Antihypertenzní léčba a navození regrese orgánových změn kardiovaskulárního aparátu

7. 12. 2001 0:00

Arteriální hypertenze představuje jeden z nejvýznamnějších rizikových faktorů vzniku a progrese kardiovaskulárních onemocnění. Největší dopad má působení vysokého krevního tlaku na vznik mozkových cévních příhod hemoragického i ischemického charakteru a na ischemickou chorobu srdeční...

Doc. MUDr. Aleš Linhart, CSc., MUDr. Tomáš Paleček, MUDr. Lubor Goláň, prof. MUDr. Michael Aschermann, DrSc.

Univerzita Karlova v Praze, 1. LF a VFN, II. interní klinika

Klíčová slova

arteriální hypertenze • ateroskleróza • tloušťka intimy a médie • hypertrofie levé komory • echokardiografie

Úvod

Cílem léčby vysokého krevního tlaku je jeho snížení či ještě lépe jeho normalizace. Ukazuje se však, že není zcela lhostejno, jakými prostředky těchto cílů dosáhneme. V léčbě vysokého krevního tlaku je využíváno velkého množství lékových skupin. Pouze u čtyř z nich máme doklad o tom, že jejich podávání nemocným s arteriální hypertenzí vede ke snížení rizika kardio vaskulárních komplikací. Jde o diuretika, b-blokátory, blokátory kalciových kanálů s prolongovaným účinkem a o inhibitory angiotenzin-konvertujícího enzymu (ACE). Účinnost těchto léků byla ověřena velkými randomizovanými studiemi srovnáním s placebem či s referenční léčbou. Cílovými ukazateli účinnosti bylo v těchto studiích ovlivnění výskytu kardiovaskulárních příhod, ať už nefatálních, či fatálních.

Z hlediska individuálního nemocného jsou však měřítka uplatňovaná ve velkých klinických randomizovaných studiích nevýhodná. Naším cílem je vzniku komplikací předejít zcela, není jich proto možno použít jako kritéria úspěšnosti či selhání našich terapeutických snah. Účinnost léčby je tedy nutno hodnotit jiným způsobem. Zdánlivě nejjednodušším přístupem je spokojit se s prostým monitorováním výše krevního tlaku. To má však řadu metodologických úskalí. Zejména nejrozšířenější přístup, tedy prosté měření tlaku v ordinaci lékaře, odráží celkový efekt antihypertenzní terapie jen velmi nedokonale. Alternativní možností je hodnocení vlivu léčby na navození regrese či omezení progrese orgánových změn. V případě hypertenzních nemocných jde především o monitorování renálních funkcí a přítomnosti mikroproteinurie, detekci přítomnosti hypertrofie levé komory, a konečně o detekci preklinické aterosklerózy. Přítomnost těchto změn je navíc velmi silně spojena s horší prognózou nemocných.

Je tedy pochopitelné, že účinnost antihypertenzív byla ve vztahu k těmto změnám testována. Vzhledem k preventivním cílům, které průkaz preklinických orgánových změn má, musejí být diagnostické metody jejich detekce maximálně neinvazívní. Nejrozšířenější techniky používané v současné klinické praxi pro průkaz hypertrofie levé komory a aterosklerózy velkých tepen jsou založeny na využití ultrazvuku, i když je možno použít i dalších, především radiodiagnostických metod nebo nukleární magnetické rezonance.

Regrese aterosklerózy

Kvantifikace aterosklerózy

V případě arteriální hypertenze bylo k hodnocení regrese aterosklerózy využíváno především ultrazvukového hodnocení změn na karotických tepnách.

Ultrazvuková kvantifikace aterosklerózy je založena na hodnocení tloušťky intimy a médie, např. na úrovni společné karotidy, bulbu či karotidy vnitřní. Je také možno hodnotit tloušťku lokalizovaných aterosklerotických plátů.

Měření „tloušťky intimy a médie“ neboli IMT (z angl. intima-media thickness) po mocí ultrazvuku bylo poprvé popsáno v dnes již historické práci Pignoliho et al. Výraz IMT byl původně rezervován pro ultrazvukové měření tloušťky dvojité kontury cévní stěny, kterou můžeme ultrazvukem prokázat velmi snadno například na karotických a femorálních tepnách (Obr. 1 a 2). Tato dvojitá kontura je vytvářena odrazem ultrazvuku od dvou rozhraní nestejně echogenních tkání. Například na vzdálenější stěně společné karotidy odpovídá první kontura přechodu mezi anechogenní krví a hyperechogenní intimou, druhá kontura přechodu mezi hypoechogenní médií a hyperechogenní adventicií. Bylo prokázáno, že ultrazvukové měření na vzdálenější stěně karotidy dobře koreluje s měřeními histologickými.

Měření IMT hodnotí současně změny postihující intimu, které mohou odpovídat hyperplazii nebo ateroskleróze. V oblasti médie jde nejčastěji o adaptivní změny například charakteru hypertrofie. Médie může podléhat také remodelaci v odpovědi na hemodynamické změny. Současné ultrazvukové techniky nedovolují podíl jednotlivých změn na úrovni intimy a médie odlišit.

Pod termín IMT dnes řada autorů zahrnuje měření, která jsou nesprávná buď z důvodů fyzikálních principů šíření ultrazvuku, nebo proto, že neodpovídají tloušťce IMT v původním smyslu slova. Například měření tloušťky dvouvrstevné struktury IMT na stěně karotidy blíže k sondě je závislé na nastavení parametrů ultrazvukového přístroje a neodpovídá přesně anatomické struktuře IMT. Řada autorů zahrnuje do měření celkové IMT i tloušťku případných lokalizovaných aterosklerotických plátů (Obr. 3). Tento přístup hodnotí prakticky pouze přítomnost aterosklerózy. To však nikterak nesnižuje vý znam tohoto parametru ve studiích, které mají za cíl právě hodnocení její regrese.

Prediktivní význam tloušťky intimy a médie

Prediktivní význam IMT byl zkoumán v řa dě studií, které přehledně shrnuje Tab. 1 a Obr. 4. Převážně primárně preventivními studiemi byly americké ARIC a CHS, finská KIHD a holandská Rotterdam Study (1, 2). Data z oblasti sekundární prevence přinesla například placebová větev angiografické studie CLAS u nemocných po předchozím aortokoronárním bypassu(3). Dostupná data ukazují, že silnější IMT má prediktivní význam pro budoucí vznik infarktu myokardu, mozkových cévních příhod a kardiovaskulárního úmrtí.

Farmakologické ovlivnění tloušťky intimy a médie antihypertenzní léčbou

Blokátory kalciových kanálů

Studie VHAS (Verapamil in Hypertension Atherosclerosis Study) srovnávala verapamil (240 mg/d) s chlortalidonem (25 mg/d). V případě nedostatečné kontroly krevního tlaku byla léčba doplněna o kaptopril. Antihypertenzní účinnost obou léčebných režimů byla srovnatelná(4). V podskupině, u které byla sledována progrese aterosklerózy, se verapamil jevil účinnější než chlortalidon. Nejpříznivější efekt byl pozorován u nemocných s přítomností lokalizovaných aterosklerotických plátů. Lepší účinnost verapamilu byla doprovázena také menším počtem závažných kardiovaskulárních příhod, i když počet všech kardiovaskulárních komplikací se v obou skupinách nelišil(4).

Negativní výsledek přinesla první velká studie s dihydropyridinovým blokátorem kalciových kanálů isradipinem – MIDAS (Multicenter Isradipine Diuretic Atherosclerosis Study). Po třech letech léčby zde nebylo rozdílu v progresi IMT mezi skupinou léčenou isradipinem a skupinou užívající hydrochlorothiazid (HCTZ)(5).

Zcela odlišné výsledky s dihydropyridinovými blokátory kalciových kanálů s dlouhým účinkem prokázaly studie PREVENT s amlodipinem(6), sledování části nemocných ve studii INSIGHT(7) a výsledky studie ELSA.

Ve studii INSIGHT byl sledován efekt diuretické terapie s GITS formou nifedipinu. Nifedipin vedl ve srovnání s diuretikem k příznivějšímu ovlivnění progrese IMT. Dobrý efekt dihydropyridinů naznačily i výsledky malé italské studie srovnávající nifedipin GITS s lisinoprilem(8).

Ve studii PREVENT s amlodipinem u nemocných s ischemickou chorobou srdeční sice nedošlo ve srovnání s placebem k významnému ovlivnění progrese aterosklerózy na úrovni koronárních tepen, progrese IMT na karotidách však byla zpomalena(6).

V nedávné době byly uveřejněny výsledky studie ELSA u hypertenzních nemocných (European Lacidipine Study on Atherosclerosis). V ní byl prokázán lepší efekt dalšího z dihydropyridinových blokátorů kalciového kanálu lacidipinu, tentokrát ve srov nání s b-blokátorem atenololem(9).

Beta-blokátory

Studie ELSA naznačila, že dihydropyridinové blokátory kalciových kanálů mohou být v navození regrese IMT účinnější než b-blokátory. Avšak existují i doklady o příznivém efektu právě b- -blokátorů ve srovnání s placebem u nemocných s asymptomatickou aterosklerózou karotických tepen. Ty přinesla studie BCAPS (Beta-Blocker Cholesterol-Lowering Asym ptomatic Plaque Stu dy), v níž bylo použito metoprololu v re tardovaných tabletách(10).

Inhibitory ACE

Některé malé studie naznačily, že by příznivý efekt na IMT mohla mít terapie inhibitory ACE(11). Ačkoli výsledky studie PART 2(12) byly negativní, příznivý efekt inhibitoru ACE ramiprilu potvrdila studie SECURE, v níž ovšem až vysoká dávka (10 mg) ovlivnila příznivě progresi IMT na karotidách(13).

V současné době zkoumá vliv perindoprilu studie PROTECT (Perindopril Regression of Vascular Thickening European Community Trial)(14). Studie PHYLLIS (Plaque Hypertension Lipid-Lowering Italian Study) sleduje vliv kombinace léčby statinem s fosinoprilem nebo s diuretikem(15). Tyto studie přinesou v brzké době výsledky, které by měly dát odpověď na otázku, jaká je nejúčinnější léčba k ovlivnění preklinické aterosklerózy u hypertenzních nemocných.

Regrese hypertrofie

levé komory

Kvantifikace hmotnosti levé komory

Nejrozšířenější metodou hodnocení hmotnosti levé komory (LK) se dnes stala echokardiografie. Je možné využít obou základních typů zobrazení, a to způsobu M (M- -mode) i dvourozměrného obrazu. U ne mocných s arteriální hypertenzí je nejčastěji využíváno první techniky (Obr. 5). Na základě stanovení tloušťky septa a zadní stěny a velikosti dutiny levé komory je vypočítáván objem svaloviny podle modifikované rovnice krychle (Obr. 6)(16).

Prediktivní význam hypertrofie levé komory

Již první data z Framinghamské studie ukázala, že přítomnost EKG známek hypertrofie LK je spojena s významně vyšším výskytem kardiovaskulárních onemocnění a úmrtí(17). V dalším průběhu této studie bylo prokázáno, že echokardiograficky stanovená hmotnost LK je prognostickým faktorem kardiovaskulární morbidity a mortality, a dokonce mortality ze všech příčin. Přitom byl tento ukazatel nezávislý na tradičních rizikových faktorech, jako jsou věk, hodnoty krevního tlaku, hladiny cholesterolu, kouření, přítomnost diabetu, a dokonce i přítomnost EKG známek hypertrofie LK(18).Tento prognostický význam hmotnosti LK byl poté ověřen celou řadou dalších pozorování(19).

Farmakologické ovlivnění hmotnosti levé komory

S většinou léků určených pro terapii arteriální hypertenze byla provedena alespoň jedna studie sledující regresi hypertrofie v závislosti na léčbě. Takto generovaných dat je nesmírně mnoho, avšak řada studií neměla dostatečnou velikost. Tento fakt vedl k opakovanému provedení rozsáhlých metaanalýz. Cruikshank v roce 1992(20) publikuje metaanalýzu, která ukazuje, že nejúčinnější je kombinační antihypertenzní léčba. Prakticky srovnatelných výsledků je dosaženo při použití inhibitorů ACE. Na proti tomu zanedbatelný efekt mají přímá vazodilatancia. V témže roce publikuje obdobnou metaanalýzu, potvrzující superioritu inhibitorů ACE v této oblasti, Dahlöf et al.(21) Velmi rozsáhlá metaanalýza pochází od Schmiedera et al.(22) z roku 1996. Výsledky potvrzují, že léčba inhibitory ACE je k navození regrese hmotnosti LK nej účinnější, a to významně ve srovnání s diuretiky (p Jak vyplývá ze studií regrese aterosklerózy a hypertrofie levé komory, jsou všechny lékové skupiny, které označujeme za léky první volby díky jejich příznivému vlivu na kardiovaskulární morbiditu a mortalitu, schopny navodit i regresi orgánových změn. Pouze v případě diuretik přímý průkaz regrese aterosklerózy chybí. To však nic nemění na jejich klíčovém postavení mezi antihypertenzívy.

Hlavním úskalím sledování vývoje aterosklerózy je chybění standardních postupů pro její kvantifikaci pomocí ultrazvuku. Vy užívané metody měření IMT se sice jeví všechny dostatečně relevantní, avšak liší se významně od laboratoře k laboratoři. Poměrně omezenou reprodukovatelností je bohužel zatíženo i stanovení hmotnosti levé komory pomocí echokardiografie. Průkaz preklinické aterosklerózy či hyper trofie levé komory ukazuje na výrazně zvýšené riziko hypertenzního nemocného a na nutnost velmi důsledné kontroly krevního tlaku. Pokud při opakovaných kontrolách dochází k další progresi těchto změn, jde nepochybně rovněž o neblahý prognostický faktor.

Přesto, že cílem léčby hypertenze a prostředkem k navození regrese orgánových změn je dosažení normalizace krevního tlaku, nesmíme zapomínat, že terapie musí být zahájena vždy léky ze skupin první volby či jejich vzájemnou kombinací. Po užití lékových skupin, u kterých nemáme jistotu o jejich protektivním účinku na kar dio vaskulární morbiditu a mortalitu, by mělo být rezervováno až pro nemocné, u nichž se nám nedaří tlak normalizovat ani takovou kombinační terapií.

1. CHAMBLESS, LE., HEISS, G., FOLSOM, AR., et al. Association of coronary heart disease incidence with carotid arterial wall thickness and major risk factors: the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study1987–1993. Am J Epidemiol, 1997, 146, p. 483–494.

2. SALONEN, JT., SALONEN, R. Ultrasonographically assessed carotid morphology and the risk of coronary heart disease. Arterioscler Thromb, 1991, 11, p. 1245–1249.

3. HODIS, HN., MACK, WJ., LABREE, L., et al. The role of carotid arterial intima-media thickness in predicting clinical coronary events. Ann Intern Med, 1998, 128, p. 4262–4269.

4. ROSEI, EA., DAL PALU, C., LEONETTI, G., et al. Clinical results of the Verapamil in Hypertension and Atherosclerosis Study. VHAS Investigators. J Hypertens, 1997, 15, p. 1337–1344.

5. BORHANI, NO., MERCURI, M., BORHANI, PA., et al. Final outcome results of the Multicenter Isradipine Diuretic Atherosclerosis Study (MIDAS). A randomized controlled trial. JAMA, 1996, 276, p. 785–791.

6. PITT, B., BYINGTON, RP., FURBERG, CD., et al. Effect of amlodipine on the progression of atherosclerosis and the occurrence of clinical events. PREVENT Investigators. Circulation, 2000, 102, p. 1503–1510.

7. SIMON, A., GARIEPY, J., MOYSE, D., et al. Differential effects of nifedipine and co-amilozide on the progression of early carotid wall changes. Circulation, 2001, 103, p. 2949–2954.

8. PONTREMOLI, R., VIAZZI, F., RAVERA, M., et al. Long term effect of nifedipine GITS and lisinopril on subclinical organ damage in patients with essential hypertension. J Nephrol, 2001,14, p. 19–26.

9. ZANCHETTI, A. Prevalence of carotid atherosclerosis in hypertension: preliminary baseline data from the European Lacidipine Study on Atheroscelerosis (ELSA). Blood Press Suppl, 1996, 4, p. 30–35.

10. HEDBLAD, B., WIKSTRAND, J., JANZON, L., et al. Low-dose metoprolol CR/XL and fluvastatin slow progression of carotid intima-media thickness: Main results from the Beta-Blocker Cholesterol-Lowering Asymptomatic Plaque Study (BCAPS). Circulation, 2001, 103, p. 1721–1726.

11. MIGDALIS, IN., GEROLIMOU, B., KOZANIDOU, G., et al. Effect of fosinopril sodium on early carotid atherosclerosis in diabetic patients with hypertension. J Med, 1997, 28, p. 371–380.

12. MACMAHON, S., SHARPE, N., GAMBLE, G., et al. Randomized, placebo-controlled trial of the angiotensin-converting enzyme inhibitor, ramipril, in patients with coronary or other occlusive arterial disease. PART-2 Collaborative Research Group. Prevention of Atherosclerosis with Ramipril. J Am Coll Cardiol, 2000, 36, p. 438–443.

13. LONN, E., YUSUF, S., DZAVIK, V., et al. SECURE Investigators.Effects of ramipril and vitamin E on atherosclerosis: the study to evaluate carotid ultrasound changes in patients treated with ramipril and vitamin E (SECURE). Circulation, 2001, 103, p. 919–925.

14. STUMPE, KO., LUDWIG, M., HEAGERTY, AM., et al. Vascular wall thickness in hypertension: the Perindopril Regression of Vascular Thickening European Community Trial: PROTECT. Am J Cardiol, 1995, 76, p. 50E–54E.

15. ZANCHETTI, A. Trials investigating the anti-atherosclerotic effects of antihypertensive drugs. J Hypertens Suppl 1996;14: S77-S80.

16. SAHN, DJ., DE MARIA, A., KISSLO, J., et al. The Committee on M-Mode Standardization of the American Society of Echocardiography. Recommendations regarding quantitation in M-mode echocardiography: Results of a survey of echocardiographic measurements. Circulation, 1978, 58, p. 1073–1083.

17. KANNEL, WB., GORDON, T., CASTELLI, WP., et al. Electrocardiographic left ventricular hypertrophy and risk of coronary heart disease: The Framingham Study. Ann Int Med, 1970, 72, p. 813–822.

18. LEVY, D., GARRISON, RJ., SAVAGE, D., et al. Prognostic implication of echocardiographically determined left ventricular mass in the Framingham Heart Study. N Engl J Med, 1990, 322, p. 1561–1566.

19. CASALE, PN., DEVEREUX, RB., MILNER, M., at al. Value of echocardiographic measurement of left ventricular mass in predicting cardiovascular morbid events in hypertensive men. Ann Int Med, 1986, 105, p. 173–178.

20. CRUIKSHANK, J., LEWIS, J., MORE, V., et al. Reversibility of left ventricular hypertrophy of different types of antihypertensive therapy. J Hum Hypertens, 1992, 6, p. 85–90.

21. DAHLÖF, B., PENNERT, K., HANSSON, L. Reversal of left ventricular hypertrophy in hypertensive patients. Am J Hypertens, 1992, 5, p. 95–110.

22. SCHMIEDER, RE., MARTUS, P., KLINGBEIL, A. Reversal of left ventricular hypertrophy in essential hypertension. JAMA, 1996, 275, p. 1507–1513.

23. SCHMIEDER, RE., SCHLAICH, MP., KLINGBEIL, AU., et al. Update on reversal of left ventricular hypertrophy in essential hypertension (a meta-analysis of all randomized double-blind studies until December 1996). Nephrol Dial Transplant, 1998, 13, p. 564–569.

24. AGABITI-ROSEI, E., AMBROSIONI, E., DAL PALU, C., et al. on behalf of the RACE Study group. ACE inhibitor ramipril is more effective than b-blocker atenolol in reducing left ventricular mass in hypertension. Results of RACE (Ramipril Cardioprotective Evaluation) study. J Hypertens, 1995, 13, p. 1325–1334.

25. MACMAHON, SW., WILCKEN, DEL., MAC DONALD, GJ. The effect of weight reduction on left ventricular mass. A Randomized trial in young overweight patients. N Engl J Med, 1986, 314, p. 334–339.

26. YURENEV, AP., DYAOKONOVA, HG., NOVIKOV, ID., et al. Management of essential hypertension in patients with different degrees of left ventricular hypertrophy: multicenter trial. Am J Hypertens, 1992, 5, p. 182S–189S.

27. VERECCHIA, P. SCHILLACI, G., BORGIONI, C., at al. Prognostic significance of serial changes in left ventricular mass in essential hypertension. Circulation, 1998, 97, p. 48–54.

28. BRILLA, CG., FUNCK, RC., RUPP, H. Lisinopril-mediated regression of myocardial fibrosis in patients with hypertensive heart disease. Circulation, 2000, 102, p. 1342–1345.

e-mail: alinh@lf1.cuni.cz

Obr. 1 – Ultrazvukový obraz společné karotidy (ACC) s dobře patrnou dvojitou konturou stěny tepny na vzdálené stěně

Obr. 2 – Měření tloušťky intimy a médie počítačovým programem IoExcel Release 4.0 (IoDP, Paříž, Francie), který byl využit ve studii INSIGHT

Obr. 3 – Lokalizovaný aterosklerotický plát (označen šipkou) v bulbu arteria carotis communis (ACC). ACI = arteria carotis interna, ACE = arteria carotis externa

Obr. 4 – Prediktivní význam průkazu nárůstu IMT o 1 směrodatnou odchylku pro vznik ischemické koronární příhody (poměr šancí a 95% intervaly spolehlivosti) v prospektivních studiích hodnotících význam ultrazvukového hodnocení aterosklerózy karotických tepen