Klíčová slova
obezita • dyslipidémie • antiobezitika • ovlivnění CNS a GIT
Vzhledem ke stále vysokému počtu pacientů trpících různým typem dyslipidémie je zcela nasnadě zabývat se otázkou její účinné léčby. Dyslipidémie je velmi často spjata s nadváhou až obezitou, a proto bychom měli i pacientům s takovou diagnózou umět nabídnout účinnou léčbu. Podle údajů Světové zdravotnické organizace má problém obezity pandemický rozměr, což dokumentuje více než 1 miliarda obyvatel s nadváhou, přičemž nejméně 300 tisíc z nich trpí obezitou.
Ve Spojených státech je takto postiženo více než 60 % populace, naopak v Číně je tento počet nižší než 5 %. Problém nadváhy se však týká i dětí - celosvětově nadváhou trpí téměř 18 miliónů dětí mladších pěti let, přičemž jejich počet stále narůstá.(1) Na otázku, jak bojovat s těmito problémy, se nám nejspíše dostane odpovědi „nejíst kalorická jídla, zvýšit obsah vlákniny ve stravě či zvýšit míru pohybu“.
Američtí obezitologové dokonce svým pacientům doporučují, aby se své automobily snažili parkovat na odlehlých částech parkovišť, a to proto, aby byli nuceni alespoň malou část cesty ujít pěšky. Jakkoliv se nám tato doporučení mohou zdát třeba i komická, mají zcela jistě racionální opodstatnění. Ne vždy si však jsme schopni vystačit pouze s patřičnou edukací pacienta, který ostatně často žádá více než jen „pouhou“ edukaci.
Současné možnosti léčby
Hypolipidemika
Pokud je obezita kombinována s dyslipidémií, je třeba se snažit o úpravu hladiny lipidů krevní plazmy. Z hlediska farmakologie máme k dispozici již řadu klinicky osvědčených hypolipidemik - statiny (známé též jako inhibitory HMG-CoA reduktázy - simvastatin, atorvastatin, lovastatin, pravastatin, rosuvastatin či fluvastatin), fibráty (fenofibrát, ciprofibrát, bezafibrát aj.), adsorbenty žlučových kyselin (zvané též pryskyřice či iontoměniče - cholestyramin, colesevelam aj.), deriváty kyseliny nikotinové (acipimox, niceritrol aj. - v ČR není z této skupiny v současnosti registrovaný žádný zástupce) a látky ostatní. Nově byla v loňském roce registrována fixní kombinace atorvastatinu a blokátoru vápníkového kanálu, amlodipinu, jež je určena pro prevenci kardiovaskulárních příhod u pacientů s hypertenzí, u nichž se současně vyskytují alespoň tři kardiovaskulární rizikové faktory.
V posledních měsících zcela jistě způsobila pozitivní ohlasy molekula ezetimibu, jež je určena především ke kombinační léčbě společně se statiny. Jeho mechanismus účinku tkví v inhibici intestinální absorpce cholesterolu.
Antiobezitika
Léčivé přípravky určené k terapii obezity můžeme prakticky rozdělit do dvou základních skupin. Jednak jsou to centrálně působící léčiva (fentermin, sibutramin aj.), jednak jsou to léčiva působící na periferii (orlistat). První zmiňovaná skupina léčiv působí změny koncentrace mediátorů na nervové synapsi - sibutramin působí inhibičně na zpětné vychytávání serotoninu či noradrenalinu (v menším množství též dopaminu) a nespecificky aktivuje beta3-receptory v tukové tkáni; fentermin působí jako nepřímé sympatomimetikum - v obou případech dojde tedy ke zvýšení množství mediátorů na synaptické štěrbině, jež bývá spojeno s dosažením pocitu sytosti. Z druhé skupiny periferně působící orlistat vede k inhibici pankreatické lipázy, která pak nedokáže účinně hydrolyzovat tuk obsažený ve stravě na triacylglyceroly, mastné kyseliny a glycerol.
Kam směřuje vývoj?
Stále se zvyšující počet obézních obyvatel musí být logicky kopírován i snahou o získání vysoce účinné a pokud možno co nejbezpečnější látky, která by tento trend pomohla zvrátit. Světové laboratoře se v současnosti ubírají řadou cest, přičemž základní principy těch zřejmě nejnadějnějších se alespoň v krátkosti pokusím nastínit.
Stimulace lipolýzy
Adrenergní beta3-receptory jsou nedílnou součástí sympatického nervového systému a jsou lokalizovány především v tukové tkáni (důležitou roli u člověka hrají i ostatní podtypy beta-receptorů(2)). Je známo, že jejich stimulací (spřažení se stimulačními G-proteiny, zvýšení koncentrace cAMP, aktivace proteinkinázy A) lze dosáhnout zvýšené lipolýzy. Tyto receptory jsou přítomny nejenom v běžné tukové tkáni, ale i v hnědé tukové tkáni, která hraje nejdůležitější roli záhy po narození, kdy do jisté míry zasahuje do termoregulace organismu. Beta3-receptory je možné dále nalézt i ve žlučovém měchýři, tenkém střevě, žaludku, prostatě a endoteliálních buňkách koronárních artérií.
Lidské adipocyty však navíc obsahují i alfa2-receptory, spřažené s inhibičními G-proteiny, které naopak lipolýzu tlumí, a to cestou snížení intracelulární koncentrace cyklického AMP. Vzhledem ke značné komplikovanosti a prakticky ubikviternosti adrenergních receptorů je velmi složité najít vhodnou molekulu pro klinickou praxi. Prozatím většina pokusů troskotá na velkém množství nežádoucích účinků, a je proto snaha o vývoj molekuly naprosto specifické pouze pro tukovou tkáň. Přesto se však o beta3-agonistech uvažuje nejenom v souvislosti s léčbou obezity, ale též diabetu typu 2 či častého nucení na močení.(3)
Recentní výzkumy nově poukazují na zajímavý vztah tukové tkáně k natriuretickým peptidům ANP (atrial natriuretic peptide) nebo BNP (brain natriuretic peptide). Tyto působky, na rozdíl od látek ovlivňujících adrenergní receptory, nepůsobí prostřednictvím změny cAMP ani změnou aktivity proteinkinázy A (PKA), nýbrž aktivují receptory v plazmalemách adipocytů, tzv. NPR-A (natriuretic peptide receptor A), které jsou spřaženy s guanylylcyklázou působící zvýšení cyklického GMP, čímž se aktivuje (fosforyluje) hormon-senzitivní lipáza.
Vliv natriuretických peptidů na probíhající lipolýzu je též možné prokázat podáním těchto látek nitrožilně - dojde ke zvýšení koncentrace neesterifikovaných mastných kyselin a glycerolu.(4) Regulace lipolýzy a faktory ovlivňující lipolýzu jsou znázorněny na Obr. a v Tab.
Ovlivnění CNS
Antagonisté kanabinoidních receptorů - filosofie působení těchto látek vychází z pozorování, že kouření marihuany je spojeno s poměrně výrazným pocitem hladu. Nejblíže k uvedení do klinické praxe má látka rimonabant, která působí jako selektivní antagonista kanabinoidních CB1 receptorů. Uvádí se, že by tato látka mohla také najít uplatnění v odvykání kouření, neboť endokanabinoidní systém hraje důležitou roli v závislosti na nikotinu.
Úspěšnost takové léčby přitom slibují dosavadní preklinické, ale i klinické studie, včetně III. fáze klinického testování s více než 6000 obézními pacienty. Ve dvouleté studii zde byl rimonabant účinnější než placebo, a to s ohledem na snížení obvodu v pase, snížení tělesné hmotnosti, zlepšení lipidového spektra a nakonec i vylepšení glykemického profilu a zmenšení kardiovaskulárního rizika.(4, 5)
Leptinoví agonisté
V posledních letech začínáme na tukovou tkáň nahlížet nejenom jako na energetický rezervoár, ale též jako na endokrinní orgán produkující řadu bioaktivních peptidů s místním, ale i vzdáleným místem svého účinku (tzv. adipokiny). Mezi tyto látky bývá řazen leptin, adiponektin, rezistin, acylaci-stimulující protein (ASP), inhibitor aktivátoru plazminogenu 1 (PAI-1), TNF alfa, interleukin 6 či angiotenzinogen. Tyto působky jsou zapojeny v řadě specifických procesů sledujících udržení homeostázy, a proto nás nepřekvapí, že jejich pozměněná tvorba může stát v pozadí patofyziologie obezity, inzulínové rezistence či dyslipidémie.
Množství leptinu, často též označovaného jako hormon sytosti (řec. „leptos“ -štíhlý, tenký), v krevním oběhu přímo koreluje se sníženou chutí k jídlu, a tím i nižší tělesnou hmotností. Četnými studiemi byly postupně identifikovány leptinové receptory (mj. lokalizovány v nucleus arcuatus hypotalamu), tzv. ObR receptory. Touto vazbou indukovaná aktivační kaskáda intracelulárních pochodů má za následek down-regulaci exprese endokanabinoidů (což svědčí o úloze a o významu podávání kanabinoidních antagonistů).
Existují velmi pravděpodobně i další mechanismy, nicméně prozatím zůstávají stále ne zcela objasněny. Je rovněž známo, že leptin působí remodelaci neuronálních synapsí, že působí inhibici neuronů obsahujících neuropeptid Y, a naopak zvyšuje aktivitu neuronů exprimujících alfa-MSH (melanocyty stimulační hormon).(6) Ukázalo se rovněž, že nedostatek leptinových receptorů na příslušných neuronech vede k výrazné obezitě.(7) V souvislosti s leptinem byly popsány i leptinu podobné účinky vyvolané ciliárním neurotrofickým faktorem (CNTF), jenž byl popsán nejprve jako trofický faktor motorických neuronů v ciliárním gangliu a hřbetní míše.
Během jeho testování jakožto nadějného léčiva u amyotrofické laterální sklerózy však byl popsán jeho negativní vliv na tělesnou hmotnost. Podobně tomu bylo i u druhé generace CNTF, látky zvané axokin, která je v současnosti ve III. fázi klinického zkoušení, je velmi dobře snášena, avšak její podávání je limitováno tvorbou protilátek.(8)
Agonisté melanokortinovůch receptorů
Melatoninergní systém, jakožto možný farmakologický cíl v léčbě obezity, budí v posledních letech stále více zájmu. Je to dáno zejména tím, že např. mutace vedoucí ke změnám melatoninových (MC) receptorů či změny POMC (proopiomelanokortin) byly popsány ve spojitosti se středními až těžkými formami obezity u zvířat, ale i u lidí.(9)
Dále se ukázalo, že podobně i snížená aktivita MC receptorů v CNS (např. podáváním specifického antagonisty SHU9119 potkanům) vede k poměrně dramatickému zvýšení příjmu potravy spojenému se zvýšením tělesné hmotnosti. I přes tato zjištění se u obézních pacientů deficience v melanotoninových receptorech vyskytuje velice zřídka, pročež se předpokládá odlišnost v následujících kaskádách druhých poslů, které mohou výrazně modifikovat ostatní kooperující systémy.(10) Naopak stimulace MC receptorů (zejména MC 3 a MC 4) podáním alfa-MSH (melanocyty stimulační hormon), promotérů POMC či specifických agonistů MC 4 vede k poklesu tělesné hmotnosti.
Oktreotid
Oktreotid je syntetický analog somatostatinu schopný 1. inhibovat sekreci gastrinu a serotoninu, 2. modulovat gastrointestinální motilitu, 3. inhibovat sekreci růstového hormonu, inzulínu a glukagonu, 4. působit jako neurotransmiter. Dosud nejslibnější výsledky s oktreotidem jsou u hypotalamického typu obezity.(11)
Adiponektin
Adiponektin je hormon produkovaný tukovými buňkami s probíhající beta-oxidací mastných kyselin. Klinickými studiemi přitom bylo zjištěno, že jeho plazmatické hladiny jsou nižší u diabetiků 2. typu a u obézních pacientů. Předpokládá se proto, že stimulace jeho tvorby by mohla být účinným nástrojem v léčbě obezity, inzulínové rezistence, dyslipidémie či aterosklerózy.(12)
Ovlivnění GIT
Ghrelinoví antagonisté
Hormon ghrelin, který je syntetizován buňkami žaludku, stejně tak jako i střeva, hypofýzy a pravděpodobně i hypotalamu, je schopen stimulovat sekreci růstového hormonu. Přibližně 20-30 minut před příjmem potravy se ghrelin uvolňuje z endokrinně aktivních buněk gastrointestinálního ústrojí, zejména v oblasti žaludečního fundu. Pokles plazmatické hladiny ghrelinu je možné pozorovat krátce po příjmu potravy, tedy po zaplnění žaludku. Ghrelin tak ve své podstatě představuje jakýsi signalizátor potřeby příjmu potravu.
Pacienti stižení obezitou by mohli mít z antagonistů ghrelinových receptorů přínos. Problémem při syntéze takových substancí však možná bude fakt, že ačkoliv maximálního peaku ghrelin dosahuje krátce před požitím stravy, u některých pacientů přetrvává pocit hladu i po následujícím poklesu ghrelinu v plazmě, což pravděpodobně svědčí o konstitučně dané prodloužené aktivaci ghrelinových receptorů.(13)
Závěr
Tento přehledový článek se snaží zachytit alespoň ty nejdůležitější směry ve vývoji nových látek účinných při léčbě obezity a rozhodně se nesnaží podat jejich vyčerpávající výklad. Podobně jako nejsou zmiňovány některé, snad nadějné, avšak klinickým testům většinou dosud nepodrobené látky, nejsou záměrně zmiňovány ani ony často „zázračně působící prostředky na zaručené a rychlé zhubnutí“ či látky ze skupiny fytofarmak. Teprve další léta klinické praxe nám ukážou, který směr ze zde uvedených byl tím správným a který naopak zůstane pouhým reliktem medicínské historie.
MUDr. Jiří Slívae-mail: slivaj@seznam.czUniverzita Karlova v Praze, 3. LF UK, Ústav farmakologie
*
Literatura
1. WORLD HEALTH ORGANIZATION. Obesity and overweight facts. http://www.who.int/hpr/NPH/docs/ gs_obesity.pdf (accessed May 2006).
2. ARNER, P. Human fat cell lipolysis: biochemistry, regulation and clinical role. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab, 2005, 19, p. 471-482.
3. SAWA, M., HARADA, H. Recent developments in the design of orally bioavailable beta3-adrenergic receptor agonists. Curr Med Chem, 2006, 13, p. 25-37.
4. SENGENES, C., MORO, C., GALITZKY, J., et al. Natriuretic peptides: a new lipolytic pathway in human fat cells. Med Sci (Paris), 2005, 21, p. 61-65.
5. VAN GAAL, LF., RISSANEN, AM., SCHEEN, AJ., et al. Effects of the cannabinoid-1 receptor blocker rimonabant on weight reduction and cardiovascular risk factors in overweight patients: 1-year experience from the RIO-Europe study. Lancet, 2005, 365, p. 1389-1397.
6. FRIEDMAN, JM. The function of leptin in nutrition, weight, and physiology. Nutr Rev, 2002, 60, p. S1-14.
7. COHEN, P., ZHAO, C., CAI, X., et al. Selective deletion of leptin receptor in neurons leads to obesity. J Clin Invest, 2001, 108, p. 1113-1121.
8. ETTINGER, MP., LITTLEJOHN, TW., SCHWARTZ, SL., et al. Recombinant variant of ciliary neurotrophic factor for weight loss in obese adults: a randomized, dose-ranging study. JAMA, 2003, 289, p. 1826-1832.
9. TSIGOS, C., KYROU, I., RAPTIS, SA. Monogenic forms of obesity and diabetes mellitus. J Pediatr Endocrinol Metab, 2002, 15, p. 241-253.
10. van DIJK, G., de VRIES, K., NYAKAS, C., et al. Reduced anorexigenic efficacy of leptin, but not of the melanocortin receptor agonist melanotan-II, predicts diet-induced obesity in rats. Endocrinology, 2005, 146, p. 5247-5256.
11. LUSTIG, RH., HINDS, PS., RINGWALD-SMITH, K., et al. Octreotide therapy of pediatric hypothalamic obesity: a double-blind, placebo-controlled trial. J Clin Endocrinol Metab, 2003, 88, p. 2586-2592.
12. HAVEL, PJ. Update on adipocyte hormones: regulation of energy balance and carbohydrate/lipid metabolism. Diabetes, 2004, 53, Suppl, 1, p. S143S151.
13. CUMMINGS, DE., WEIGLE, DS., FRAYO, RS., et al. Plasma ghrelin levels after diet-induced weight loss or gastric bypass surgery. N Engl J Med, 2002, 346, p. 1623-1630.
**