MUDr. Jiří Slíva, MUDr. Martin Votava
Univerzita Karlova v Praze, 3. LF, Ústav farmakologie
Obr. – Strukturní vzorce atypických antipsychotik
Klíčová slova
atypická antipsychotika • schizofrenie • pozitivní symptomy • negativní symptomy • léčba refrakterních pacientů • nežádoucí účinky léčby
Úvod
Antipsychotika jsou určena především pro léčbu psychóz (schizofrenie, poruchy s bludy, psychotické formy afektivních poruch, mánie, organické psychózy, psychotické stavy neklidu nejrůznější etiologie). První významný krok v léčbě schizofrenie nastal v padesátých letech minulého století, kdy byla do léčby zavedena klasická neuroleptika (chlorpromazin aj.). Klozapin, jako první zástupce tzv. atypických antipsychotik, byl syntetizován v roce 1960, v roce 1966 byl prokázán jeho antipsychotický účinek, a to zvláště u nemocných rezistentních na klasická neuroleptika. V roce 1975 bylo publikováno první sdělení o letálních agranulocytózách při jeho podávání, v následujících letech byla proto jeho distribuce v řadě zemí zakázána. Od osmdesátých let prožívá klozapin svoji renesanci, a to z důvodů jeho terapeutické nezastupitelnosti. Byl ustanoven mezinárodní monitorovací systém klozapinu, který stanovuje pravidla podávání klozapinu, sledování případných vedlejších účinků, zajišťuje i jejich terapii.
K dalšímu významnému kroku došlo v průběhu posledního desetiletí, kdy jsou zaváděna nová psychofamaka s antipsychotickým působením, tzv. atypická antipsychotika 2. generace. Působí nejen na dopamin, ale i na jiný neurotransmiter, serotonin. Nevyvolávají extrapyramidový syndrom ani jiné nežádoucí účinky spojené s blokádou účinku dopaminu a jsou účinná nejen u pozitivních, ale i u negativních, kognitivních a afektivních (depresívních, manických) symptomů a jsou podstatně lépe snášena (minimální výskyt extrapyramidových, anticholinergních, kardiotoxických a jiných nežádoucích účinků). Klozapin je pak určen k léčbě farmakorezistentních nemocných, nereagujících na jiná antipsychotika. Vzhledem k vyšší účinnosti a lepší snášenlivosti nemocní při terapii více spolupracují, léky užívají pravidelněji, mohou se aktivněji zapojovat do rehabilitačních a sociálních programů a dochází k poklesu potřeby rehospitalizací při vyšší kvalitě života nemocných, což v přínosu pro pacienty a společnost značně převyšuje realitu vyšší ceny atypických antipsychotik II. generace.
Problémy
s dlouhodobou terapií
Četné studie zachycují pouze jednotřetinovou compliance všech dlouhodobě léčených pacientů v průběhu prvního roku terapie. Důvodů k nízké ochotě užívat svůj lék je hned několik. Někteří pacienti mohou odmítat léčbu pouze z důvodu špatného pochopení terapeutického záměru, jiní zase z důvodu vlastního onemocnění. Existuje řada faktorů v bezprostředním okolí pacienta, které se výsledně mohou podílet na této nespolupráci, tedy non-compliance. Například v reprezentativní studii v Německu označilo pouze 20 % tazatelů antipsychotika jako adekvátní léčbu schizofrenie, 40 % za neodpovídající a zbylých 40 % respondentů zaujalo k tomuto terapeutickému přístupu neutrální postoj. Na nízké compliance se ovšem zcela jistě podílí rovněž nežádoucí účinky spojené s podáváním léku. Mezi takové nežádoucí reakce patří akatize, dystonie, parkinsonismus, tardivní dyskineze a v neposlední řadě také reakce, resp. stavy související ze zvýšenou hladinou prolaktinu. Tedy ne všichni pacienti pociťují plný prospěch vlastního léčebného procesu. Nemalá část pacientů relabuje i navzdory adekvátní dostupné farmakoterapii. Rovněž připadá v úvahu vznik částečné nebo dokonce plné farmakorezistence. Na závěr je nutné zmínit fakt, že antipsychotika a priori snižují zejména pozitivní symptomatologii, zatímco negativní symptomy bývají redukovány pouze tzv. „novými“ antipsychotiky. Tento posun v symptomatice schizofrenie (vymizení pozitivních a přetrvávání negativních symptomů) se může rovněž podílet na nízké compliance pacienta.
===== Atypická antipsychotika =====
Pozorování, že účinná antipsychotická léčba tzv. „klasickými antipsychotiky“ byla spojena s extrapyramidovými vedlejšími účinky (EPS), vedlo k přesvědčení, že pouze takové látky, které působí tyto, z medicínského hlediska nežádoucí reakce, mohou být terapeuticky úspěšné. Avšak uvedení klozapinu na trh v roce 1973 způsobilo revizi této hypotézy, neboť právě klozapin byl dostatečně terapeuticky účinný, a navíc neprodukoval doposud tolik typicky s léčbou spojené nežádoucí extrapyramidové symptomy. Avšak v důsledku zaznamenaných případů agranulocytózy byl záhy v mnoha zemích stažen z trhu a v mnoha dalších byla velmi omezena jeho preskripce. V 80. letech minulého století multicentrická studie však staví jeho účinnost výše nad klasická antipsychotika u pacientů s refrakterní schizofrenií. Toto pozorování tak znovu nastartovalo zájem o tuto sloučeninu. Snaha vyvinout látky s podobnými farmakologickými účinky, ovšem bez rizika výskytu agranulocytózy, vedla k vývoji nových látek, jako jsou risperidon, olanzapin, quetiapin, ziprasidon, sertindol. Ovšem ne všechny látky zařazené v této dnes tak populární skupině měly snadnou cestu a zdaleka ne všechny byly zcela bez výhrad. Tak např. posledně jmenovaná sloučenina, sertindol, byla záhy po uvedení na trh zase rychle stažena kvůli významnému prodlužování QTc-intervalu a potenciálu závažných ventrikulárních tachykardií.
Navzdory heterogenitě všech farmakologických a fyziologických charakteristik této nové skupiny antipsychotik, včetně klozapinu, jsou tyto substance souborně označovány jako již výše zmiňovaná „nová“ nebo též „atypická“ antipsychotika, event. i tzv. antipsychotika „druhé generace“. Studie s PET (Pozitronová Emisní Tomografie) provedené v posledních letech přispěly k objasnění mechanismu účinku zástupců této skupiny. Většina atypických antipsychotik vykazuje silnou afinitu k serotoninovým 5-HT2 receptorům a relativně nízkou afinitu k dopaminovým D2 receptorům (Tab. 1). Kromě toho tyto substance vykazují vyšší selektivitu pro mezolimbickou oblast než pro nigro-striatální oblast. Tyto charakteristiky jsou nejspíše zodpovědné za významnou redukci četnosti extrapyramidových symptomů, jakožto velmi častých nežádoucích účinků atypických antipsychotik. Strukturní vzorce atypických antipsychotik viz Obr.
Farmakologické a klinické charakteristiky atypických antipsychotik
n nízká afinita k D2 receptorům (kromě amisulpridu)
n vyšší afinita pro 5-HT2 receptory (kromě amisulpridu)
n účinnost při redukci pozitivních symptomů
n účinnost při redukci negativních symptomů
n nižší výskyt extrapyramidového syndromu
n nižší výskyt tardivní dyskineze
n nižší vzestup hladiny prolaktinu (kromě amisulpridu a risperidonu)
===== Účinnost atypických antipsychotik =====
Pozitivní symptomy
Pozitivní symptomy zahrnují halucinace, dezorganizaci myšlení, bludy, agitovanost, agresivitu a některé psychomotorické abnormality. V mnoha kontrolovaných studiích se atypická neuroleptika ukazují jako srovnatelná, ne-li mírně lepší ve výsledném klinickém efektu u schizofrenních pacientů než haloperidol, a zároveň jsou tak i signifikantně účinnější než podávání samotného placeba, a to jak při první epizodě, tak při epizodách opakovaných. S ohledem na dlouhodobou terapii všechna atypická antipsychotika vykazují pozitivní efekt na prevenci relapsu. Z tohoto důvodu jsou antipsychotika doporučována jako léčba první volby u všech fází schizofrenie.
Negativní symptomy
Negativní symptomy schizofrenie zahrnují zejména emoční oploštělost, autismus, hypobulii, aspontaneitu, anhedonii a zúžení až ztrátu zájmů. Negativní symptomy však nejsou specifické pouze pro schizofrenii, která musí být odlišena od symptomů deprese. Ve vlastním hodnocení negativních symptomů bývá často rozhodující odlišení primárních od sekundárních negativních příznaků. Zatímco primární negativní symptomy vycházejí ze samostatného charakteru onemocnění, sekundární negativní symptomy mohou nasedat jednak na pozitivní psychotickou symptomatiku a jednak mohou vznikat v důsledku nežádoucích reakcí antipsychotické medikace či nedostatečné sociální stimulace.
Iniciální povzbudivé výsledky s klozapinem dávaly naději, že pomocí atypických antipsychotik bude možné léčit nejen pozitivní, ale i negativní symptomy. Nicméně i klasická antipsychotika se v metaanalýzách ukazují účinnější než placebo při zvládání této symptomatiky(1). Autoři této studie shledali pouze risperidon a olanzapin účinnější než klasické antipsychotikum haloperidol. Quetiapin nevykazoval žádný signifikantní rozdíl.
Zlepšení, tedy ústup, negativních symptomů můžeme pozorovat u substituovaného benzamidu, amisulpridu. Amisulprid se vyznačuje mezolimbickou selektivitou a je čistým D2/D3 antagonistou s afinitou jak pro presynaptické, tak pro postsynaptické receptory, ovšem přesný význam D3 antagonismu není zcela objasněn. V nízkých dávkách se zdá, že převažuje blokáda presynaptických receptorů, což vede ke zvýšenému uvolňování dopaminu do synaptické štěrbiny, čímž vyvolává pro-hedonistické účinky. Ve vyšších dávkách (> 400 mg/den) však začíná převažovat postsynaptický antagonismus, jenž vyvolává kýžený neuroleptický efekt. V kontrolovaných studiích, zahrnujících pacienty s primárně negativními symptomy užívající dávky amisulpridu v rozmezí 50–300 mg/den, je popisován signifikantně vyšší pokles negativních symptomů po 6–26 týdnech léčby ve srovnání s podávaným placebem. Je důležité si všimnout, že toto zlepšení nebylo závislé na změnách psychotických symptomů ani na přítomnosti extrapyramidových vedlejších reakcí. Navíc nebyl pozorován žádný nárůst pozitivních symptomů(2, 3, 4).
Ziprasidon, nové antipsychotikum se specifickým vazebným profilem, má vedle vysoké afinity k D2 receptorům a antagonismu prezentovaného na různých typech 5-HT receptorů také presynaptický potenciál ve smyslu inhibice zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu. Tento efekt je dokonce srovnatelný s efektem antidepresív. Inhibice zpětného vychytávání tak může být zcela zásadní vlastností odpovědnou za jeho účinek na negativní symptomy, podobně jako tomu je třeba u fluvoxaminu (Selective Serotonine Re-uptake Inhibitors)(5). V jednoroční kontrolované studii u chronických schizofreniků s pouze mírným výskytem pozitivních symptomů, avšak vysokým stupněm výskytu negativních symptomů, ziprasidon ukázal statisticky signifikantní vylepšení negativních symptomů ve srovnání s placebem(6). V dávce 40–80 mg je v redukci negativních symptomů přibližně stejně účinný jako amisulprid v dávce 50–100 mg. Ve srovnání s haloperidolem je ziprasidon účinnější až o 20 %(7).
===== Léčba =====
===== refrakterních pacientů =====
Ačkoliv neexistuje všeobecně přijímaná definice léčby refrakterity, jako částečná či dokonce úplná rezistence, je refrakterita obvykle udávána u těch pacientů, u nichž nepozorujeme požadovaný klinický efekt, jenž by se měl dostavit v průběhu 6–8 týdnů nasazené adekvátní terapie. Nedostatečná či kompletní nepřítomnost odpovědi na antipsychotickou terapii se vyskytuje až u 30–40 % chronických pacientů. Již v roce 1988 Kane et al. publikovali výsledky pečlivě připravené studie, které popisují výraznější účinek klozapinu ve srovnání s chlorpromazinem v léčbě těžce nemocných, rezistentních pacientů(8). Klinická účinnost byla posléze stanovena a potvrzena i v dalších provedených studiích(9, 10).
Některé studie poukazují na signifikantně vyšší terapeutickou odpověď u pacientů se sérovou hladinou klozapinu nad 250 ng/ml (při aplikaci 2krát denně)(11). Optimální terapeutická sérová hladina je vedle klozapinu stanovena i pro olanzapin: 20–40 ng/ml. Koncentrace vyšší než 80 ng/ml bývají často asociovány s výskytem extrapyramidového syndromu(12).
Pozorování, že většina atypických antipsychotik má některé farmakologické i klinické charakteristiky totožné s vlastnostmi klozapinu, vyvolalo přesvědčení, že by v léčbě refrakterních pacientů mohla být účinnější než klasická neuroleptika(13, 14). Je ovšem nutné upozornit na fakt, že tyto studie měly poněkud odlišné uspořádání, pojem rezistence byl méně striktně vymezen a navíc v nich byli začleněni i pacienti s jinými diagnózami (schizofreniformní či schizoafektivní porucha).
V další kontrolované studii, již s přísnějšími kritérii, byl zaznamenán rychlejší nástup účinku risperidonu než u haloperidolu. Po dvou měsících byl risperidon již zcela srovnatelný s haloperidolem(15).
Signifikantní zlepšení pacientům s refrakterní schizofrenií nepřinesl ani olanzapin. Dvaceti sedmi pacientům zapojeným v této olanzapinové studii přinesl benefit až následně aplikovaný klozapin (zlepšení o 41 %)(16). Nicméně ani quetiapin nebyl signifikantně účinnější nežli haloperidol u rezistentních pacientů. U pacientů s kratším trváním psychózy či akutní exacerbací schizofrenie bylo ve studiích se zotepinem pozorováno zlepšení již po dvou týdnech. Pro ziprasidon či amisulprid nejsou zatím k dispozici dostatečné studie.
Závěrem je tedy možné konstatovat, že vyššího klinického účinku atypických antipsychotik ve srovnání s klasickými antipsychotiky bylo dosaženo pouze u klozapinu. Tab. 2 podává souhrnnou informaci doporučených denních dávek diskutovaných atypických antipsychotik.
Kognitivní deficit
Signifikantní neurokognitivní deficit je jednou z hlavních klinických charakteristik schizofrenie(17, 18). Jedná se o zhoršení řady mentálních a intelektuálních schopností, které závisejí na funkci mozkové kůry (vnímání, usuzování, paměť, řeč apod.). Klasická antipsychotika jej neovlivňují vůbec, nebo v lepším případě jej zlepšují pouze mírně(17). Hlavními důvody jsou jejich sedativní a anticholinergní vlastnosti anebo častá nutnost užití anticholinergních antiparkinsonik k redukci extrapyramidových nežádoucích účinků. Neléčený extrapyramidový syndrom zhoršuje jemnou motoriku i korové funkce. Klasická neuroleptika mohou vyvolat sekundární negativní příznaky, které stávající kognitivní deficit prohloubí. Vzhledem k tomu, že vliv na neurokognitivní deficit je důležitým faktorem ovlivňujícím finální efekt vlastního léčiva, byly realizovány mnohé studie s cílem objasnit vztah atypického antipsychotika ke kognitivním procesům. Je však nutné upozornit na metodologickou náročnost takovýchto studií, kde jejich efekt byl srovnáván s účinkem klasických antipsychotik(19). Jedna z posledních studií prezentovaná Greenem popisuje signifikantní zlepšení paměti během léčby risperidonem oproti léčbě haloperidolem(20). Dále autoři srovnávají účinek nízkých dávek haloperidolu (5 mg/den) vůči risperidonu. Poněkud překvapivě jsou však obě dvě léčiva stejně účinná(19). Pacienti užívající haloperidol vykazují dokonce rychlejší počáteční vylepšení kognitivních funkcí oproti pacientům užívajícím risperidon. Purdon et al. srovnával účinnost olanzapinu, klozapinu a risperidonu s haloperidolem(21). Léčba olanzapinem byla spojena se signifikantním zlepšením kognitivních funkcí ve srovnání s risperidonem a haloperidolem, které byly prakticky identicky účinné. Naproti tomu Bilder et al. poukazuje na významné zlepšení nejenom u pacientů užívajících olanzapin, nýbrž také u těch, kteří užívali risperidon. Po dvou týdnech obě tyto skupiny dosáhly celkového zlepšení neurokognitivních funkcí, zatímco skupina užívající haloperidol nikoliv(22). Zatímco olanzapin působil vedle celkového zlepšení kognitivních funkcí především zlepšení pozornosti, risperidon vylepšoval především paměťové funkce. Předepisované dávky byly 26,8 mg u haloperidolu, 11,3 mg u risperidonu, 30 mg u olanzapinu a 498 mg u klozapinu(22).
Klinické vylepšení neurokognitivních funkcí je u haloperidolu odhadováno na 24 %, u klozapinu 33 %, risperidonu 57 % a u olanzapinu 76 %. Posledně jmenovaný, olanzapin, má tedy nejvyšší potenciál zlepšení kognitivních funkcí. Ačkoliv tyto výsledky jsou velmi povzbudivé, je nutné vzít v potaz metodologickou náročnost studií s možným rizikem jejich zkreslení. Dalším spojujícím atributem těchto studií je vysoký „drop-out rate“, což znamená, že zdaleka ne všichni pacienti zavzatí do studie ji skutečně dokončí. I za těchto okolností je třeba za léky volby považovat nová antipsychotika se širokým profilem účinnosti a nízkým výskytem nežádoucích účinků ve srovnání s klasickými neuroleptiky.
Afektivní symptomy
a suicidalita
Afektivní, převážně depresívní symptomy, často představují zásadní problém v léčbě schizofrenních pacientů. Mohou být asociovány s psychotickými symptomy, ale také mohou pramenit ze současné přítomnosti dalších chorob, jakými jsou deprese či schizoafektivní porucha. Jsou-li u pacienta zaznamenány symptomy deprese, které neustupují po úspěšné antipsychotické léčbě, měla by být zahájena antidepresívní terapie. Avšak odmítá-li pacient takový způsob léčby nebo v případě, že přetrvávají afektivní symptomy, stávají se atypická antipsychotika lékem volby(23). Tento závěr vyplývá zejména ze studií s pacienty trpícími schizoafektivní poruchou.
Suicidalita představuje další závažný klinický problém, který se až příliš často týká schizofrenních pacientů. Riziko suicidality je úměrné aktuálnosti psychotického stavu, resp. závisí na stupni impulsivity, agresivity a autodestrukčních tendencí. Tyto symptomy se však mohou díky efektivní léčbě minimalizovat a společně s tím klesá i riziko suicidia.
Meltzer ve své studii ukazuje signifikantní snížení suicidality a celkově nižší počet sebevražedných pokusů ve skupině 88 pacientů léčených po dobu šesti měsíců klozapinem. Navíc bylo pozorováno i zlepšení známek deprese či beznaděje(24). Povzbudivé výsledky vedly k další, dvojitě zaslepené studii, sledující vliv nejen klozapinu, ale také olanzapinu na suicidalitu u celkem 980 pacientů. Pacienti užívající klozapin měli o 24 % nižší riziko sebevražedných pokusů a snížil se tak i počet hospitalizací z důvodu hrozící sebevraždy. Výsledky posledně jmenované mezinárodní studie staví klozapin na první příčku v léčbě pacientů se schizofrenií či schizoafektivní poruchou, kteří mají vysoké riziko suicidia(25).
===== Nežádoucí účinky =====
===== atypických antipsychotik =====
Atypická antipsychotika vyvolávají celou řadou nežádoucích reakcí. Velmi často vyplývají ze specifického receptorového působení jak na úrovní centrálních, tak i periferních receptorů.
Akutní extrapyramidové nežádoucí reakce
Extrapyramidové symptomy (EPS) se během léčby začínají objevovat tehdy, je-li obsazeno více než 75–80 % D2 receptorů v oblasti bazálních ganglií. Klinicky se projevují jako parkinsonismus, akatize (nezvladatelný neklid, pocit vnitřního neklidu, netrpělivosti, poposedávání či přešlapování) nebo jako akutní dystonie (křeče nejčastěji obličejového a krčního svalstva). Ve srovnání s klasickými antipsychotiky mají atypická antipsychotika nižší výskyt EPS (např. 37 % pacientů léčených haloperidolem versus
===== Tardivní dyskineze =====
Tardivní dyskineze (TD) je pozdní syndrom charakterizovaný výskytem nenormálních choreoatetoidních pohybů. Často se projevuje jako opakované, vůlí neovladatelné rychlé pohyby, jakými jsou např. mrkání, grimasování, třes prstů apod. Zatímco EPS se vyskytuje relativně krátce po započetí terapie, TD se objevuje s určitou latencí (měsíce až roky).
Příčina TD tkví v trvalé nebo opakované blokádě D2 receptorů v oblasti bazálních ganglií. Mezi faktory, které ještě umocňují riziko TD, patří vyšší věk, ženské pohlaví, afektivní poruchy a již existující choroba CNS(28). Ačkoliv výskyt závažné dyskineze je víceméně vzácným jevem, často vede k sociální stigmatizaci a snižuje compliance pacientů užívat léčbu. Tardivní dyskineze se vyskytuje přibližně u 20–30 % pacientů léčených klasickými antipsychotiky. Z dostupných studií se zdá, že mezi množstvím nových antipsychotik mají risperidon, olanzapin, ziprasidon a pravděpodobně také quetiapin nižší potenciál vyvolat TD než zástupci klasických antipsychotik. U amisulpridu však tento efekt není zcela jednoznačný. Klozapin podle dostupných informací nepůsobí tardivní dyskineze vůbec. Ovšem může zhoršovat již preexistující TD.
===== Váhový přírůstek a vliv na lipidové spektrum =====
U mnoha pacientů dochází v důsledku léčby antipsychotiky k reverzibilnímu přírůstku na váze, který může představovat až 25 kg. Mechanismus tohoto vedlejšího efektu je však stále nedostatečně objasněn. Mezi faktory, které zde zřejmě budou hrát určitou roli, bychom mohli zařadit sedaci, nedostatek pohybu, snížený pocit sytosti a v neposlední řadě také četné endokrinní změny. Na receptorové úrovni je nejdůležitějším faktorem centrální blokáda 5-HT2 receptorů, která vede ke zvýšenému apetitu a excesívnímu příjmu potravy. Váhový přírůstek však není přímo závislý na dávce, neboť již při nízkých dávkách antipsychotika jsou obsazeny téměř všechny serotoninové receptory. Po desetitýdenní léčbě byl zjištěn následující průměrný přírůstek na váze: klozapin (4,45 kg), olanzapin (4,15 kg), thioridazin (3,19 kg), flufenazin (0,43 kg), risperidon (2,1 kg), ziprasidon (0,04 kg) a placebo (-0,74 kg)(29). Kromě váhového přírůstku je léčba antipsychotiky často provázena dyslipidémií a zvýšením plazmatické hladiny triglyceridů.
Změna glykémie
Ve srovnání se zdravou populací schizofrenní pacienti mnohem častěji trpí hyperglykémií a diabetem 2. typu. Zjistilo se, že klozapin a olanzapin indukují inzulínovou rezistenci, která vede ke zvýšené hladině glykémie. Navíc, výše zmíněný příbytek na váze je dalším důležitým faktorem indukovaného diabetu. Diabetes mellitus a diabetická ketoacidóza byly popsány u pacientů léčených klozapinem a olanzapinem, v menší míře pak i u risperidonu či quetiapinu(30). U amisulpridu, ziprasidonu nebo zotepinu takové komplikace prozatím popsány nebyly.
===== Hyperprolaktinémie =====
Množství prolaktinu uvolňovaného do krevního řečiště je regulováno hladinou dopaminu. Blokáda dopaminergní transmise vyvolává zvýšení sekrece prolaktinu, což má za následek změny menstruačního cyklu, pokles libida, zvětšení prsních žláz s galaktoreou. V extrémních případech dochází až k osteoporóze. Klozapin, olanzapin, quetiapin a ziprasidon působí pouze klinicky nesignifikantní nebo pouze přechodnou změnu hladiny. Risperidon se však v tomto ohledu neliší od klasických antipsychotik. Amisulprid má dokonce potenciál vyvolat ještě vyšší hladiny prolaktinu než klasická antipsychotika(31).
Prodloužení QTc
Prodloužení QTc bylo popsáno u všech atypických antipsychotik. Kromě terapie sertindolem se však vyskytuje velice sporadicky. Klinické studie naznačily, že sertindol a ziprasidon prodlužují interval QTc větší měrou než některá jiná antipsychotika. Střední hodnota prodloužení intervalu QTc je vyšší při užití dávek na horním konci rozmezí terapeutických dávek. Prodloužení intervalu QTc je u některých léčiv spojeno se schopností vyvolat arytmii typu Torsade de Pointes (TdP, potenciálně fatální polymorfní ventrikulární tachykardie) a náhlou smrt. Vzhledem k popsaným skutečnostem mohou sertindol užívat pouze pacienti s nesnášenlivostí nejméně jednoho dalšího antipsychotika a před zahájením a v průběhu léčby sertindolem musí být prováděno vyšetření EKG. Vzhledem k tomu, že ziprasidon vyvolává dávkově závislou QTc prolongaci > 60 msec u 1,1 % pacientů, je rovněž doporučena monitorace EKG během jeho podávání.
Zotepin působí rovněž prodloužení QTc intervalu v průměru o 5–13 ms, zatímco amisulprid vede pouze u 1–3 % pacientů k tachykardii, event. také ke QTc prolongaci, ovšem nikoliv za hranici patologických hodnot. U quetiapinu byl popsán pouze jeden případ prodloužení QTc intervalu, kdy byl ovšem zároveň podáván fluvoxamin (inhibitor CYP3A4).
===== Ostatní nežádoucí účinky =====
Léčba klozapinem a olanzapinem může být spojena se sedací,zatímco quetiapin a ziprasidon mohou dokonce vyvolat tranzitorní somnolenci. Na druhé straně risperidon a amisulprid působí insomnii a agitovanost.
Všechna atypická antipsychotika mohou také působit zvýšení hodnot jaterních enzymů, které je ovšem ve většině případů jenom přechodné.
Klozapin, olanzapin a risperidon mohou vyvolat myelosupresi, která se manifestuje jako neutropenie nebo agranulocytóza. Neutropenie byla pozorována u 3,4 % pacientů léčených zotepinem, ovšem u 12 % ostatních pacientů se naopak vyskytla lehká leukocytóza (Zoleptil Product Monograph, 1999).
Důležitý je také vztah antipsychotik k cholinergnímu systému. Klozapin disponuje silným anticholinergním působením nejen centrálně, ale i periferně, což může působit poruchy vidění, zácpu a potíže při močení. Mnohem méně vyjádřen je tento efekt u olanzapinu, quetiapinu a ziprasidonu. Risperidon a amisulprid tento efekt postrádají. V rámci sympatického nervového systému mají klozapin, risperidon, quetiapin a v menší míře také ziprasidon alfa-adrenolytický účinek vedoucí k ortostatické hypotenzi a reflexní tachykardii.
Všechna atypická antipsychotika mohou rovněž vyvolat poruchy sexuálních funkcí (poruchy menstruačního cyklu, pokles libida, erektilní dysfunkce, poruchy ejakulace). Tyto projevy jsou způsobeny jednak zmiňovanou hyperprolaktinémií a jednak periferním alfa-adrenolytickým působením.
Výskyt maligního neuroleptického syndromu (MNS) je popisován rovněž pro všechna atypická antipsychotika, ovšem nejaktuálnější zůstává u ziprasidonu. Jako pokračující neuroleptikum po zaléčeném MNS je doporučován klozapin(32).
Farmakokinetické interakce
Většina atypických antipsychotik je extenzívně metabolizována jaterním cytochromem P450 (CYP), aniž by působila jeho signifikantní enzymovou indukci či výraznou inhibici. Mnohem důležitější v tomto ohledu je současné podávání dalších léčiv, o nichž je známo, že vedou k indukci či inhibici cytochromu, a tak mohou vést ke změnám plazmatických koncentrací antipsychotik.
Klozapin je substrátem hned pro několik CYP izoforem – CYP1A2, CYP3A4 a CYP2D6. Koadministrovaný ciprofloxacin (inhibitor CYP1A2) a erytromycin (inhibitor CYP3A4) tak mohou rapidně zvýšit plazmatické hladiny klozapinu a tak i toxických symptomů s tím spojených (ataxie, dysartrie, disorientace či somnolence). Podobný efekt mohou vyvolat např. i cimetidin, SSRI nebo kofein. Na druhé straně látky zvyšující CYP aktivitu (např. rifampicin, karbamazepin) mohou plazmatickou hladinu klozapinu snižovat a vyvolat tak psychotický relaps. O kouření je známo, že cigaretový kouř stimuluje CYP1A2, a omezení kouření je tedy spojeno se zvýšenou plazmatickou hladinou klozapinu.
Risperidonje oxidován především CYP2D6, jehož je i lehkým inhibitorem. Koadministrace inhibitorů (fluoxetin, paroxetin, thioridazin, perfenazin či levomepromazin) tohoto enzymového komplexu vede stejně jako u klozapinu k jeho zvýšeným plazmatickým koncentracím.
Olanzapin je metabolizován cestou CYP1A2. Zvýšené hladiny projevující se především EPS lze tedy očekávat po podání inhibitorů (fluvoxamin, ciprofloxacin). Naopak kouření cigaret nebo užívání karbamazepinu může vést k jeho rychlejší metabolizaci, a tak k poklesu jeho plazmatické koncentrace.
Quetiapinje substrátem pro CYP3A4, jehož inhibitory (ketokonazol, erytromycin či grapefruitová šťáva) nebo induktory (fenytoin, karbamazepin, třezalka) opět mají potenciál ovlivnit jeho plazmatickou hladinu.
Amisulprid nevykazuje dosud žádné klinicky důležité farmakokinetické interakce založené na bázi cytochromu P450, a proto by měl být přednostně indikován u pacientů s jaterní dysfunkcí.
Ziprasidon je přednostně metabolizován CYP3A4 a jeho koncentrace je tedy stejně ovlivnitelná CYP inhibitory či induktory, jako tomu je u quetiapinu.
Zotepin je v játrech metabolizován cestou CYP1A2 a CYP3A4, a proto inhibitory těchto izoenzymů zvyšují jeho sérové koncentrace.
Sertindol je eliminován cestou CYP2D6 a CYP3A4/5. Jeho clearance je tak snížena nejen při inhibici těchto izoforem, ale také při hepatálním poškození.
===== Závěr =====
Ve srovnání s konvenčními antipsychotiky představují atypická antipsychotika minimálně stejně efektivní terapeutikum při léčbě pozitivních symptomů. V ovlivnění negativních symptomů se zdají být podle četných studií dokonce účinnější. Výhodou atypických antipsychotik nad klasickými je mnohem nižší výskyt akutních extrapyramidových nežádoucích reakcí a snížená incidence tardivní dyskineze.
Literatura
1. LEUCHT, S., PITSCHEL-WALZ, G., ABRAHAM, D., KISSLING, W. Efficacy and extrapyramidal side-effects of the new antipsychotics olanzapine, quetiapine, risperidone, and sertindole compared to conventional antipsychotics and placebo. A meta-analysis of randomized controlled trials. Schizophr Res, 1999, p. 51–68.
2. BOYER, P., LECRUBIER, Y., PUECH, AJ., et al. Treatment of negative symptoms in schizophrenia with asmisulpride. Br J Psychiatry, 1995, p. 68–72.
3. DANION, JM., REIN, W., FLEUROT, O. Improvement of schizophrenic patients with primary negative symptoms treated with amisulpride. Amisulpride Study Group. Am J Psychiatry, 1999, p. 610–616.
4. LOO, H., POIRIER-LITTRE, MF., THERON, M., et al. Amisulpride versus placebo in the medium-term treatment of the negative symptoms of schizophrenia. Br J Psychiatry, 1997, p. 18–22.
5. SCHMIDT, AW., LEBEL, LA., HOWARD, HR., ZORN, SH. Ziprasidone: a novel antipsychotic agent with a unique human receptor binding profile. Eur J Pharmacol, 2001, p. 197–201.
6. ARATO, M., O´CONNOR, R., MELTZER, HY. A 1– -year, double-blind, placebo-controlled trial of ziprasidone 40, 80 and 160 mg/day in chronic schizophrenia: the Ziprasidone Extended Use in Schizophrenia (ZEUS) study. Int Clin Psychopharmacol, 2002, p. 207–215.
7. HIRSCH, SR., KISSLING, W., BAUML, J., et al. A 28-week comparison of ziprasidone and haloperidol in outpatients with stable schizophrenia. J Clin Psychiatry, 2002, p. 516–523.
8. KANE, J., HONIGFELD, G., SINGER, J., MELTZER, H. Clozapine for the treatment-resistant schizophrenic. A double-blind comparison with chlorpromazine. Arch Gen Psychiatry, 1988, 45, p. 789–796.
9. WAHLBECK, K., CHEINE, M., ESSALI, A., ADAMS, C. Evidence of clozapine’s effectiveness in schizophrenia: a systematic review and meta-analysis of randomized trials. Am J Psychiatry, 1999, 156, p. 990–999.
10. WAHLBECK, K., CHEINE, M., ESSALI, MA. Clozapine versus typical neuroleptic medication for schizophrenia. Cochrane Database Syst Rev, 2000, CD000059.
11. VANDERZWAAG, C., MCGEE, M., MCEVOY, JP., et al. Response of patients with treatment-refractory schizophrenia to clozapine within three serum level ranges. Am J Psychiatry, 1996, 153, p. 1579–1584.
12. RAO, ML., HIEMKE, C., GRASMADER, K., BAUMANN, P. Olanzapine: pharmacology, pharmacokinetics and therapeutic drug monitoring. Fortschr Neurol Psychiatr, 2001, 69, p. 510–517.
13. BREIER, A., HAMILTON, SH. Comparative efficacy of olanzapine and haloperidol for patients with treatment-resistant schizophrenia. Biol Psychiatry, 1999, 45, p. 403–411.
14. SMITH, RC., CHUA, JW., LIPETSKER, B., BHATTACHARYYA, A. Efficacy of risperidone in reducing positive and negative symptoms in medication-refractory schizophrenia: an open prospective study. J Clin Psychiatry, 1996, 57, p. 460–466.
15. WIRSHING, DA., MARSHALL, BD., Jr., GREEN, MF., et al. Risperidone in treatment-refractory schizophrenia. Am J Psychiatry, 1999, 156, p. 1374–1379.
16. CONLEY, RR., TAMMINGA, CA., KELLY, DL., RICHARDSON, CM. Treatment-resistant schizophrenic patients respond to clozapine after olanzapine non-response. Biol Psychiatry, 1999, 46, p. 73–77.
18. GREEN, MF. What are the functional consequences of neurocognitive deficits in schizophrenia? Am J Psychiatry, 1996, 153, p. 321–330.
19. GREEN, MF., MARDER, SROV., GLYNN, SM., et al. The neurocognitive effects of low-dose haloperidol: a two-year comparison with risperidone. Biol Psychiatry, 2002, 51, p. 972–978.
20. GREEN, MF., MARSHALL, BD., Jr., WIRSHING, WC., et al. Does risperidone improve verbal working memory in treatment-resistant schizophrenia? Am J Psychiatry, 1997, 154, p. 799–804.
21. PURDON, SE., JONES, BD., STIP, E., et al. Neuropsychological change in early phase schizophrenia during 12 months of treatment with olanzapine, risperidone, or haloperidol. The Canadian Collaborative Group for research in schizophrenia. Arch Gen Psychiatry, 2000, 57, p. 249–258.
22. BILDER, RM., GOLDMAN, RS., VOLAVKA, J., et al. Neurocognitive effects of clozapine, olanzapine, risperidone, and haloperidol in patients with chronic schizophrenia or schizoaffective disorder. Am J Psychiatry, 2002, 159, p. 1018–1028.
23. KECK, PE., Jr., STRAKOWSKI, SM., McELROY, SL. The efficacy of atypical antipsychotics in the treatment of depressive symptoms, hostility, and suicidality in patients with schizophrenia. J Clin Psychiatry, 2000, 61 (Suppl.), 3, p. 4–9.
24. MELTZER, HY, OKAYLI, G. Reduction of suicidality during clozapine treatment of neuroleptic-resistant schizophrenia: impact on risk-benefit assessment. Am J Psychiatry, 1995, 152, p. 183–190.
25. MELTZER, HY. Suicidality in schizophrenia: a review of the evidence for risk factors and treatment options. Curr Psychiatry Rep, 2002, 4, p. 279–283.
26. NORDSTROM, AL., FARDE, L., NYBERG, S., et al. D1, D2, and 5-HT2 receptor occupancy in relation to clozapine serum concentration: a PET study of schizophrenic patients. Am J Psychiatry, 1995, 152, p. 1444–1449.
27. KAPUR, S., ZIPURSKY, RB., REMINGTON, G. Clinical and theoretical implications of 5-HT2 and D2 receptor occupancy of clozapine, risperidone, and olanzapine in schizophrenia. Am J Psychiatry, 1999, 156, p. 286–293.
28. KANE, JM., SMITH, JM. Tardive dyskinesia: prevalence and risk factors, 1959 to 1979. Arch Gen Psychiatry, 1982, 39, p. 473–481.
29. ALLISON, DB., MENTORE, JL., HEO, M., et al. Antipsychotic-induced weight gain: a comprehensive research synthesis. Am J Psychiatry, 1999, 156, p. 1686–1696.
30. MIR, S., TAYLOR, D. Atypical antipsychotics and hyperglycemia. Int Clin Psychopharmacol, 2001, 16, p. 63–73.
31. DICKSON, RA., GLAZER, WM. Neuroleptic-induced hyperprolactinemia. Schizophr Res, 1999, 35 (Suppl.), p. S75–S86.
32. BRIDLER, R., HELL, D. Acute life threatening catatonia – clinical significance and therapeutic possibilities. Schweiz Med Wochenschr, 1997, 127, p. 1531–1538.
33. ŠVESTKA, J. Nová antipsychotika: Zotepin – atypicky typické nebo netypicky atypické antipsychotikum? Psychiatrie, 2001, s. 107–118.
34. SARTORIUS, N., FLEISCHHACKER, WW., GJERRIS, A., et al. The usefulness and use of second-generation antipsychotic medications. Curr Opin Psychiatry, 2002,15 (Suppl. 1), p. S1–S51.
Podpořeno grantem MŠMT VZ J13/98: 111200005.
e-mail: Jiri.Sliva@lf3.cuni.cz
