mastocytů a bazofilů. To může být zapříčiněno více mechanismy. Při imunologické reakci mediované protilátkami třídy IgE dochází k interakci mezi spouštěčem reakce, alergenem, a molekulami IgE, navázanými na receptorech senzibilizovaných buněk. Při reakci nezávislé na IgE (anafylaktoidní reakce) dochází k degranulaci buněk jinými cestami. Může se jednat o aktivaci komplementu s tvorbou anafylatoxinů, kontakt s přímými histaminoliberátory či o modulaci metabolismu kyseliny arachidonové po aplikaci kyseliny acetylsalicylové a nesteroidních antirevmatik.
Některé patofyziologické procesy vedoucí k závažnému klinickému stavu nejsou dosud objasněny. Jedná o projevy anafylaxe indukované cvičením či ataky anafylaktických projevů zcela bez zjevného spouštěcího faktoru – tzv. idiopatická anafylaxe. Není známo, proč někteří jedinci reagují tímto abnormálním způsobem. Diskutuje se o podílu autoimunitních protilátek typu anti-IgE či o poruše regulace faktorů inhibujících histamin.(14)
Anafylaxe zprostředkovaná protilátkami IgE
Podmínkou jejího vzniku je předchozí senzibilizace. Vlastní uvolnění mediátorů je navozeno imunologickou reakcí I. typu. Aktivace a degranulace mastocytů a bazofilů se uskuteční přes vysokoafinní receptor pro IgE – Fc RI. Vazbou alergenu na specifické IgE protilátky dochází k agregaci a přemostění sousedních receptorů. Přes transmebránový receptor je uskutečněn přenos signálu do buňky, což vede k okamžitému uvolnění preformovaných mediátorů a cytokinů do tkání a krevního oběhu. Přesunem kalcia z nitrobuněčných zásob je urychlena degranulace a současně jsou také aktivovány transkripční faktory v jádře buňky. Dochází k novotvorbě dalších mediátorů a cytokinů s následnou exocytózou těchto látek do tkání.(14)
Nejdůležitějším mediátorem zodpovědným zejména za časné klinické projevy anafylaxe je histamin. Vazbou na receptory H1 a H2 způsobuje bronchokonstrikci, glandulární hypersekreci, vazodilataci s hypotenzí a zvýšenou permeabilitou cévních stěn, tachykardii, zvýšení střevní peristaltiky. Má však velmi krátký poločas, takže průkaz jeho přítomnosti v séru a tkáních není možný např. pro diagnózu anafylaxe ex post. Dalšími významnými mediátory anafylaxe jsou proteázy (tryptáza, chymáza, katepsin G, karboxypeptidáza A, kininogenáza), z nichž zejména tryptáza má významnou úlohu. Má řadu biologických účinků, některé se překrývají s účinky histaminu.
Je schopna inaktivovat vazoaktivní intestinální peptid (VIP), který má bronchodilatační účinek, zvyšuje expresi adhezívních molekul a působí chemotakticky na eozinofily. Inaktivací fibrinogenu inhibuje hemokoagulaci. Její poločas je delší, než má histamin, a je v organismu prokazatelná i za 60 minut po vzniku reakce. Zvýšená sérová hladina beta-tryptázy může pomoci při diferenciální diagnostice především u závažně nebo letálně probíhající anafylaxe.(15) Kininogenáza napomáhá tvorbě vazoaktivního bradykininu, bazické proteoglykany (heparin, chondroitinsulfát) mají schopnost stabilizace uvedených proteáz.
Přemostění IgE na povrchu mastocytů vede k aktivaci fosfolipázy A2 a k uvolnění kyseliny arachidonové z membránových fosfolipidů. Při její metabolizaci cyklooxygenázou je produkován prostaglandin D2 (PGD2), který působí bronchokonstrikčně, podílí se na cévní permeabilitě a vazodilataci, je schopen přímé aktivace eozinofilů. Metabolizací kyseliny arachidonové 5-lipoxygenázovou cestou vznikají leukotrieny. Leukotrien B4 zvyšuje expresi adhezívních molekul na leukocytech. Cysteinylové leukotrieny LTC4, LTD4 a LTE4 odpovídají za prolongovanou bronchokonstrikci, nárůst kapilární permeability, působí chemotakticky pro eozinofily a neutrofily. Dalším produktem, který vzniká při metabolizaci kyseliny arachidonové, je faktor aktivující destičky (PAF) s obdobnými účinky jako předchozí metabolity. K syntéze nově tvořených mediátorů dochází během několika minut po aktivaci buněk. Rozvoj anafylaxe podporuje také řada cytokinů produkovaných mastocyty a bazofily.(14) Výčet nejčastějších příčin anafylaxe zprostředkované protilátkami IgE je uveden v Tab. 2.
Anafylaxe nezávislá na IgE protilátkách
Jedná se o reakci navozenou jinými imunologickými mechanismy (nealergická anafylaxe, non-IgE) nebo vzniklou zcela bez účasti těchto mechanismů (anafylaxe anafylaktoidní). Symptomatologie ani léčba se však neliší od reakce zprostředkované IgE.
Aktivace komplementu může způsobit vznik anafylatoxinů C3a a C5a, které jsou schopny degranulovat mastocyty a bazofily a současně přímým účinkem na specifické buněčné receptory kontrahovat hladké svaly a zvýšit cévní permeabilitu. K tomu dochází např. při léčbě intravenózními imunoglobuliny u pacientů s přítomností protilátek IgG proti IgA. Tyto anti-IgA protilátky má až 50 % nemocných s deficitem IgA a bývají přítomny zejména u polytransfundovaných pacientů. Podání imunoglobulinů může být také provázeno vznikem imunitních komplexů nebo agregátů molekuly IgG, schopných aktivace komplementu klasickou cestou.(14)
Aktivace alternativní cesty komplementu může být spuštěna působením dialyzační membrány (kupramoniová celulóza). Tento materiál přímo uvolňuje C3a a C4a fragment, působící degranulaci bazofilů a mastocytů. Vývojově starší, vysoce ionizující radiokontrastní látky jsou schopny měnit konformaci C3 a C4 a aktivovat komplementový systém. Účinek těchto látek je však kombinovaný, neboť díky své vysoké osmolalitě jsou též řazeny mezi přímé histaminoliberátory.(13) Některé diagnostické a léčebné látky jsou schopny svým přímým vlivem na žírné buňky nebo bazofily vyvolat okamžité uvolnění histaminu. U tohoto typu reakce není nutná předchozí senzibilizace, takže reakce může nastat již při prvním kontaktu. Přesný mechanismus není znám, je uvažováno o vlivu abnormální osmolality farmaka. Takto působí např. opiáty, rentgenové kontrastní látky, myorelaxancia, dextran a jiné plazmatické expandéry.
Kyselina acetylsalicylová a nesteroidní antirevmatika zapříčiní anafylaktoidní reakci svým zásahem do metabolismu kyseliny arachidonové a následnou tvorbou cysteinylových leukotrienů. Podobně působí pravděpodobně i potravinářské konzervační látky (benzoáty) a barviva (tartrazin). Některé látky se mohou ve svém působení překrývat a spouštět reakci imunologickou (IgE) i anafylaktoidní.(13) Pokud se nepodaří mechanismus ani příčinu anafylaxe objasnit, hovoříme o tzv. idiopatické anafylaxi. Přehled reakcí nezávislých na IgE – viz Tab. 3.
Diagnóza a diferenciální diagnóza
V akutní fázi se diagnóza stanoví pouze podle anamnestických údajů a klinických projevů. Pomocnými kritérii jsou údaj o časném vzniku symptomů (většinou do 30 minut po kontaktu s etiologickým agens) a přítomnost kombinace příznaků kožních, respiračních a oběhových.(12) Z laboratorních vyšetření by se nabízelo stanovení histaminu jako hlavního mediátoru reakce, ale jeho vyšetření v séru je obtížné z důvodů jeho rychlé metabolizace v organismu. Hladina histaminu v plazmě narůstá do 5–10 minut po začátku anafylaxe a rychle klesá po 3060 minutách. Taktéž toto vyšetření není jednoduché z technického hlediska, neboť buňky jsou schopny spontánně uvolňovat histamin ještě těsně před laboratorním zpracováním. Déle setrvávají jeho metabolity (metyl-histamin) v moči, je uváděno až do 24 hodin po nástupu ataky. U nás se toto vyšetření v rutinní praxi neprovádí.(14)
Na některých pracovištích je možné provést vyšetření beta-tryptázy v séru. Její hladina dosahuje maxima do 60–90 minut a přetrvává 6 hodin po epizodě. Hladiny beta-tryptázy jsou přímo úměrné závažnosti anafylaxe. Při stanovení její koncentrace pomocí fluoroimunoanalýzy je průměrná hladina u zdravých osob 5,6 mikro g/l, horní interval při 95% spolehlivosti je 13,5 mikro g/l, hodnoty více než 20 mikro g/l jsou typické pro reakci I. typu (IgE-mediovanou), koncentrace nižší by mohly podle některých zdrojů svědčit pro neimunologickou aktivaci mastocytů. Stanovení tryptázy je možné i post mortem.(15) Při podezření na IgE-mediovanou reakci je vhodné provést alergologické vyšetření (kožní prick testy, specifické IgE). To je ale doporučeno uskutečnit až za několik týdnů po systémové anafylaxi (možnost snížené reaktivity). Expoziční testy jsou u vysoce agresivních alergenů (některé druhy potravin, hmyzí jedy) rizikové a časově náročné.
Diferenciálně diagnosticky je nutno odlišit všechny stavy, které se projevují obdobně, tj. především synkopu, kolaps, hysterii, hypoglykémii, infarkt myokardu, hereditární angioedém, hypertenzní krizi, endotoxinový či jiný šok, iktus, epileptický záchvat, syndrom Hoigné po i. m. aplikaci penicilinu, systémovou mastocytózu, scombroid syndrom po požití ryb obsahujících histamin a další.(16)
Klinický obraz
Závisí na několika činitelích: typ alergenu a jeho alergenová potence, způsob a místo vstupu do organismu, stupeň senzibilizace. Anafylaxe může mít projevy místní a celkové (Tab. 4).
Celkové projevy vznikají vystupňováním a kombinací symptomů místních, jsou charakterizovány rozvojem šokového stavu (bezvědomí, křeče, povolení svěračů) a následným selháváním respiračního a kardiálního systému. Průběh anafylaktické reakce může být jednofázový (krátkodobý či prolongovaný) nebo dvoufázový. Ten vzniká podle literárních údajů u 1–20 % postižených a rozvíjí se většinou do 24 hodin (rozptyl 1–78 hodin). Jeho průběh je mírnější, většinou už neohrožuje pacienta na životě a příčina vzniku je neznámá. Uvažuje se o tom, že na vzniku recidivy potíží se může podílet prodleva v aplikaci adrenalinu nebo jeho poddávkování a diskutuje se o tom, zda lze stav ovlivnit kortikosteroidy.(17) (Obr. 1). Z tohoto faktu vyplývá praktický závěr: nutnost dlouhodobější observace pacienta (minimálně 24 hodin) po odeznění akutní anafylaktické reakce.
Terapie
Úspěšné léčebné zvládnutí anafylaxe zahrnuje komplex opatření farmakoterapeutických a nefarmakologických. Řadíme sem předlékařskou první pomoc, snahu o zajištění vitálních funkcí, záchranářské postupy podle obecných pravidel pro léčbu šoku a lékařskou ambulantní a nemocniční terapii. Terapeutické úkony nejsou závislé ani tolik na vyvolávající příčině jako na symptomatologii.
První pomoc
Jejím cílem je snaha o zabránění rozvoje šoku a udržení vitálních funkcí. Poskytuje ji nahodilý účastník reakce, kterým může být i někdo z rodinných příslušníků nebo zcela cizí člověk (laik) či zdravotník, většinou nelékař. Zklidnění pacienta i jeho okolí je samozřejmým předpokladem, stejně jako zajištění dostatku čerstvého vzduchu. V případě průniku anafylaktogenní látky do organismu vpichem (bodnutí hmyzu, injekce léku) je nutno místo vpichu zchladit a podle možnosti zaškrtit (končetina) nad místem průniku, aby se zpomalila rychlost vstřebávání alergenu. Nemocní, kteří již prodělali anafylaktickou reakci, by měli být vybaveni protišokovým balíčkem (Tab. 5). Jeho nejdůležitější součástí je adrenalinová laická injekční stříkačka, autoinjektor (Epipen, Anapen).
Pro její použití nejsou zapotřebí žádné odborné znalosti, jenom je nutné pacienta instruovat o způsobu aplikace: po vynětí z plastikového ochranného obalu se odstraní kryt. Potom se uchopí celý autoinjektor do dlaně, přiloží koncem s jehlou ke střední boční části stehna a přitlačí. Aplikace se pozná podle cvaknutí, které se při ní ozve. Pak je třeba asi 10–15 vteřin podržet stříkačku v místě vpichu tak, aby byl čas pro průnik adrenalinu do svalu. Po vynětí je vhodné místo podání masírovat.
Současně s injekcí adrenalinu je zapotřebí podat perorálně (u malých dětí možno rektálně) nějaký glukokortikoidní přípravek a ihned také antihistaminikum. Rychlejší účinek má sublingvální aplikace. V případě vzniku astmatické dušnosti je nutná inhalace 4 dávek beta2-sympatomimetika v aerosolu. Nemocného v šoku je nutno uložit do Trendelenburgovy polohy se záklonem hlavy, uvolnit dýchací cesty a v případě potřeby zahájit kardiopulmonální resuscitaci podle pravidel první pomoci. A samozřejmě co nejrychleji zavolat kvalifikovanou lékařskou pomoc.
Lékařská ambulantní léčba
První lékařská ambulantní (terénní) pomoc spočívá v zajištění průchodných dýchacích cest, dýchání a oběhu, aplikaci farmak, kyslíku a v případě potřeby i pokračování resuscitačních postupů. Sled úkonů neodkladné resuscitace je uveden v Tab. 6.(18) Vlastní léčebný postup je zahájen injekční aplikací adrenalinu, antihistaminik a kortikosteroidů.
Zhodnocení aktuálního zdravotního stavu
Je nutno posoudit stav prokrvení kůže a sliznic, charakter dýchání, počet dechů a akce srdeční, změřit krevní tlak.
Aplikace adrenalinu
Adrenalin je lékem první volby při léčbě akutní anafylaxe. V iniciální fázi terapie se injikuje v dávce 0,1–0,5 ml (u dětí 0,01 ml/kg, maximálně 0,3 mg, tj. 0,3 ml) intramuskulárně každých 5 minut v závislosti na klinickém stavu, pulsové frekvenci a výši krevního tlaku. Je prokázáno, že intramuskulárně podaný adrenalin se vstřebává a dostává do oběhu rychleji, je-li injikován do stehna, než kdyby byl vpíchnut do paže.
Tyto studie se však prováděly u lidí, kteří nebyli v anafylaktickém šokovém stavu. Alternativní aplikační cestou je injekce sublingvální, event. v rámci resuscitačních postupů podání adrenalinu intratracheálně. Fatální případy jsou velmi často zapříčiněny opožděným zahájením adrenalinové terapie, případně komplikacemi způsobenými selháním respiračního či kardiovaskulárního systému. Neexistuje žádná absolutní kontraindikace podání adrenalinu u anafylaxe.
Adrenalin je silným stimulátorem alfai beta-adrenergních receptorů sympatiku. Zvyšuje krevní tlak svým přímým působením na myokard (účinek inotropní a chronotropní) a dále navozením vazokonstrikce v kůži, sliznicích a ledvinách. Zlepšuje koronární prokrvení, jednak relativním prodloužením trvání diastoly ve srovnání se systolou a jednak dilatačním účinkem vyplývajícím ze zvýšené kontrakční síly myokardu. Jeho dalším důležitým účinkem je bronchodilatace. Zvýšením intracelulárního adenozinmonofosfátu v žírných buňkách a bazofilech působí prevenci dalšího uvolňování mediátorů anafylaxe.
Především v medicíně dospělých a starších lidí se často diskutuje vztah léčby betablokátory ke vzniku tzv. adrenalin-rezistentní anafylaxe. Doposud však nebylo nikde publikováno, že by terapie betablokátory v humánní medicíně negativně ovlivnila klinický efekt injikovaného adrenalinu. To se prokazuje pouze v experimentu, a z toho se vyvozuje blokující účinnost těchto léků.(19) Působení adrenalinu mohou potencovat tricyklická antidepresiva (např. amitriptylin) a inhibitory monoaminooxidázy (MAO). V prvním případě se jedná o mechanismus blokády jeho zpětné absorpce v terminálních nervových zakončeních, což je jeden ze způsobů fyziologické inaktivace adrenalinu. Inhibitory MAO zase mohou tlumit degradaci adrenalinu právě monoaminooxidázou, která je jedním z důležitých adrenalin katabolizujících enzymů. Proto u lidí léčených výše uvedenými farmaky se doporučuje dávkovat adrenalin opatrněji.
Podání antihistaminik
Antihistaminka jsou lékem druhé volby, až po injekčním adrenalinu. Nástup jejich antialergického účinku ve srovnání s adrenalinem je mnohem pomalejší, a proto by neměla být nikdy aplikována samostatně. Blokují působení histaminu, který se uvolňuje ze žírných buněk a bazofilů kompetitivní inhibicí jeho účinku na příslušných histaminových receptorech. Působí proti rozvoji urtikarie a angioedému, tlumí pruritus. Užívají se především injekční H1-antagonisté I. generace, tj. prometazin (Prothazin, Phenergan) nebo bisuleptin (Dithiaden). Promethazin v dávce 25–50 mg (1–2 ml) pomalu i. v. (dětem 1 mg /kg váhy do maximální dávky 50 mg), bisuleptin se podává dospělým v dávce 1 mg, tj. 2 ml pomalu intravenózně (v případě potřeby lze dávku navýšit až do 8 mg/24 hodin). Dávka pro děti od 2 do 6 let je 0,5 mg (max. 3 mg/24 hodin), děti od 7 do 14 let dostanou 1 mg (max. 6 mg/ 24 hodin).
Úloha antagonistů H2-receptorů, jako jsou ranitidin nebo cimetidin, je v terapii anafylaxe stále nevyřešena. Zdá, že kombinované užití H1i H2-antagonistů je účinnější než jenom terapie H1-antihistaminiky. Ranitidin (Aciloc, Ranital inj.) je doporučován častěji, protože má významně méně lékových interakcí. Dávka pro dospělé i děti je 1 mg/kg váhy (max. 50 mg) v kapénkové infúzi podané během 10–15 minut. Vypočtená dávka se také může podat ve 20 ml 5% glukózy pomalu během 5 minut injekcí intravenózně. Cimetidin (Cimamet, Belomet) 4 mg/kg pro dospělé je třeba podat velmi pomalu, protože jinak by působil vznik hypotenze. Dětem by se neměl ordinovat, protože účinné dávkování při anafylaxi nebylo dosud stanoveno.(19)
Kortikosteroidy
Léčba kortikosteroidy je součástí všech doporučených postupů terapie šokových stavů. Stejně tak je tomu i v případě anafylaxe. Neovlivní průběh šoku v jeho prvních fázích, ale mohou pozitivně působit ve smyslu prevence rozvoje protrahovaného nebo bifázického průběhu anafylaxe. Začínají účinkovat v průběhu 4–6 hodin po injekci. Působí supresi rozvoje zánětu, snižují infiltraci tkání eozinofily, snižují exsudaci plazmy a sekreci hlenu. Ovlivňují produkci prozánětlivých cytokinů, metabolismus kyseliny arachidonové, omezují mikrovaskulární propustnost, tlumí migraci a aktivaci zánětlivých buněk a zvyšují vnímavost beta-receptorů na hladkých svalech dýchacích cest.
Vzhledem k tomu, že v iniciálních fázích nelze rozpoznat, jak se bude anafylaktická reakce dále vyvíjet, je vhodné je podat hned na počátku, po aplikaci adrenalinu a antihistaminik, nejlépe intravenózně, např. metylprednizolon (Solumedrol) 40 mg, dexametazon (Dexamed) 8 mg, hydrokortizon (Hydrocortison) 200 mg nebo jiný dostupný steroidní preparát. Při rozvoji těžkého šokového stavu je možné vystoupat až na dávku 500–2000 mg/ 24 hodin metylprednizolonu, 40–300 mg/ 24 hodin dexametazonu, event. 50–150 mg/kg váhy/24 hodin u hydrokortizonu.(12, 13, 19)
Další postup
Závisí na reakci nemocného na předchozí léčbu. Pokud nedošlo k významnému zlepšení klinického stavu, je zapotřebí provést tato opatření:a) uložení pacienta do horizontální polohy, zdvižení dolních končetin;b) zajištění volných dýchacích cest (aplikace vzduchovodu, případně podle stavu pacienta a erudice lékaře, event. provedení koniotomie, intubace apod.);c) inhalace zvlhčeného kyslíku podaného rychlostí 6–8 l/min.
Oxygenoterapie je nutná nejen v případě klinických známek hypoxie, při dušnosti a cyanóze. Je vhodné ji podat v případě prolongované anafylaxe a tam, kde je zapotřebí opakovaně podávat v rámci terapie šokového stavu adrenalin nebo inhalace beta2-sympatomimetik. Dále těm nemocným, kteří mají v anamnéze nějaké postižení kardiální nebo plicní, projevující se hyposaturací tkání kyslíkem. To vše samozřejmě za stálého monitorování stavu pulsní oxymetrií nebo měření parciálního tlaku kyslíku arteriální krve (PaO2);
d) zajištění žilního přístupu zavedením kanyly a dodávka tekutin za účelem udržení oběhu. Při anafylaktické reakci dochází ke zvýšené prostupnosti cévních stěn, takže již během prvních deseti minut může přestoupit až jedna polovina celkového objemu intravaskulární tekutiny mimo cévy, extravaskulárně. Tomuto přesunu cévního objemu se organismus brání zvýšením aktivity vazopresorických mechanismů, jako je uvolnění adrenalinu a noradrenalinu, a také aktivace systému renin-angiotenzin. Zvýšení hladiny endogenních katecholaminů se ale může klinicky manifestovat různě. U některých nemocných se v průběhu anafylaxe abnormálně zvýší jejich periferní cévní rezistence a vznikne reflexní vazokonstrikce.
Ale u jiných lidí postižených anafylaxí i přes zvýšenou hladinu katecholaminů stále přetrvává nízká systémová cévní rezistence. Tímto proměnlivým působením vnitřních kompenzatorních mechanismů může být vysvětleno občasné selhávání léčby injekčním adrenalinem. Proto pacienti s perzistující hypotenzí navzdory léčbě injekčním adrenalinem musejí být léčeni intravenózní aplikací krystaloidních roztoků nebo léků, které koloidními mechanismy zvyšují cévní objem.(14) K tomuto účelu jsou většinou používány solné roztoky (Hartmannův, Ringer-laktát, 0,9% NaCl), protože se udrží v cévním systému déle než např. dextróza.
U dospělých se jedná o dodání 10002000 ml roztoku tak, aby v prvních 5 minutách bylo podáno 5–10 ml/kg váhy. Děti by měly dostat během první hodiny 30 ml na 1 kg váhy. Při léčbě koloidy (albumin, dextran) se u dospělých doporučuje rychlá aplikace 500 ml, následovaná další léčbou pomalou kapací infúzí. Většinou je nutné podat poměrně velký objem tekutin. Zvýšená pozornost ale musí být věnována lidem s údajem o kongestivním srdečním selhání nebo chronickém selhání ledvin. Tam by nadměrný přísun tekutin mohl jejich základní onemocnění významně zhoršit.
V případě selhání terapie adrenalinem a krystaloidy nebo koloidy, při přetrvávání hypotenze, je nutné aplikovat léky s vazokonstrikčním účinkem. Dopamin (Tensamin) se může aplikovat tak, že se dá 400 mg do 500 ml roztoku 5% glukózy. Jeho dávkování se titruje podle systolického tlaku v dávce 2–20 mikro g/kg a minutu. Účinek dopaminu je odlišný podle podané dávky: infúze o rychlosti 1–2 mikro g/kg/min stimuluje dopaminové receptory a zvyšuje renální perfúzi bez presorické odpovědi.
Infúzní podání rychlostí 2–8 mikro g/kg/ min stimuluje především adrenergní beta1receptory a má za následek zvýšení srdeční kontraktility i frekvence. Při aplikaci infúze rychleji než 8 mikro g/kg/min se dráždí především adrenergní alfa1-receptory a dojde k vazokonstrikci s centralizací oběhu a potlačení renální vazodilatace. Rychlost dávkování by měla být taková, aby systolický krevní tlak neklesl pod 90 mmHg. Dopamin má krátký biologický poločas, 5 minut, takže je rychle metabolizován a vyloučen. Ve stejné indikaci jako při terapii dopaminem je možné použít také noradrenalin v dávce 0,01–0,1 mikro g/kg/min.
Následné úkony
Jsou opět závislé na stavu nemocného a jeho reakci na podanou léčbu. Pokud pacient neodpovídá na několik i. m. aplikací adrenalinu, je vhodné jej podat naředěný, nejlépe na koncentraci 1 : 100 000 (0,5 ml adrenalinu 1 : 1 000/500 ml fyziologického roztoku) intravenózně ve formě infúze (rychlost 1 mikro g, tj. 1 ml/min, možno zvýšit až do 2–10 mikro g, tj. 2–10 ml/min). Při refrakterním kardiorespiračním selhání u dětí se začíná dávkou 10 mikro g/kg, možno zvýšit na 100 mikro g/kg každých 3–5 minut, při trvající neodpovídavosti až na maximum 200 mikro g/kg. Pacient léčený adrenalinem intravenózně musí být monitorován.(19)
Pokud má nemocný klinické známky bronchospazmu, je potřebná inhalační léčba beta2-sympatomimetiky. Stimulace beta-receptorů sympatiku působí dilataci bronchů, snižuje cholinergní reflexy a exsudaci plazmy. Zvyšuje se mukociliární clearence a stabilizují se membrány žírných buněk. Nejúčinnější je inhalační podání aerosolových forem z dávkovacích aerosolů (metered-dose inhaler, MDI) pomocí nástavců. K dispozici je salbutamol (např. Ventolin N, Ecosal), fenoterol (Berotec), event. kombinace fenoterolu s anticholinergikem ipratropium bromid (Berodual N). Začíná se 4 dávkami a při nelepšícím se stavu je možno tyto dávky po několika minutách opakovat. V rámci nemocničního léčení je vhodné podávat salbutamol v kontinuální inhalaci přes nebulizér v dávce 0,1 mg/kg, případně někdy ještě kombinovat s injekční aplikací terbutalinu (Bricanyl).
Při malé odpovídavosti na léčbu beta2-mimetiky je vhodné zahájit i. v. terapii metylxantiny. Inhibují fosfodiesterázu, a tím zvyšují koncentraci cyklického adenozinmonofosfátu. Působí bronchodilataci, stimulaci bránice i dechového centra, snižují cévní plicní rezistenci a zvyšují perfúzi myokardu. Mají i mírný účinek protizánětlivý a imunomodulační. Povolují však tonus dolního jícnového svěrače, a tím mohou navodit vznik gastroezofageálního refluxu. Používá se především injekční aminofylin (Syntophyllin), v 10 ml je 240 mg, nejlépe v rychlé kapací infúzi, v dávce 5 mg/kg, až do celkové denní dávky 20–25 mg/kg při současném monitorování sérových hladin teofylinu.(14)
U pacientů léčených antagonisty beta-receptorů (betablokátory) může být léčba anafylaxe adrenalinem neúčinná. V těchto situacích je kromě dodávky tekutin a dalších „volumoexpandérů“ nutná i aplikace glukagonu (preparát Glucagen). Ten může potlačit refrakterní bronchospazmus i hypotenzi. Jedná se o hormon alfa-buněk Langerhansových ostrůvků pankreatu, který zvyšuje glykémii. Má pozitivní inotropní i chronotropní účinek na myokard. Inotropní účinek není závislý na katecholaminech a jejich receptorech, a tím také není alterován betablokátory.
Začíná se podáním 1 až 5 mg i. v. jako bolus (u dětí 20–30 mikro g/kg, maximálně 1 mg) a následuje kapací infúze rychlostí 5 až 15 mikro g/min v závislosti na klinické odpovědi. Kardiotonický efekt je možno pozorovat během 1–5 minut a je maximální kolem 5–15 minut po podání úvodní nárazové dávky.(19) Někdy může být doprovázen nauzeou a zvracením a hrozící aspirací. Proto by měl nemocný ležet na boku, aby k tomu nedošlo. Přehled léčby anafylaxe ukazuje Tab. 7. Při selhání vitálních funkcí (dechu, oběhu) je nutné zahájit kardiopulmonální resuscitaci a transportovat pacienta na jednotku intenzívní péče.
Nemocniční péče, observace
Pokud je nemocný v těžkém život ohrožujícím stavu, musí být neprodleně transportován vozem rychlé lékařské služby do nemocnice na nejbližší jednotku intenzívní péče. I během transportu je mu poskytovaná kvalifikovaná resuscitační péče včetně inhalace kyslíku, injekční farmakoterapie, dodávky tekutin a podle potřeby i kardiopulmonální resuscitace a umělá plicní ventilace. Na příslušném anesteziologickoresuscitačním pracovišti se pak postupuje podle obvyklých terapeutických schémat, určených pro tyto stavy.
V případě, že se podařilo zvládnout šokový stav a nemocný je stabilizován, měla by být zajištěna na dobu minimálně 24 hodin jeho observace, nejlépe na lůžkovém interním nebo pediatrickém oddělení nemocnice. Před ukončením lékařské péče je zapotřebí nemocného poučit o správně prováděné prevenci vzniku nové recidivy a vybavit jej léky první pomoci včetně písemného návodu k jejich použití. Současně je nutné ho doporučit k vyšetření na specializovaném pracovišti oboru alergologie a klinická imunologie. Souhrn léčby viz Tab. 6.
Prevence
V případě znalosti etiologického agens musí být základním preventivním postupem snaha o důslednou eliminaci. Znamená to vyvarovat se požívání jídel, která obsahují nebo by mohla obsahovat alergizující složky. Je zapotřebí sledovat na etiketách potravin jejich obsah a také to, zda při výrobě nemohlo dojít ke kontaminaci těmito látkami. Pokud je podezření na námahou provokovanou anafylaxi, nekombinovat stravování s následnou fyzickou zátěží.
Každý, kdo prodělal anafylaktickou reakci způsobenou farmaky, by se měl bránit jejich opakovanému použití a před každým diagnostickým či léčebným výkonem tuto skutečnost ohlásit. Lékař je povinen se pečlivým rozborem anamnézy přesvědčit o tom, zda hrozí možnost vzniku anafylaxe, a pokud ano, jejímu vzniku zabránit. Za rizikové diagnostické či léčebné výkony se považuje např. injekční aplikace rtg kontrastních látek, lokálních anestetik, penicilinů, diagnostických a léčebných alergenů, krevních derivátů a dalších alergizujících látek.
Při alergii na hmyzí bodnutí se doporučuje vyvarovat se častějšího pohybu v místech, kde je větší riziko bodnutí, tj. na kvetoucích loukách a polích s jetelem či řepkou, v okolí včelínů. Nedráždit včely a vosy, nevypalovat vosí hnízda. Také pohyb u skládek ovoce v období sklizně je riskantní, stejně jako u odpadkových košů, kde se často hmyz shromažďuje. Nošení barevných oděvů (zvláště žlutá barva) a používání parfémů hmyz láká, naopak insekticidní přípravky jej odpuzují. U lidí s polyvalentní potravinovou alergií a všude tam, kde není možné zajistit důslednou eliminaci, se doporučuje imunoprofylaxe.
Jedná se o dlouhodobé a pravidelné užívání H2-antihistaminik, především léků II. generace (cetirizin, loratadin) a nových moderních tzv. antihistaminik s imunomodulačním účinkem (desloratadin, fexofenadin, levocetirizin). Podle některých literárních údajů je v této indikaci účinná i dlouhodobá léčba ketotifenem. U nemocných postižených potravinovou alergií bývají s efektem ordinovány perorální kromony (disodium kromoglykát, přípravek Nalcrom) v dávce 4krát denně 200 mg (tj. 4krát 2 kapsle) před jídlem, děti od 2 let věku dostávají poloviční dávku. Tato léčba ale neumožňuje porušit nezbytná dietní eliminační opatření, pouze snižuje riziko vzniku anafylaxe.(12) U reakcí vyvolaných působením hmyzího jedu je alergenová imunoterapie kauzálním léčebně-preventivním postupem. Prokazatelně účinná je pouze injekční forma aplikace standardizovaných alergenových vakcín, podávaná po dobu 3 až 5 let nebo i déle.
Iniciální fáze léčby může probíhat podle několika aplikačních schémat. Klasický postup představuje jednu injekci týdně, subkutánně, ve vzestupné dávce. Tak je možno se během 4 měsíců dostat až k léčbě udržovací. Při ní se pokračuje v podávání nejvyšší tolerované dávky v intervalu 4–6 týdnů. Zrychlené postupy vedou k rychlejšímu léčebnému efektu, ale mohou mít více nežádoucích účinků. Proto je doporučeno jejich provádění pouze na těch specializovaných pracovištích oboru alergologie a klinické imunologie, kde s nimi mají zkušenosti a v případě potřeby také mají možnost poskytnutí erudované anesteziologicko-resuscitační péče.
Obvyklá udržovací dávka (100 mikro g proteinů jedu) odpovídá přibližně stejnému množství, jaké je ve dvou včelích nebo několika vosích bodnutích. Účinnost alergenové imunoterapie hmyzím jedem je podle většiny studií vysoká – u vos více než 90 % a u včel v 75–80 %. Naopak úplné selhání je zcela výjimečné.(21) Alergenová imunoterapie u alergie na léky, potraviny a latex není zatím více používána, chybí důkazy o její účinnosti a léčba může být i riskantní. Je ve fázi zkoušek a běžně se u nás neprovádí. Přehled preventivních opatření uvádí Tab. 8.
Závěr
Anafylaxe je život ohrožující urgentně nastupující stav, ve svém vzniku i dalším vývoji většinou nepředvídatelný. Zdravotnická péče o nemocného spočívá (většinou) v poskytnutí základní péče posádkou vozu rychlé záchranné služby nebo (méně často) praktickým či jiným ošetřujícím lékařem. Po vyřešení urgentní situace nebo po dosažení stabilizace stavu či zajištění pacienta následuje transport na lůžko k dalšímu monitorování (standardní oddělení) nebo k intenzívní péči (ARO, JIP). S odstupem několika týdnů po příhodě je indikováno vyšetření pacienta u specialisty oboru alergologie a klinická imunologie (Obr. 2). Anafylaxe má ze všech obdobných šokových situací relativně nejlepší prognózu. Ta je však přímo úměrná rychlosti a kvalitě poskytnuté léčebné péče. Proto je velmi důležitá nejen úroveň vzdělání všech lékařů a dalších zdravotníků poskytujících první pomoc i následnou péči, ale také další vzájemná mezioborová spolupráce.
Doc. MUDr. Vít Petrů, CSc.e-mail: vit.petru@homolka.czNemocnice Na Homolce, Praha, Centrum alergologie a klinické imunologie
*
Literatura
1. PORTIER, P., RICHET, C. De l’action anaphylactique de certains venins. C R Séances Soc Biol, 1902, 54, p. 170.
2. KROMBACH, JW., et al. Pharaoh Menes’ death after an anaphylactic reaction – the end of myths. Allergy, 2004, 59, p. 1234–1235.
3. MAGENDIE, F. Lectures on the blood. Philadelphia : Harrington, Barrington and Haswell, 1839, 244, p. 86.
4. BEHRING, EA. Gesammelte Abhändlungen zur Ätiologischen Therapie von ansteckenden Krankheiten. Leipzig : Thieme, 1839, S. 112–115.
5. FLEXNER, S. The pathologic changes caused by so called toxalbumens. Med News, 1894, 65, p. 116–124.
6. HÉRICOURT, J., RICHET, C. Effects lointains des injections de serum. C R Séances Soc Biol, 1898, 50, p. 137.
7. GOTTSTEIN, A. Über Toderfälle, welch bei der Anwendung des Diphtheriaheilserum beobachten werden sind. Ther Mh, 1896, 10, S. 269–272.
8. FINKELSTEIN, A. Kuhmilch als Ursache akuter Ernährungstörungen bei Säuglingen. Monatschr Kinderheilkd, 1905, 4, S. 65–72.
9. Von STARK, K. Primäre spezifische Allergie und idiosynkratischer Schock. Monatschr Kinderheilkd, 1926, 32, S. 119–127.
10. SIMONS, FER. Anaphylaxis, killer allergy: Longterm management in the community. J Allergy Clin Immunol, 2006, 117, p. 367377.
11. MONERET-VAUTRIN, DA., et al. Epidemiology of life-threatening and lethal anaphylaxis: a review. Allergy, 2005, 60, p. 443–451.
12. ŠPIČÁK, V., et al. Alergologie. Praha : Galén, 2004, s. 167–173.
13. LIEBERMAN, P. Anaphylaxis and anaphylactoid reactions. In Allergy. Principles and practice. London : Mosby, 1998, p. 1079–1092.
14. PETRŮ, V., KRČMOVÁ, I. Anafylaktická reakce. Praha : Maxdorf Jessenius, 2006, s. 9 –85.
15. CAUGHEY, GH. Tryptase genetics and anaphylaxis. J Allergy Clin Immunol, 2006, 117, p. 1411–1414.
16. CASTELLS, MC., et al. Anaphylaxis. In Allergy. London : Mosby, 2001, p. 163–173.
17. LIEBERMAN, P. Biphasic anaphylaxis. Allergy Clin Immunol Int – J World Allergy Org, 2004, 16/6, p. 241248.
18. POKORNÝ, J. Lékafiská první pomoc. Praha : Galén, 2003, s. 108–111.
19. LIEBERMAN, P. Use epinephrine in the treatment of anaphylaxis. Curr Opin Allergy Clin Immunol, 2003, 3, p. 313–318.
20. LIEBERMAN, P., et al. The diagnosis and management of anaphylaxis: An updated practice parameter. J Allergy Clin Immunol, 2005, Suppl. 115, p. 483–523.
21. RYBNÍČEK, O., et al. Průvodce specifickou alergenovou terapií. Praha : ČIPA, 2004, s. 32–34.
**
