Klíčová slova
antifosfolipidové autoprotilátky • mechanismus účinku • klinické projevy
Termín antifosfolipidový syndrom (APS), jak byl definován Harrisem a spolupracovníky(1), nahradil původní název antikardiolipinový syndrom(2). Stalo se tak vzápětí, co se objasnilo, že identický soubor klinických projevů trombózy a trombocytopenie lze prokázat za přítomnosti autoprotilátek proti kardiolipinu (aCL) či lupusového antikoagulans (LA) - obojí jsou zaměřené proti negativně nabitým fosfolipidům na vnitřní straně buněčné membrány, ale též za přítomnosti autoprotilátek proti jiným negativně nabitým fosfolipidickým strukturám, jakými jsou fosfatidylinositol, fosfatická kyselina a fosfatidylserin.
APS je většinou charakterizován žilní nebo tepennou trombózou -často mnohočetnou, dále opakovanými ztrátami plodu těhotných žen a mírnou až středně těžkou trombocytopenií. To vše se odehrává za přítomnosti LA, zvýšených koncentrací aCL či obou. Klinický syndrom APS nejčastěji provází izotyp protilátek IgG aCL, méně IgM aCL a ještě méně IgA aCL. Poslední, tj. IgA aCL, jsou častěji určovány u nemocných negroidního původu.
I když se původně předpokládalo, že jde o postižení jen větších cév zvláště žilního systému, jež odvádějí krev z mozku a dolních končetin, je v současné době zcela evidentní, že mohou být postiženy jakékoliv cévy, a tak se vyvíjí poměrně rozsáhlá klinická symptomatologie, jak je uvedeno v následující tabulce (Tab. 1).
Samy antifosfolipidové protilátky (aPL) jsou obecně heterogenní rodina autoprotilátek zaměřených proti fosfolipidům. Nemocní se systémovým lupusem, u kterých se aPL nejčastěji objevují, vykazují pak současně poměrně vysokou prevalenci např. ledvinového postižení.
Klasifikace
APS je v podstatě podmíněn dvěma různými situacemi a je proto rozlišován jako:1) tzv. primární,2) tzv. sekundární, který se vyskytuje u nemocných současně trpících difúzním onemocněním pojiva, jako je na prvním místě systémový lupus erythematodes (SLE), nebo tzv. léky indukovaný LE či „lupus-like syndrom“, kdy nemocní mají přítomné jen některé z platných diagnostických a klasifikačních kritérií SLE, vždy však méně než čtyři.
Historické základy
První průkaz antifosfolipidové autoprotilátky se objevuje již v roce 1906, kdy Wassermann et al.(3) uvedl sérologický test na syfilidu. Tento test potvrzoval na základě sérových autoprotilátek - reaginů (vznikajících z přítomnosti infekčního agens ve tkáních s antigenem in vitro, jímž byla směs kardiolipinů, lecitinu a cholesterolu z hovězího srdce) - přítomnost specifické luetické infekce. V roce 1941 pak bylo potvrzeno, že touto aktivační antigenní strukturou je fosfolipid, jenž byl později nazván kardiolipin. Vzápětí se však ukázalo, že tento test je též pozitivní u lidí, kteří syfilidu v současné době nemají nebo nikdy neměli.
Tak vznikl pojem „biologicky falešně pozitivního“ testu (BFP-STS), který lze prokázat významně často u různých autoimunitních onemocnění, zvláště pak SLE, případně Sjšgrenova syndromu. V roce 1950 se také podařilo dokázat, že nemocní se SLE mohou mít projevy krvácivosti, která se pokládala za následek cirkulující autoprotilátky proti některým složkám koagulační kaskády. Teprve však po uplynutí 10 let jiný lékař rozpoznal, že tito nemocní mají paradoxně spíše zvýšené riziko žilní trombózy než krvácení. Na základě těchto zjištění byl pak v roce 1972 Feinsteinem a Rappaportem(4) tento faktor nazván lupusovým antikoagulans. Termín APS byl užit poprvé v roce 1980 jako označení klinické asociace aPL se syndromem hyperkoagulace.
Nebývalý rozmach zájmu o tuto otázku byl však zaznamenán až po uvedení testu, který na základě radioimunoeseje a potom i ELISA technikou umožnil průkaz vlastních protilátek proti kardiolipinům, tj. antikardiolipinových protilátek (aCL)(5). LA a aCL patří k rodině tzv. antifosfolipidových autoprotilátek (aPL). Jak jsem uvedl, jejich přítomnost je spojena s klinickými příznaky, jejichž vzájemný vztah byl už stanoven na základě epidemiologických studií(6) jako tzv. antifosfolipidový syndrom (APS). Termín LA vlastně určuje získanou inhibici koagulace krve, jež byla poprvé popsána Müllerem a spolupracovníky(7).
Kdybychom je měli stručně charakterizovat, pak tento inhibitor prodlužoval celkový krevní koagulační čas a protrombinový čas, nebyl neutralizován přidáním normální plazmy a byl spojen s falešnou pozitivitou BWR. Navíc tato antikoagulační aktivita byla závislá na koncentraci tromboplastinu a klinicky spojována s trombózou. Později byla prokázána imunoglobulinová protilátková forma tohoto působku, neboť bylo možno jej absorbovat z plazmy na kardiolipinovou část tzv. Kahnova antigenu užitého v testu na lues.
Ve stejném čase se podařilo ukázat, že antikoagulační aktivita LA je zaměřena proti negativně nabitým fosfolipidům v koagulačních testech a že brání na kalciových iontech závislé vazbě koagulačních faktorů X a II, a to oběma izotypy IgA a IgM. Dále se též prokázala interference afinitně modifikovaných aCL s koagulačními testy závislými na fosfolipidech. Na tomto základě pak bylo potvrzeno, že LA a aCL patří k jedné skupině autoprotilátek, jež jsou téměř identické a že jejich důsledky je nutno řadit mezi získané defekty krevních bílkovin spojených s trombózou.
Antikoagulační mechanismus antifosfolipidových protilátek
V roce 1988-1989 popsaly dvě na sobě nezávislé skupiny, že LA a aCL protilátky mohou být u většiny nemocných od sebe separovány.(8, 9) Zhodnocení imunologických vlastností těchto oddělených protilátek se projevilo tak, že aCL jsou sice schopny se vázat na četné negativně nabité fosfolipidy v imunoeseji, ale nevykazují antikoagulační aktivitu in vitro.
Dalším pokrokem ve studiu mechanismu působení těchto protilátek byl objev, že tyto protilátky vyžadují k výkonu svých imunitních aktivit nějaký plazmatický bílkovinný kofaktor. Pro LA je tímto činitelem lidský protrombin, zatímco pro aCL plní tento úkol beta2-glykoprotein I ( β2-GPI). Navíc se ukázalo, že aPL se nevážou přímo na negativně nabité fosfolipidy, ale buď na komplex bílkovina-fosfolipid, nebo na bílkovinu modifikovanou její vazbou na fosfolipidový povrch.
Koagulaci krve lze schematicky označit jako posloupnost enzymatických reakcí, jež vedou k tvorbě trombinu a formování fibrinové složky. In vivo negativně nabitý fosfolipidový povrch, jenž tvoří vazebná místa pro koagulační komplexy, je představován nejpravděpodobněji membránou aktivovaných krevních destiček. K lokalizaci koagulačních reakcí v místě poškození cévy je tvorba trombinů regulována enzymatickými komplexy, které jsou též vytvářeny na negativně nabitém fosfolipidovém povrchu za přítomnosti vápníkových iontů.
Tyto koagulační reakce závislé na fosfolipidech představují alespoň in vitro cíl aPL. Nejzávažnější prokázané mechanismy lze rozdělit na působení LA a aCL. Jak již bylo uvedeno, lze oddělit LA protilátky od aCL u přibližně 60 % nemocných. Bylo také zjištěno, že izolované protilátky LA interferují s koagulačními testy závislými na fosfolipidech pouze za přítomnosti lidské plazmy. Protože vedle jiných působí na časový koagulační test se zředěným jedem Russelovy zmije, lze usuzovat, že LA působí nejméně na úrovni konverze protrombinu v trombin protrombokinázovým komplexem.
Objasnilo se, že LA není protilátkou proti protrombinu, ale že rozeznává vápníkem zprostředkovaný komplex fosfolipidu vázaného na lidský protrombin. LA může bránit aktivaci faktoru X při jeho přímé vazbě na membránu aktivovaných trombocytů a ještě na úrovni konverze faktoru X zevním komplexem. Přesto zůstává v mechanismech účinku této protilátky hodně problémů nevyjasněno. Afinitně modifikované aCL postrádají běžně antikoagulační aktivitu, avšak jejich určitá část zvaná aCL A přesto tuto aktivitu vykazuje.
Děje se tak striktně za přítomnosti beta2-glykoproteinu I, a to i v plazmě některých savců. Samotný β2-GPI je schopen bránit rozsahu konverze protrombinu. Přidáním aCL typu A dochází k dramatickému zvýšení této inhibice, ale nadále nejsou všechny mechanismy známé a vysvětlené. Po prvních zprávách o tomto lipoproteinovém kofaktoru a jeho funkci prokázali někteří autoři přítomnost samostatných autoprotilátek proti vlastnímu volnému β2-GPI, a to v plazmě nemocných s SLE.
Jiným autorům se to však nepodařilo ověřit. Nebylo také prokázáno, že by tyto specifické protilátky měly antikoagulační aktivitu. Jsou však schopny prodloužit na fosfolipidech závislé koagulační testy, jako je aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) kaolinový test (KCT), test s jedem Russelovy zmije (dRVVT) a další. Tento efekt odpovídá koncentraci protilátky proti β2-GPI a je odstraněn v plazmě, která byla zbavena tohoto kofaktoru.
Tyto vlastnosti jsou výrazně shodné s aCL typu A. Lze tedy shrnout, že aPL jsou velmi heterogenní rodinou imunoglobulinů. O tom ještě svědčí pozorování Oostinga et al.(10) u některých nemocných s aPL. Zdá se tedy, že existují nejméně 4 odlišné typy aPL, jež lze rozlišit na základě jejich antigenních cílových struktur a antikoagulační aktivity. Novější klasifikaci aPL, jež vyvolávají klinickou odpověď, včetně doporučených metod jejich detekce, přinesl v roce 2001 Levine a Rauch(11) (Tab. 4).
Současně s tím je vyslovena hypotéza nejen o původu tvorby aPL, ale též o zvýšení rizika tromboembolických komplikací. Podle tohoto hypotetického modelu indikuje trvalé vystavení prokoagulačního povrchu cév vůči krevními toku navozování plazmatických proteinů (jako β2-GPI, proteinu S a aktivovaného proteinu C), které mají afinitu pro negativně nabité fosfolipidy. Tak se tyto bílkovinné struktury stávají antigenními a mohou vyvolávat tvorbu aPL. Ve stejném čase prokoagulační povrch vyvolá koagulační reakce závislé na fosfolipidech, jež vedou k následné trombóze. V tomto ohledu by tedy aPL byly užitečným znakem jakéhosi protrombotického stavu spíše než přímo rizikovým faktorem pro samotnou trombózu.
Klinické příznaky
Trombóza
Trombóza může postihnout jakoukoliv oblast žilního či tepenného řečiště. I když některé aPL prodlužují in vitro koagulační čas krve, jsou skutečné projevy krvácivosti jen výjimečné a nebyly prokázány ani při chirurgických zákrocích.
aPL přetrvávají u některých jedinců dlouhá léta, někdy celý život. Je tedy nasnadě otázka, co ve skutečnosti vede u těchto nemocných k náhlému rozvoji trombózy. Histologicky se nepodařilo u většiny nemocných s APS, kteří měli prokazatelně okluzívní změny cév, nalézt nějaké znaky zánětlivého infiltrátu. Není tedy pravděpodobné, že by trombotické okluzívní změny vyvolávala vaskulitida tak, jak je tomu u jiných nemocných s kolagenózami. Tato skutečnost je dodnes předmětem zkoumání, neboť je důležitá jak pro vysvětlení patogeneze, tak i pro nezbytné léčení.
V žilním systému jsou nemocní nejčastěji postiženi trombózou hlubokých i povrchních žil dolních končetin. Trombóza se většinou vrací a má často za následek plicní embolizaci. Jinými a častými místy výskytu žilní trombózy jsou žíly v axile, ledvinách a játrech spolu s dolní dutou žílou. Někteří nemocní mají též časně prokazatelnou plicní hypertenzi, jež může být podmíněna právě opakovanými plicními embolizacemi nebo přímo trombózou plicních kapilár.
V tepenném řečišti je nejčastější poškození okluzívní trombózou u mozkových cév, jež se pak projeví klinicky jako akutní mozková příhoda nebo jen přechodná mozková ischémie. Jen málo nemocných s vysokými titry aCL končí progresivní demencí. Je pravděpodobně způsobena mnohočetnými malými mozkovými infarkty vznikajícími jako následek uzávěru mozkových cév. Jindy napadají trombózy koronární tepny, cévy sítnice, mezenteria, nadledvin, ale i jater či periferního řečiště končetin. Maligní hypertenze vyvolaná trombózou ledvinových tepen je též spojována s působením aPL.
Konečně se popisují případy, kdy se u nemocných s přítomnými aPL objeví náhle akutní kolaps spojený s trombocytopenií, syndromem akutní respirační nedostatečnosti, mnohoorgánovým postižením, žloutenkou a smrtí. Tato situace byla nazvána katastrofickým APS. Z několika málo zpráv o této formě ve světové literatuře vyplývá, že vznik se připisuje rychlému rozvoji mnohočetných trombóz.(12, 13) Základním rysem této formy je současné klinické postižení alespoň tří různých orgánových systémů v průběhů několika dní až týdnů, s histopatologickou evidencí mnohočetných uzávěrů velkých nebo malých cév. U této formy je méně časté trombotické postižení velkých žil či tepen, neboť hlavním patogenetickým rysem je akutní orgánová trombotická mikroangiopatie (TMA).
Dále je ve světové literatuře popsáno celkem 7 případů, u kterých došlo k rozvoji tzv. trombotické mikroangiopatie, která imituje trombotickou trombocytopenickou purpuru (TTP). Mikroangiopatická hemolytická anémie a trombocytopenie byly u všech těchto popsaných nemocných přítomné, měli však rozdílné postižení ledvin a CNS a všichni měli antinukleární protilátky (ANP). Určitou obdobou by měl být i pozorovaný výskyt aPL a trombóz u některých maligních nádorů postihujících krevní systém, ale také plíce, ledviny apod.
Opakované ztráty plodu
Vztah mezi aPL a opakovanými ztrátami plodu spontánním potratem u žen s APS je nyní prokázanou skutečností. Na rozdíl od potratů z jiných důvodů však dochází ke ztrátám plodu u tohoto syndromu obvykle až ve druhém a třetím trimestru těhotenství. Je nesporné, že ženy trpící SLE mají daleko větší riziko současného poškození plodu. Jde hlavně o předčasné porody nezralých plodů či porody mrtvých plodů, u kterých došlo k nitroděložnímu úmrtí z poškození srdce vrozeným AV blokem apod.
Je prokázáno, že přítomnost zvláště vyšších koncentrací aPL IgG izotypu u žen s SLE, ale též u žen bez tohoto onemocnění apriori neznamená nepříznivou předpověd pro možné donošení zdravého plodu. Další zkušeností je, že riziko ztráty plodu stoupá téměř zákonitě s počtem už prodělaných ztrát těhotenství.(14, 15) Triplett popisuje incidenci aPL u žen s opakovanými ztrátami plodu na základě 8 prací z let 1986-1988 v průměru 20,5 % pro aCL a 8 % LA. U zdravých žen, které otěhotněly a úspěšně porodily, nepřesahuje výskyt aCL 4 %.
Histopatologické změny prokázané v placentě u žen s opakovanými potraty a s vyššími hladinami aCL(16) vykazují postupující infarzace tkání v oblasti trombotizovaných cév. Nejčastěji tedy dochází k nedostatečnosti placentárního zásobení plodu a následnému zpožďování až zástavě jeho růstu a nakonec k odúmrtí. Protože tyto nálezy nejsou prokazatelné u všech žen s opakovanými ztrátami plodu APS, předpokládá se ještě nějaký další mechanismus poškození ze strany aPL.
Trombocytopenie
U nemocných s prokazatelnými cirkulujícími aPL je právě velmi častým příznakem trombocytopenie, která však nikdy nedosahuje takového rozsahu, který by podmiňoval celkové projevy krvácivosti. Také u nemocných s idiopatickou trombocytopenickou purpurou (ITP) lze zjistit u malého procenta nemocných přítomnost aCL. Tyto nálezy pak podporují názor, že i u nemocných s primární formou APS, kteří mají pouze těžkou trombocytopenii, se mohou později rozvinout opakované ztráty plodu a trombózy.
Patogenetické mechanismy
Podle rozboru klinických příznaků a průběhu onemocnění APS je zřetelné, že vážné projevy ve smyslu opakovaných trombóz a ztrát plodu se vyskytují převážně u nemocných s jinými projevy autoimunity. Přítomnost aPL u dalších stavů, jako jsou akutní či chronické infekce, malignity a stavy vyvolané různými léky, nepřináší tak velké riziko rozvoje klinického syndromu.(14)
V posledních letech je zřejmý úzký vztah aCL k beta2-GPI, a z toho lze usuzovat, že jde o kofaktor, jenž svým spojením s aCL jim teprve dodává patogenicitu, přičemž se jedná hlavně o aCL třídy IgG. To svědčí o heterogenitě aPL jako celku.
Zvlášť zajímavý je průkaz aCL u akutních virových infekcí, kde jsou přítomny hlavně aCL třídy IgM.(17, 18) Výjimku však tvoří infekce HIV I (AIDS), u které jsou přítomny aCL IgG až u 95 % všech nemocných. Předpokladem je, že u autoimunitních stavů dochází k vazbě mezi aCL a kofaktorem beta2-GPI.
Za jiných podmínek k tomu však nedochází. Dalším krokem je zkoumání odlišností v kvantitě a molekulárním složení beta2-GPI u APS(19). Všeobecný souhlas je s tím, že aPL vyvolávají za určitých podmínek změny cév - vaskulopatii pravděpodobně zcela nezánětlivého charakteru, která se zásadně odlišuje od vaskulitid. Vlastní mechanismus je však dosud nejasný a lze zatím předložit jen hypotézy.
Ve zcela extrémní poloze zbývají pak ještě dvě situace či komplikace provázející tento syndrom a mající zřejmě tentýž patogenetický základ. Je to tzv. katastrofický APS a syndrom nepravé trombotizující trombocytopenické purpury (TTP-like syndrome). Konečně se mohou vyskytnout identické klinické příznaky APS, aniž by byly prokázány současně cirkulující antifosfolipidové protilátky, což však bývá jen dočasný jev při okamžitém testování nebo i trvale - pak mluvíme o koagulopatii lupusového typu s negativními cirkulujícími aPL.(20)
Modely na zvířeti
Hlubší pochopení lidské patologie vždy usnadňují modelové pokusy na zvířeti. Tvorbu aCL se už podařilo prokázat na několika zvířecích modelech, a to na normální i na tzv. autoimunitní myši. Pro model sekundárního APS použil Smith a spolupracovníci(21) MRL-lpr/lpr myšího kmene, který spontánně vyvíjí model lidského SLE s trombocytopenií a vaskulitidou mozku, trombózou a současně s tvorbou aCL IgG a IgM izotypu.
Ve dvou dalších pokusech u myšího kmene ICR a BALB/c se prokázalo, že podání imunoglobulinu s aCL protilátkovou aktivitou do ocasní žíly nebo do peritoneální dutiny těchto myší vyvolá experimentální APS, charakterizovaný trombocytopenií, prodloužením APTT a resorpcí plodu u těhotných myší. Tyto modely jsou současně využívány pro zkoušení účinnosti léčby primárního APS. Tak byl úspěšně testován nízkomolekulární heparin, intravenózně podávané koncentrované imunoglobuliny a některé lymfokiny.
Léčení
Účinné léčení primárního či sekundárního APS se dosud pohybuje víc v oblasti experimentální než zaběhlého a potvrzeného standardního postupu. Nicméně se zdá, že některé léky lze už zodpovědně doporučit. Vycházíme ze základních důkazů o tom, že trombotické změny na všech úrovních žilního a tepenného řečiště vyvolané aPL nejsou apriorně zánětlivého charakteru. Nejde o vaskulitidy a není nutná léčba kortikosteroidy nebo dalšími imunosupresivy. Zvláště u primárních forem APS jde zřejmě o nezánětlivé vaskulopatie, kde je účinná antiagregační a antikoagulační léčba. Na prvním místě se osvědčuje acetylsalicylová kyselina, pak warfarin a heparin, zvláště jeho nízkomolekulární forma.
Antikoagulační léčba se může stát trvalou až do konce dalšího života, neboť bylo popsáno mnoho případů, kdy po ukončení krátkodobé léčby opět dochází k projevům nových trombóz, zvláště mozkových. Měřítkem účinnosti je doporučená úroveň antikoagulace u těchto nemocných, odpovídající přibližně rozpětí 3-3,5 INR (International Normalised Ratio).
Kortikosteroidy nebo jiná imunosupresiva, jako je azathioprin či cyklofosfamid, se totiž neosvědčily, pokud jde o odstranění cirkulujících aPL autoprotilátek, neboť po snížení jejich dávky nebo při úplném vysazení opět dochází k objevení aPL dokonce ve stejně vysokých titrech a vzniká nebezpečí nových trombóz. Nicméně tyto léky jsou nezbytné u sekundární formy APS, zvláště u SLE, kdy potlačují aktivitu základního patologického procesu.
Zcela zvláštní situaci vytváří primární a sekundární APS u těhotných žen. Podle dosud známých zkušeností přítomnost aPL u těhotné ženy, jež dosud neprodělala ani jednu ztrátu plodu, není apriorním předpokladem k zavedení cílené léčby, to se však netýká těhotných žen, které mají cirkulující aPL a současně onemocnění SLE.
U žen s primárním i sekundárním APS, u kterých už došlo ke ztrátě plodu jednou či vícekrát, je podle výsledků několika kontrolovaných studií vhodné zavést bezprostředně při objevení aPL léčbu nízkými dávkami Acylpirinu (75 mg/24 h), a to již před těhotenstvím. Tuto dávku pak ponechat jako základní v průběhu celého těhotenství. Jsou-li známky nastupující aktivity aPL či známky bezprostředního ohrožení plodu, lze postupovat podle uveřejněného návodu autorů Khamasty a Hughese(22) (Tab. 5).
Prof. MUDr. Ctibor Dostál, DrSc. e-mail: dost@revma.czRevmatologický ústav, Praha
*
Literatura
1. HARRIS, EN. Syndrome of the black swan. Br J Rheumatol, 1987, 26, p. 324-326.
2. HUGHES, GRV. The anticardiolipin syndrome. Clin Exp Rheumatol, 1985, 3, p. 285286.
3. WASSERMANN, A., NEISSER, A., BRUCK, C. Eine serodiagnostiche Reaktion bei Syphylis. Deutsche Medizinische Wochenschrift, 1906, 32, S. 745-746.
4. FEINSTEIN, DI., RAPPAPORT, SI. Acquired inhibitors of blood coaqulation. Prog Hemostat Tromb, 1972, 1, p. 75-95.
5. HARRIS, EN. Solid-phase anticardiolipin test revisited. Amer J Med, 1988, 85, p. 599-600.
6. FINAZZI, G., CORTELAZZO, S., GALLI, M., et al. Relative risk of reccurant abortion and thrombosis in young subjects with antiphospholipid antibodies estimated by case control studie. Postgraduate J, 1989, 65, p. 697.
7. MüLLER, JF., RATNOFF, O., HEINLE, RU. Observations on the characteristics of an unusual circulating anticoagulant. J Lab Clin Med, 1951, 38, p. 254-256.
8. EXNER, T., SHAMAN, N., TRUDINGER, B. Separation of anticardiolipin antibodies from lupus antikoagulant on a phospho-lipid-coated polystyrene column. Biochem Biophys Res Commun, 1988, 155, p. 1001-1007.
9. MC NEIL, HP., CHESTERMAN, CN., KRILIS, SA. Anticardiolipin antibodies and lupus antiqoagulant comprise antibody subgroups with different phospholipid binding characteristics. Br J Haematol, 1989, 73, p. 506-513.
10. OOSTING, JD., DERKSEN, RHVM., BOOBINK, IMG. Antiphospholipid antibodies dorected against a combination of phospholipids with protrombin protein C or protein S: an explanation for their pathogenic mechanismus. Blood, 1993, 81, p. 2618-2625.
11. LEVINE, JS., RAUCH, J. Renal involvement in the anti-phospholipid syndrome. In ADU, D., EMERY, P., MADAIO, MP. Rheumatology and the kidney. Oxford University Press, 2001, p. 134.
12. CERVERA, R., ASHERSON, RA. Syndrome antifosfolipido una entidad en evolución. Med Clin (Barc.), 1991, 97, p. 215-2115.
13. ASHERSON, RA. The „catastrophic“ antiphospholipid syndrome. J Rheumatol, 1992, 19, p. 508-512.
14. DOSTÁL, C. Antifosfolipidový syndrom. Vnitř lék, 1994, 40, s. 48-52.
15. TRIPLETT, DA. Antiphospholipid antibodies and recurrent pregnancy loss. Am J Reprod Immunol, 1989, 20, p. 52-67.
16. OUT, HJ., KOOIJMAN, CD., BRUINSE, HW., DERKSEN, RHWM. Histopathological findings in placentae from patients with intrauterine fetal death and antiphospholipid antibodies. Eur J Obstet Gynaecol Reprod Biol, 1991, 341, p. 179-186.
17. DOSTÁL, C., PALEČKOVÁ, A., NOVÁK, M., JAHN, M., DOSTÁL, C. Jr. Anticardiolipin antibodies in acute infection mononucleosis. J Rheumatol, 1990, 17, p. 15731574.
18. DOSTÁL, C., PALEČKOVÁ, A., NOVÁK, M., JAHN, M., DOSTÁL, C. Jr. Proč jsou antikardiolipinové protilátky u nemocných infekční mononukleózou a u nemocných se systémovým lupus erytematodem? Vnitř lék, 1990, 36, s. 1050-1056.
19. KANDIAH, DA., KRILIS, SA. Beta2-Glycoprotein I. Lupus, 1994, 3, p. 207-212.
20. DESSEIN, P., GLEDHILL, RF., ASHERSON, RA. Anticardiolipin antibody-2 negative occlusive vascular retinopathy in systemic lupus erythematosus. Ann Rheum dis, 1990, 49, p. 133.
21. SMITH, HR., HANSEN, CL., ROSE, RH., CANOSO, RT. Autoimmune MRL-lpr/lpr mice are an animal model for the secondary antiphospholipid antibody syndrome. J Rheumatol, 1990, 17, p. 911-915.
22. KHAMASTA, MA., HUGHESE, GR. The antiphospholipid syndrome. Rheumatology in Europe, 1994, 23, p. 23-25.
**