Cílem těchto metod je včasná detekce dysplazie či adenokarcinomu. Pacienti s BJ mají roční riziko vzniku karcinomu 0,2-0,5 %. V léčbě se do rutinní praxe nově zavedla endoskopická resekce metaplastického segmentu (při výskytu vysokého stupně dysplazie nebo karcinomu) a zavádí se též nové ablační metody.
Klíčová slova
Barrettův jícen * adenokarcinom * endoskopická resekce
Summary
Martínek, J., Zavoral, M. Barrett's esophagus - how to follow up and treat The article deals with differing aspects of an interesting issue of Barrett´s esophagus: definition, significance, surveillance and treatment. The use of new endoscopic technologies such as high resolution endoscopy, chromoendoscopy, zoom endoscopy and electronic chromoendoscopy has became standard of care. The aim of those methods is an early detection of dysplasia or adenocarcinoma. The annual incidence of adenocarcinoma is 0,2-0,5%. Concerning treatment, the endoscopic resection of metaplastic mucosa is a routine procedure in the case of HGD or adenocarcinoma. New ablation methods are also progressively implemented.
Key words
Key words
Barrett´s esophagus * adenocarcinoma * endoscopic resection
Po kliknutí se obrázek zvětší!
Obr. 1 – Klasifikační schéma Barrettova jícnu podle Montrealského konsenzu.(5) Přítomnost intestinální metaplazie není již nezbytnou podmínkou.
Od prvního popisu Barrettova jícnu až k současné definici
První světlo světa spatřil popis tzv. Barrettova jícnu (BJ) v r. 1950. Původ měl v publikaci Normana Barretta, australského rodáka, který se ještě v dětském věku vydal se svými rodiči z rodného jihoaustralského Adelaide do Spojeného království.(1) Barrett se domníval, že se jedná o kongenitální abnormalitu. Již za tři roky se objevily první údaje, že cylindrická metaplazie v jícnu je stavem získaným v důsledku gastroezofageálního refluxu. V metaplastickém segmentu jícnu byly popsány mnohé typy buněk: např. žaludeční cylindrický epitel, junkční epitel (podobný žaludečnímu, avšak nesecernující žádný sekret) a pak tzv. distinktivní typ cylindrického epitelu s intestinální metaplazií, jenž je charakterizovaný přítomností pohárkových buněk.
Až v roce 1978 byl popsán maligní potenciál BJ, kdy se mezi 140 pacienty vyskytlo 12 adenokarcinomů.(2) Není překvapením, že právě díky této práci začalo téma BJ přitahovat významnější pozornost gastroenterologů a chirurgů. Jedním ze základních cílů se stala jednoznačná identifikace, a tudíž správná diagnóza BJ. Vzhledem k velké fyziologické variabilitě vzhledu normální gastroezofageální junkce (tzv. Z-linie) a její nelehké identifikaci u pacientů s hiatovými kýlami byla stanovena arbitrární hranice 3 cm, kterou musel metaplastický segment dosáhnout ke stanovení diagnózy BJ.
Avšak v r. 1992 publikovali Američané Schnell a Sontag(3) riziko vzniku karcinomu i v segmentech metaplastické sliznice kratší než 3 cm. Proto se zavedly pojmy „krátký“ a „dlouhý“ segment BJ podle délky metaplastického segmentu (pod nebo nad 3 cm). Bylo prokázáno, že riziko maligního zvratu roste se vzrůstající délkou BJ, ale že je přítomné i u pacientů s krátkým segmentem BJ. V devadesátých letech se pro jednoznačnou definici BJ začala vyžadovat podmínka přítomnosti tzv. distinktivního cylindrického epitelu s intestinální metaplazií, neboť pravděpodobně pouze tento epitel s sebou nese riziko maligní transformace.
Aby se příběh zkomplikoval, zjistilo se, že kolem 15-25 % pacientů, kterým se odebere biopsie z jinak normální gastroezofageální junkce, má ve vzorcích intestinální metaplazii. Tento fenomén vedl k zavedení matoucího pojmu: „ultrakrátký segment BJ“. V této době začalo být obrazně řečeno „přebaretováno“, neboť tuto diagnózu si odnášeli mnozí pacienti, kterým vůbec nepříslušela. Co tedy znamenal pojem „ultrakrátký segment BJ“? Byl to výskyt intestinální metaplazie v oblasti GE-junkce bez makroskopicky evidentního segmentu metaplastické sliznice.
Nedlouho po jeho zavedení se zjistilo, že pouhá detekce intestinální metaplazie v oblasti GE junkce je vysvětlitelná buď zánětem v oblasti kardie při infekci H. pylori, může se však jednat i o jev normální, bez klinického významu. Intestinální metaplazie kardiálního původu s sebou totiž nejspíše nenese riziko maligního zvratu. Termín „ultrakrátký segment BJ“ se následně přestal používat.
Pamatujeme si případ mladého pacienta, který podstoupil na renomovaném pracovišti enteroskopii pro opakované enteroragie. Při vyšetření byla popsána makroskopicky normální G-E junkce, ze které nejspíše v rámci zvyklostí pracoviště byly odebrány biopsie. V nich byla popsána intestinální metaplazie. Závěr z enteroskopického vyšetření zněl „Barrettův jícen“ a byla navrženo endoskopické sledování. Pacient nikdy netrpěl žádnými refluxními Z dnešního hlediska je zřejmé, že se o pacienta s BJ nejednalo a že byl vcelku zbytečně vystaven nejenom následným endoskopickým kontrolám, ale i obavám, které má pochopitelně každý pacient s touto diagnózou, nesoucí sebou riziko malignity.
Obr. 2 – Tři obrázky ukazující intaktní GE junkci a Z-line (A), krátký segment BJ (B) a dlouhý segment BJ (C)
Ani v současné době není definice BJ zcela jednotná. Přijatelnou a srozumitelnou je tato definice: BJ je stav, kdy je část původní sliznice jícnu nahrazena metaplastickým cylindrickým epitelem. Tato část musí být makroskopicky (endoskopicky) jednoznačně patrná a histologicky by měla obsahovat intestinální metaplazii nekardiálního původu.
Při definici BJ jsou dva problematické body: Definice GE junkce: Ta je definována jako místo nejproximálnějšího dosahu podélných žaludečních řas. Nicméně v klinické praxi je nalezení tohoto místa zatíženo subjektivní chybou a ani v literatuře nebyla tato definice validována. Asijští autoři jako místo anatomické známky GE junkce považují distální dosah tzv. palisádovitých cév jícnu, dobře viditelných při použití kvalitních endoskopů s vysokou rozlišovací schopností.
Intestinální metaplazie: V poslední době se připouští, že k definici BJ není nutná podmínka intestinální metaplazie. Pokud se v biopsiích z makroskopicky jasného segmentu nalezne jiný cylindrický epitel (žaludeční, kardiální) bez intestinální metaplazie, pak to k diagnóze BJ stačí, alespoň podle Britské gastroenterologické společnosti.(4) Také nedávný Montrealský konsenzus expertů poslední podmínku detekce intestinální metaplasie nepovažuje za nezbytnou.(5) Důležitá je detekce jakéhokoliv cylindrického epitelu, čili jakékoliv cylindrické, nikoliv pouze intestinální metaplazie. Zároveň konsenzus dodává, že nejčastěji dochází k malignizaci právě buněk specializované intestinální metaplazie a nikoliv cylindrických buněk fundického či kardiálního typu (Obr. 1).
Jaký může být důvod absence intestinální metaplazie (IM) v biopsiích ze segmentu BJ? Jedním z nich je „bioptická chyba“, kdy IM, jinak přítomná, není zachycena v odebraných biopsiích. Jiným důvodem je skutečná absence IM v metaplastickém segmentu. Rozlišení jednoho případu od druhého je však v klinické praxi nemožné, samozřejmě až na situaci, kdy u pacienta detekujeme IM při opakovaných biopsiích.
Nedávná studie prokázala, že z 2511 případů endoskopicky pravděpodobného BJ byl histologicky potvrzen (= specializovaná intestinální metaplazie) jen u 48 % pacientů, přičemž toto procento bylo 75 % u pacientů s dlouhým a 38 % u pacientů s krátkým segmentem BJ.(6) I proto lze pro gastroenterologickou praxi doporučit používání termínů „suspektní BJ nebo suspektní jícnová metaplazie“ a „Barrettův jícen se žaludeční nebo specializovanou intestinální metaplazií“ (Obr. 1).
Obr. 3 – Zobrazení segmentu BJ v NBI (narrow band imaging)
Vznik Barrettova jícnu - kde je původ metaplastických buněk?
Jak k rozvoji BJ dochází? Jednoznačně je prokázáno, že BJ je následkem patologického, neléčeného gastroezofageálního refluxu. Tento reflux musí být relativně dlouhodobý a agresivní, aby zapříčinil postupnou náhradu jícnového epitelu epitelem metaplastickým. Roli však má i hostitel (genetická predispozice, rasa - nejčastěji se BJ vyskytuje u bílých; rezistence původní sliznice, obranné mechanismy).
Histologický původ BJ není stále zcela zřejmý. Jedná se o opravdovou metaplazii dlaždicového epitelu (čili vývoj kmenové buňky jiným než původně určeným směrem), nebo se jedná o „kolonizaci“ jícnu z oblasti žaludeční kardie? Větší část experimentálních údajů hovoří pro první možnost. Jedním z nich je např. nález zvýšené exprese cytokeratinu 13 v dlaždicových buňkách jícnu i v cylindrických buňkách segmentu BJ, zatímco tento cytokeratin se vůbec nevyskytuje v buňkách kardiálních.(7)
Elektronovou mikroskopií byly nalezeny i jiné shodné rysy mezi „intestinálními buňkami“ v BJ a původním dlaždicovým epitelem. Také vznik BJ v jícnu i po totální gastrektomii, kdy je kompletně odstraněn kardiální epitel, hovoří pro původ v metaplastické změně kmenové buňky dlaždicového epitelu. Pro druhou, méně pravděpodobnou variantu (kolonizace jícnu buňkami kardiálního původu) hovoří např. kontinuita metaplastického segmentu s kardiální sliznicí.
Diagnóza Barrettova jícnu - klíčová role endoskopie
K diagnóze BJ je nutné endoskopické vyšetření. Při endoskopii typicky vidíme proximálně posunutou Z-linii, někdy ve formě cirkulárního segmentu, jindy jazýčků nebo ostrůvků, mohou být přítomné i obě abnormality najednou. Metaplastická sliznice bývá lesklá a „lososově“ červená (Obr. 2). Je-li délka segmentu od anatomické G-E junkce větší než 3 cm, hovoříme o dlouhém segmentu BJ; je-li kratší než 3 cm, hovoříme o krátkém segmentu BJ. Minimální délka segmentu či jazýčku má být 5 mm, pod touto hranicí není spolehlivá shoda mezi jednotlivými endoskopisty.
Dnes není klíčová otázka správné diagnózy, neboť většina endoskopujících lékařů je (či by měla být) schopna BJ diagnostikovat bez větších problémů. Důležitějším se zdá kvalita prováděné endoskopie ve smyslu kvalitního zobrazení, kvality biopsií apod. Endoskopie totiž slouží nejenom k diagnóze, ale hlavně ke sledování pacientů s BJ vzhledem k riziku vzniku karcinomu. Jejím cílem je včas detekovat ložiska dysplazie, předcházející vzniku karcinomu, anebo karcinom v časných stadiích.
Slovy „kvalitní endoskopie“ se míní nejenom dostatečný čas vyšetření, ale také kvalita obrazu a používání pomocných metod, např. chromodiagnostiky. Bylo prokázáno, že většina pacientů s dysplazií, ale bez jednoznačně endoskopicky patrné léze, má v rukách zkušeného či specializovaného endoskopisty viditelnou slizniční abnormalitu.
Standardem by proto mělo být používání endoskopie s kvapříznaky. litním endoskopickým obrazem (high resolution endoscopy), eventuálně s možností zvětšení obrazu (zoom), chromodiagnostiky (barvení metylénovou modří, Lugolovým roztokem, indigokarmínem nebo kyselinou octovou) nebo užití „elektronického“ barvení (např. NBI - narrow band imaging - metoda zvýrazňující drobné detaily sliznice lépe než běžné světlo, Obr. 3).
Tyto postupy může použít v podstatě každý endoskopující gastroenterolog, buď sám, nebo ve spolupráci s nejbližším větším endoskopickým centrem. Jelikož časná diagnostika karcinomu nebo dysplazie umožňuje radikální endoskopickou léčbu bez nutnosti léčby chirurgické, stal se požadavek na kvalitní endoskopii s co nejlepší kvalitou obrazu, kvalitními biopsiemi a použitím chromodiagnostiky standardem endoskopie u pacientů s BJ.
Nadstandardem zůstávají další techniky detekce dysplazie (autofluorescence či endomikroskopie). Domníváme se, že endoskopovat pacienty s Barrettovým jícnem optickými přístroji a s endoskopy bez vysokého stupně rozlišení lze považovat za nevhodný postup. K endoskopii pacienta s BJ by se měl vždy použít ten nejlepší endoskop, který je na pracovišti k dispozici.
Obr. 4 – Barvení segmentu BJ metylénovou modří
Histologická definice Barretova jícnu. Dysplazie. Bioptický protokol.
Klinik má na patologa následující tři klíčové otázky:
1. Je přítomna specializovaná intestinální metaplazie s pohárkovými buňkami? (Odpověď „ano“ potvrzuje definitivně diagnózu BJ, alespoň podle současných českých standardů - polemika viz výše.)
2. U pacientů s jednoznačně prokázaným BJ nás zajímá, zda je nebo není přítomna dysplazie. A pokud ano, pak jaká - tj. buď nízkého, nebo vysokého stupně. Termín „střední“ stupeň dysplazie se nemá vůbec používat. Podle nové terminologie je doporučeno používat namísto dysplazie pojmu „intraepiteliální neoplazie“.
3. Eventuálně, zda je nebo není přítomný adenokarcinom.
Jak bylo výše zmíněno, v metaplastickém segmentu lze nalézt buňky kardiální (junkční), fundické i specializované intestinální (pohárkové). Většina expertů souhlasí s tvrzením, že k diagnóze BJ je nutné potvrdit specializovanou intestinální metaplazii, neboť pravděpodobně jen u ní je prokázáno riziko maligního zvratu. Riziko malignizace kardiálního nebo fundického typu sliznice v jícnu není známo a je pravděpodobné, že není žádné. Ohledně současné polemiky k tomuto bodu odkazujeme na první kapitolu.
Je-li přítomna intestinální metaplazie v bioptickém vzorku, nemusí se vždy jednat o metaplazii jícnovou, ale i o metaplazii žaludeční. Byť specializovaným vyšetřením imunoreaktivity cytokeratinů lze stanovit s větší či menší pravděpodobností původ metaplazie, v klinické praxi se toto vyšetření nikterak neujalo.
Otázka přítomnosti nebo absence dysplazie je klíčová, neboť určuje nejenom frekvenci dalších endoskopických kontrol, ale také stanoví indikační kritéria možné léčby. Vzhledem k tomu, že nejenom diagnóza, ale i posouzení přítomnosti stupně dysplazie je velmi problematické, doporučuje se spolupracovat se zkušeným, specializovaným patologem, který se problematice BJ věnuje.
Biopsie se odebírají téměř při každé endoskopii pacienta s BJ, ať se jedná o první stanovení diagnózy nebo o kontrolní vyšetření. K biopsiím by se měly používat kleště, které umožňují odběr velkých vzorků (např. jednorázové kleště firmy Boston Scientific se zdají z nabídky v ČR jako nejvýhodnější, neboť poskytují velmi kvalitní a hlavně velké vzorky). Je vhodné poznamenat, že odběr biopsií z jícnu patří k technicky náročným.
Strategie biopsií se řídí různými doporučeními,(8) nejčastěji se odebírají biopsie každé 2 cm ze všech čtyřech kvadrantů + dále z každé suspektní makroskopické abnormality. Pro cirkulární segment BJ délky 4 cm se tudíž předpokládá odběr 12 vzorků. Nevýhodou při odběru četných biopsií bývá krvácení, které ztěžuje přesný odběr dalších vzorků. Omezení tohoto krvácení a zlepšení vizualizace zorného pole může přinést aplikace 10 ml adrenalinu sprejovým katétrem v koncentraci 1 : 20 000.(9) Na našem pracovišti volíme k endoskopiím pacientů s BJ následující postup: pacienti v programu sledování podstupují protokolární endoskopické vyšetření v přesně určené dny a časy, nejsou tudíž zařazeni do běžného endoskopického programu.
To umožňuje vyčlenit na každé vyšetření 30-40 minut. K endoskopiím pacientů s BJ používáme nejmodernější přístroje, umožňující např. elektronickou chromodiagnostiku (NBI) či autofluorescenci (AFI). Rutinně používáme chromodiagnostiku kyselinou octovou nebo metylénovou modří (Obr. 4). Biopsie odebíráme do různých zkumavek a místo biopsie vždy identifikujeme i fotografií. Tak je posléze možné jednoznačně přiřadit místo biopsie k histologickému výsledku.
Obr. 5 – Pražská C&M kritéria klasifikace BJ
Pražská „kritéria“ Barretova jícnu
Je naší milou povinností seznámit čtenáře s novým klasifikačním schématem BJ. V současnosti je původní koncept „krátkého“ a „dlouhého“ segmentu BJ opouštěn a používají se stále více tzv. pražská C&M kritéria. Ta byla prvně představena během Evropského gastroenterologického kongresu v r. 2004, který se konal v Praze. Principem klasifikace je specifikace délky cirkulárního segmentu Barrettova jícnu (např. C5 = segment délky 5 cm) a dále celkového maximálního rozsahu metaplastické sliznice (k cirkulárnímu segmentu se přičte délka nejdelšího z jazýčků). Nález C2M3 značí celkovou délku BJ 3 cm, přičemž 2 cm tvoří cirkulární segment a 1 cm nejdelší z jazýčků. Výhodou této klasifikace je popisnost, přesné určení délky i charakteru metaplastického segmentu a také jednoduchost. Příklad užití C&M kritérií je na Obr. 5.
Symptomatologie u pacientů s Barretovým jícnem a vliv rodinné anamnézy
BJ nacházíme nejenom u pacientů s refluxní chorobou jícnu (RCHJ), ale též u osob bez refluxních příznaků. Podrobnější anamnézou však lze zjistit u většiny pacientů s BJ refluxní potíže, alespoň v minulosti. Je možné, že časem dochází k určité adaptaci a zvyku pacienta na stále přítomné příznaky. Dalším vysvětlením může být oslabení či úplné vymizení příznaků, např. pyrózy v důsledku zhoršené senzitivity jícnu při dlouhotrvajícím refluxu. V naší prospektivní studii se 135 pacienty s BJ mělo 70 % pacientů pyrózu a 41 % regurgitaci.(10) Příznaky trvaly průměrně 10 let u pacientů s dlouhým segmentem a 3,5 roku u pacientů s krátkým segmentem BJ.
Celkem 27 % pacientů neudávalo nikdy žádné příznaky, potvrzující známou skutečnost, že BJ se vyskytuje i u asymptomatických pacientů. Předpokládáme však, že tito pacienti mají „asymptomatický“ reflux, neboť jinak by bylo záhadou, jak by BJ mohl vzniknout „bez refluxu“.
V naší studii měli tři pacienti (tj. 2 %) pozitivní rodinnou anamnézu adenokarcinomu jícnu. Pozitivní rodinnou anamnézu RCHJ mělo 10 % pacientů. I jiné literární údaje uvádí rodinný výskyt refluxní choroby jícnu, BJ a event. i adenokarcinomu jícnu. Důkladná rodinná anamnéza je tudíž u všech pacientů s BJ důležitá.
Postavení Barretova jícnu ve spektru nemocných s refluxní chorobou jícnu
V jiné naší studii jsme sledovali fyziologické parametry u pacientů bez refluxní choroby jícnu (RCHJ), u pacientů s RCHJ s i bez ezofagitidy a u pacientů s komplikovanou formou choroby, tj. u pacientů s BJ.(11) Pacienti s BJ měli signifikantně horší reflux, významně nižší tonus dolního svěrače jícnu i vyšší výskyt neefektivní jícnové peristaltiky.
Hiátovou hernii jsme identifikovali u 82 % pacientů s BJ,(10,11) zatímco u pacientů s nekomplikovanou RCHJ bez či s mírnou ezofagitidou byla přítomna jen ve 45-55 %. Je tedy zřejmé, že pacienti s BJ stojí na pomyslném „nejzávažnějším“ konci spektra pacientů s RCHJ, kde na jedné straně stojí pacienti s občasnými refluxními příznaky a na straně druhé jsou pacienti s komplikacemi, jako je BJ či peptická stenóza.
Riziko maligního zvratu Barretova jícnu u pacientů bez dysplazie
Jedná se o klíčovou otázku, neboť:
a) Na základě rizika je stanoven program sledování pacientů s BJ, neboli frekvence kontrolních endoskopií.
b) Tento parametr ovlivňuje možné úvahy o chemoprevenci či léčbě pacientů s BJ.
c) Všichni pacienti s BJ si tuto otázku kladou a kladou ji i svým ošetřujícím lékařům. A na jejím základě se pak rozhodují o další možné léčbě.
Vyčíslením rizika malignity u pacientů s BJ se zabývalo mnoho studií. První studie z let dávno minulých ukazovaly relativně malé riziko, nejspíše proto, že mezi pacienty s BJ byli zařazováni i pacienti bez průkazu intestinální metaplazie. V devadesátých letech bylo publikováno několik studií, které pravděpodobně reálné riziko vzniku karcinomu přecenily. Příčinou byl malý počet zařazených pacientů, krátká doba sledování a nejednotná definice pacientů. Roli hrála nejspíše i tzv. „publikační bias“, kdy studie s malými počty pacientů, které ukazovaly vysoké riziko, byly spíše publikovány než studie „negativní“.
Naše prospektivní studie ukázala roční riziko vzniku adenokarcinomu 0,21 % (1,6 % u pacientů s dlouhým segmentem BJ.(10) Ze 135 pacientů sledovaných po dobu průměrné doby sledování 5,2 roku (minimum 2 roky, maximum 13 let) jsme identifikovali 2 adenokarcinomy, oba v časném stadiu. Oba pacienti byli léčeni endoskopicky, u jednoho pacienta jsme „pro jistotu“ v důsledku mladého věku (50 let) a možné invaze do submukózy doporučili chirurgické řešení. V resekátu však již patolog nenalezl žádné známky karcinomu.
Zajímavým zjištěním naší studie též bylo, že oba karcinomy jsme identifikovali u pacientů s dlouhým segmentem BJ a naopak u pacientů s krátkým segmentem jsme žádný karcinom doposud nepozorovali.
Jiné studie ukázaly podobná, byť o trochu větší procenta a roční riziko vzniku adenokarcinomu 0,5 % je číslem, ke kterému se většina kvalitních studií přibližuje.(12)
Obr. 6 – Časný adenokarcinom v terénu BJ
Riziko maligního zvratu Barretova jícnu u pacientů s dysplazií
Riziko maligního zvratu u pacientů s nízkým stupněm dysplazie (LGD) i vysokým stupněm dysplazie (HGD) je vyšší než u nedysplastického BJ. Ostatně se (možná mylně) předpokládá, že karcinom nevzniká ze sliznice bez dysplazie, ale že tato jeho vzniku vždy předchází. Nicméně shoda autorů nad kvantifikací rizika zde chybí.
V naší studii(10) jsme detekovali HGD u dvou pacientů se současným výskytem adenokarcinomu. LGD byla nalezena u 18,5 % pacientů, přičemž u některých pacientů při pozdějších endoskopiích LGD nebyla nalezena. Jen u jednoho pacienta s nálezem LGD se po 6 letech vyvinula HGD a adenokarcinom. Proto samotný nález LGD nepředstavoval významné riziko. Naopak jsme potvrdili, že LGD může nejenom progredovat (1 pacient), ale i regredovat do stavu bez dysplazie (40 % pacientů s LGD). Jiná studie zaznamenala vznik HGD nebo karcinomu u 27 % pacientů s předchozí LGD a jen u 5 % kontrolních pacientů bez LGD během 8 let sledování.(13) Medián času, během kterého došlo k rozvoji HGD/karcinomu, byl necelé 3 roky. Riziko rozvoje HGD/karcinomu bylo u pacientů s LGD šestinásobné oproti pacientům bez LGD. I tato studie prokázala možnou regresi LGD.
Jedním z důležitých poznatků této studie je velice nízká shoda mezi různými patology v hodnocení přítomnosti/absenci LGD. Tudíž, jednoznačná diagnóza LGD je obtížná a mnohdy velice sporná.
Jiné kvalitní studie nezaznamenaly tak vysoké riziko maligního zvratu u pacientů s LGD ve srovnání s pacienty bez LGD. Roční incidence HGD/karcinomu u všech pacientů s BJ byla 1,3 %, zatímco pouze 0,6 % u pacientů s LGD.(14, 15) I v této studii LGD regredovala do „nedysplastického stavu“ u 66 % pacientů. V neposlední řadě bylo zajímavým zjištěním, že k rozvoji HGD nebo karcinomu došlo většinou bez předchozí LGD.
Pacienti s prokázanou HGD mají nepochybně větší riziko maligního zvratu. Část pacientů s prokázanou HGD může mít dokonce současný karcinom v sousední oblasti, jak prokázala detailní vyšetření resekátů. Pacienti s HGD, bez přítomnosti karcinomu, mají cca 20% riziko vzniku karcinomu během 10 let, čili roční riziko 2-3 %.(16) V této velké a kvalitní studii byl karcinom detekován u 12 pacientů ze 75 s HGD během 7 let (16 %). Všichni mimo jednoho pacienta (který přestal chodit na kontrolní vyšetření) s karcinomem byli následně úspěšně odoperováni v okamžiku diagnózy karcinomu.
Důležité též je, že nezávislým rizikovým faktorem malignizace je přítomnost jícnového vředu v oblasti metaplastické sliznice. Tito pacienti, tím spíše mají-li dysplazii, mají být sledováni velmi pozorně.(17)
Obr. 7 – Příklad plochy po endoskopické resekci HGD (A) a vzorek na korkové destičce (B)
Sledování pacientů s Barrettovým jícnem
Ačkoliv nebyl nikdy prokázán přímý pozitivní vliv surveillance na přežití pacientů s BJ, všechny standardy pravidelné sledování doporučují. Z literárních údajů plyne i poznatek, že většinu karcinomů detekovaných během surveillance lze vyléčit díky zachycení v časném stadiu.(8) Zároveň se doporučuje sledovat stejným způsobem pacienty s dlouhým i krátkým segmentem BJ.(8) Strategii sledování různých klinických situací lze shrnout následovně:
A) BJ bez dysplazie U nových pacientů po dvou negativních endoskopiích (tj. bez vředu, bez dysplazie) a u všech pacientů bez dysplazie je doporučován interval endoskopických kontrol 3 roky.
B) BJ s LGD U pacientů s LGD se mají podávat protonové inhibitory ve vysoké dávce a pak opakovat endoskopické vyšetření s biopsiemi každých 6-12 měsíců do vymizení LGD. Pak se pacient vrací do systému sledování jako „nedysplastický“ BJ.
C) BJ s HGD Nejprve je nutné potvrdit diagnózu HGD druhým čtením zkušeným patologem. Pro pacienty s jednoznačnou HGD existují tři alternativy: a) intenzívní surveillance bez jiné léčby (samozřejmě s výjimkou inhibitorů protonové pumpy);(16) endoskopie s biopsiemi se provádí každé 3 měsíce, a pokud HGD není detekována během 2 následných endoskopií, lze interval prodloužit na 6 měsíců. Po druhém roce sledování lze interval prodloužit na 12 měsíců až do eventuálně nové detekce HGD; b) endoskopická léčba (ablace, mukosektomie), c) ezofagektomie.
Je na individuálním posouzení každého daného případu, jakou strategii zvolit, všechny tři mají svá pro a proti. Intenzívní surveillance s sebou nese nepohodlí častého opakování endoskopií i možné riziko maligního zvratu a jeho detekce v pozdním stadiu, byť studie Schnella potvrdila, že ani jeden pacient, účastnící se pečlivě tohoto programu, nezemřel na karcinom.(16) Nevýhodou endoskopických metod je jejich relativní „novost“ a tudíž ne zcela jednoznačně předvídatelné výsledky, byť právě zde existuje největší pokrok. Nevýhodou ezofagektomie je až 8-15% perioperační mortalita (zvláště v centrech s malým počtem těchto operací) a až 40% morbidita.(18) Operace jícnu tudíž mohou být, zvláště v nepříliš zkušených rukách, nebezpečné.
Obr. 8 – Haló balón k radiofrekvenční ablaci Barrettova jícnu
Léčba pacientů s Barrettovým jícnem
U pacientů s BJ rozlišujeme léčbu antirefluxní, neboť většina pacientů má symptomatický nebo asymptomatický reflux, a dále léčbu metaplastického segmentu (ablace, resekce apod.).
Antirefluxní léčba
Léčba pacientů s BJ se neliší od obecných principů léčby refluxní choroby jícnu. Doporučuje se podávat inhibitor protonové pumpy (např. omeprazol 2x 20 mg), a to i pacientům bez refluxních příznaků. Cílem je reflux eliminovat a zabránit tak progresi BJ.
Někteří autoři doporučují provedení pH-metrie při léčbě protonovými inhibitory k vyloučení významného zbytkového refluxu. V takovém případě je pak nutné zvýšit dávku, přejít na modernější preparát (např. esomeprazol), přidat noční dávku H2-blokátoru(19) či zvážit operační řešení. V klinické praxi se však pH-metrie neprovádí příliš často.
V důsledku „falešné“ kampaně některých firem, které u nás distribuují generické lansoprazol a pantoprazol, nabyli mnozí lékaři dojmu, že tyto preparáty jsou nové a účinnější než klasický omeprazol. Tak tomu však není a klinické rozdíly mezi omeprazolem, lansoprazolem a pantoprazolem jsou zanedbatelné.(20) Chrání adekvátní inhibice sekrece kyseliny před rozvojem karcinomu? I když chicagský workshop uzavřel, že k tomuto tvrzení neexistují důkazy, některé studie prokazují snížení proliferační aktivity metaplastického epitelu a jiné nižší výskyt dysplazie.(21) My sami jsme přesvědčeni, že tato systematická dlouhodobá léčba má příznivý vliv na metaplastickou sliznici.
U 20 % pacientů jsme totiž zaznamenali regresi BJ (zkrácení délky nebo výskyt nových dlaždicobuněčných ostrůvků).(10) Podobný efekt má i provedení fundoplikace. Avšak tyto pozitivní změny nevedou u většiny pacientů k úplnému zmizení metaplastické sliznice, přestože nejenom my, ale i jiní autoři, jsme úplnou regresi vzácně pozorovali, byť u několika málo pacientů s krátkým segmentem BJ.(10, 22)
Pacienti s BJ tudíž nesmí být puštěni ze zřetele ani po provedené fundoplikaci. Dlužno dodat, že chicagský workshop(8) se shodl, že provedení fundoplikace nesnižuje riziko vzniku karcinomu a sledování pacientů se po fundoplikaci nesmí lišit od sledování pacientů s BJ bez provedené operace.
Fundoplikace je alternativou k dlouhodobé léčbě protonovými inhibitory a je na volbě ošetřujícího lékaře a samozřejmě pacienta, jakou cestu léčby zvolí. Někteří propagátoři chirurgického řešení udávají jakožto podpůrný argument pro fundoplikaci i žlučový reflux. V refluxátu samozřejmě není pouze kyselina, ale i žluč. Bylo však mnohokrát prokázáno, že léčba protonovými inhibitory snižuje množství nejenom kyselého, ale i žlučového reflexu.(23)
Naopak mezi nevýhody operačního řešení patří invazivita, pooperační komplikace či problémy (gas-bloat syndrom, dysfagie apod.). Nezapomeňme, že i „banální“ operace může být zatížena rizikem úmrtí. Navíc dlouhodobá efektivita fundoplikace není absolutní a je známý údaj, že až 50 % pacientů má 10 let po fundoplikaci recidivu reflexu.(24) V případě provedení fundoplikace se většinou indikuje pooperační pH-metrie a při nálezu zbytkového refluxu je nutné pokračovat v antisekreční léčbě.
Chemoprevence
Pacienti, kteří jsou léčeni neselektivními inhibitory COX-2 (např. aspirin), mají snížené riziko adenokarcinomu jícnu. Byla prokázána vyšší exprese i pacientů s BJ a LGD a velmi vysoká u pacientů s HGD a adenokarcinomem. Nicméně doposud není k dispozici žádná randomizovaná studie, která by prokázala příznivý vliv preventivního podávání této léčby. Mimo pozitivního efektu nesmíme zapomenout na možná negativa (GIT toxicita, kardiotoxicita selektivních COX-2 inhibitorů) dlouhodobé léčby s COX-2 inhibitory, ať selektivními či neselektivními. V tuto chvíli není chemopreventivní léčba u pacientů s BJ indikovaná.
Po kliknutí se obrázek zvětší!
Léčba metaplastického segmentu BJ
Indikovaní k léčbě jsou prozatím pacienti s adenokarcinomem a HGD. Pacienti s LGD jsou kandidáty léčby v rámci klinických studií a pacienti bez dysplazie nejsou v tuto chvíli k léčbě indikováni. U nich totiž riziko ablačních metod převyšuje samotné riziko vzniku karcinomu. Z propočtů vyplývá, že při roční incidenci nádoru 0,5 % by se muselo léčit 200 pacientů, aby se zabránilo vzniku jednoho karcinomu.
Endoskopickou léčbou metaplastického segmentu se rozumí tyto metody: - endoskopická resekce, - endoskopické ablační metody.
Chirurgickou léčbou se rozumí ezofagektomie, čili resekce jícnu s metaplastickou sliznicí.
U pacientů s HGD nebo časným adenokarcinomem (Obr. 6) lze nyní volit právě mezi moderními endoskopickými metodami a standardní chirurgickou léčbou. Rozhodování nemusí být vždy jednoduché, mělo by být cílené na každého individuálního pacienta a obvykle se posuzuje několik faktorů (věk, komorbidita, riziko, staging, riziko metastatického postižení, přání pacienta atd.).
Endoskopická resekce
Endoskopická resekce (ER) je relativně novou metodou endoskopického odstranění sliznice a submukózy (proto termín endoskopická slizniční resekce není správný, neboť nevystihuje odstranění submukózy). Její hlavní výhodou je miniinvazivita a malé riziko vážných komplikací. Tato metoda může sloužit i k získání většího vzorku tkáně a přesnému posouzení hloubky invaze, která má zásadní prognostický význam.(25) V jícnu se k endoskopické resekci nejčastěji využívají dvě hlavní metody: 1. EMRC - endoskopická (mukózní) resekce s využitím „capu“, 2. EMRL - endoskopická (mukózní) resekce s využitím ligátoru Princip obou technik je podobný.
EMRC: Na konec endoskopu je umístěný plastový cylindr a do něj se aspiruje patologická tkáň. Používá se podpichu léze roztokem, čímž dojde k oddělení sliznice a submukózy na straně jedné a muscularis propria na straně druhé. Tím se zvyšuje bezpečnost resekce. Po aspiraci tkáně se tato uzavře předem připravenou kličkou a řezem se snese.
EMRL: Při užití ligátoru se aplikuje gumička na bázi aspirované tkáně, čímž se utvoří pseudopolyp, který se pak snese, bez podpichu, kličkou.
Velikost takto odstraněných částí tkáně dosahuje až 2 cm. Vzorky je nutné po resekci nasát do cylindru a po vytažení napnout s pomocí špendlíků na korkovou destičku (Obr. 7).
Stále více autorů doporučuje v případě výskytu HGD nebo časného adenokarcinomu provádět „totální resekci“ metaplastického segmentu, tj. nesoustředit se jen na danou lézi, ale odstranit celý segment BJ a tím zamezit dalšímu možnému riziku.(26) Totální resekci lze provést piece-meal nebo technikou submukózní disekce, kdy se při kvalitním provedení získá veškerá patologická tkáň v jednom vzorku (en-bloc), který umožňuje přesné histopatologické hodnocení.
Nevýhodou tohoto radikálního přístupu, zvláště je-li proveden v jedné době, je vznik striktur u 10-50 % pacientů.(26) Endoskopická resekce představuje ve zkušených rukách bezpečný zákrok. Perforace jsou raritní a nejčastější komplikací je krvácení, které je většinou ošetřitelné endoskopicky.
V poslední době bylo publikováno několik studií o výsledcích endoskopické léčby časného adenokarcinomu. Ty boří tradiční schéma, kdy pacient s vysokým stupněm dysplazie či časným karcinomem byl jednoznačně indikován k chirurgické léčbě.
Nejvíce pacientů s adenokarcinomem léčila skupina prof. Ella ve Wiesbadenu. V jedné jejich studii bylo dosaženo kompletní lokální remise u 99 % pacientů. Během doby sledování (průměr 37 měsíců) došlo k výskytu rekurentního karcinomu u 11 % pacientů a všichni byli opět úspěšně léčeni endoskopicky. Pětileté přežití představovalo 98 % a 2 pacienti zemřeli z jiné příčiny než nádor jícnu.(27) Podobně povzbudivé výsledky mají i jiní autoři. Pětileté přežití je u endoskopické resekce časného adenokarcinomu tudíž menší než 30denní mortalita ezofagektomie. Je důležité si též uvědomit, že mnozí pacienti s adenokarcinomem jícnu patří mezi vyšší věkové skupiny a riziko operace je u nich zřetelně vyšší.
Argumentem proti endoskopické resekci u adenokarcinomu jícnu může být fakt, že resekcí fokální léze ponecháváme zbytek rizikové tkáně na místě. Nicméně výsledky Ellovy skupiny ukazují daleko nižší výskyt rekurentního karcinomu (13 %), než bylo dříve uváděno. Všechny tyto rekurence byly úspěšně léčeny endoskopicky. A tento problém jinak řeší výše zmíněné totální resekce metaplastického segmentu.
Po vyšetření vzorku, který je v případě endoskopické resekce daleko reprezentativnější nežli v případě obyčejné biopsie, je namístě multidisciplinární posouzení daného konkrétního případu s návrhem další léčby. Klíčová je zejména spolupráce se zkušeným gastropatologem.
Zatímco se v současnosti akceptuje endoskopická resekce jako léčba volby pro intramukózní nádory (hloubka invaze m1-m3), pracoviště prof. Ella (ale i jiná centra) nyní sledují výsledky endoskopické léčby u pokročilejších forem adenokarcinomu, s invazí do první či i druhé třetiny submukózy (sm1 či sm2).
Ablační metody
K prostředkům endoskopické léčby lze zařadit i ablační techniky, které různým mechanismem vedou ke zničení sliznice (a event. submukózy). Nevýhodou všech těchto technik, ve srovnání s endoskopickou resekcí, je nemožnost histopatologického zhodnocení. Jejich výhodou je difúzní účinnost, tj. lze jimi odstranit celý segment patologické sliznice BJ. Mezi nejčastěji používanou techniku patří argon-plazma koagulace, jejíž nevýhodou je malá hloubka penetrace. Byly popsány tzv. schované žlázky nebezpečné barrettovské sliznice pod nově vytvořeným dlaždicovým epitelem.
Další, u nás však nikdy neužitou technikou je fotodynamická léčba. Tato léčba je však technicky náročná, drahá a provázejí ji častější komplikace (stenózy). Ve světě se v některých centrech užívá i aplikace extrémně nízkých teplot (tekutý dusík) - jde o tzv. kryoterapii. Mezi další metody řadíme ablaci různými termálními katétry či laserem, ale ani ony nedosáhly přílišné obliby.
Slibnou novinku představuje ablační, tzv. haló balón. K ablaci dochází prostřednictvím aplikace radiofrekvenční energie (Obr. 8). Zařízení obsahuje dva katétry - jeden balón, který účinkuje po celé cirkumferenci jícnu, a dále „fokální“ ablační katétr, který se posléze využívá k vypálení zbylých, balónem nezasažených částí metaplastické sliznice. Tato metoda je účinná při léčbě multifokální HGD, eradikuje účinně i LGD nebo celý metaplastický segment.(28) Po léčbě nedochází k významným stenózám. Naopak výhodou je přesná kontrola hloubky léčby - balón spolehlivě účinkuje na sliznici a submukóze, nikoliv hlouběji. Nedávno byli touto metodou léčeni první dva pacienti v ČR a předpokládáme zavedení metody v některých endoskopických centrech již tento rok.
Bude-li v budoucnu prokázána perfektní účinnost a hlavně bezpečnost této metody, není vyloučeno, že se bude používat i k ablaci pacientů bez dysplazie. Pro mnohé pacienty je totiž taková představa přijatelnější než opakované podstupování endoskopických vyšetření.
Závěr
Barrettův jícen představuje stav, kdy je část sliznice jícnu nahrazena úsekem s cylindrickým epitelem. Tento úsek musí být patrný makroskopicky a většina autorů se doposud shoduje na nezbytnosti přítomnosti tzv. intestinální metaplazie. Tuto poslední podmínku však k definici BJ striktně nevyžadují některá současná doporučení.
BJ je následkem dlouhotrvajícího a adekvátně neléčeného gastroezofageálního refluxu. Pacienti s BJ jsou ohroženi vznikem adenokarcinomu jícnu, proto mají být pravidelně endoskopicky sledováni.
Ke klasifikaci BJ se tč. používá tzv. pražská C&M klasifikace, původní dělení na dlouhý či krátký segment se opouští. Nicméně, všichni pacienti nezávisle na délce segmentu mají být sledováni stejně, byť se zdá, že se vzrůstající délkou segmentu roste i riziko malignizace.
Pacienti s BJ bez dysplazie mají roční riziko vzniku karcinomu 0,2-0,5 %. Tito jsou sledováni endoskopicky každé tři roky. Pacienti s nízkým stupněm dysplazie mohou mít riziko malignizace zvýšené, kvantifikace je však sporná. Tito pacienti mají být sledováni každých 6-12 měsíců do potencionálního vymizení LGD. Pacienty s vysokým stupněm dysplazie je možné intenzívně sledovat (každé 3 měsíce), léčit endoskopicky nebo indikovat spornou ezofagektomii (Tab.).
Při endoskopii pacientů s BJ se má používat nejlepší endoskop, který je na daném oddělení k dispozici. Doporučuje se využití chromodiagnostiky, tzv. NBI (narrow band imaging), endoskopie s vysokým stupněm rozlišení a zvětšovací endoskopie.
K biopsiím se mají používat kvalitní kleště, kterými lze získat velké a kvalitní vzorky. Na většině pracovišť se stále doporučují tzv. čtyřkvadrantové biopsie každé 2 centimetry a dále biopsie ze všech makroskopicky suspektních lézí. Nicméně v naší praxi se stále více orientujeme k odběru cílených biopsií ze suspektních ložisek podle NBI nebo chromodiagnostiky.
Pacienti s BJ nemají žádnou specifickou symptomatologii. Většina pacientů udává příznaky, které se neliší od příznaků pacientů s RCHJ.
U všech pacientů s BJ má být léčen reflux, a to i u těch, kteří jsou asymptomatičtí. Podávají se inhibitory protonové pumpy ve dvojnásobné dávce (např. omeprazol 2x 20 mg), a to trvale. Byť nebylo přímo prokázáno, že tato léčba snižuje riziko malignity, mnoho údajů tuto hypotézu podporuje (např. endoskopická regrese při této léčbě). Stejně jako u ostatních pacientů s refluxní chorobou jícnu je alternativou podávání protonových inhibitorů provedení fundoplikace.
Pacienti bez dysplazie nejsou indikováni k žádné specifické léčbě BJ. Pacienti s LGD mohou být zařazeni ke specifické léčbě v rámci klinických studií. Pacienti s HGD či časným adenokarcinomem jsou většinou indikováni ke specifické léčbě, stejně tak jako pacienti s pokročilým adenokarcinomem viz (Tab.).
Jako specifická léčba BJ se užívá endoskopická resekce, kdy jsou sliznice a submukóza resekovány za pomoci endoskopických metod. V současnosti se může resekovat nejenom okrsek s HGD nebo adenokarcinomem, ale i celý metaplastický segment, čímž dochází k úplné eradikace BJ. Výhodou endoskopické resekce je důkladné histopatologické posouzení vzorku tkáně. Alternativou jsou ablační metody, z nichž se zdá nejslibnější radiofrekvenční ablace pomocí speciálního balónu. Endoskopickou resekci lze s ablačními technikami i kombinovat.
Endoskopická resekce dnes představuje metodu volby léčby BJ s HGD nebo časným intramukózním adenokarcinomem. Časné adenokarcinomy s invazí do sm1, event. sm2, lze léčit endoskopicky v rámci klinických protokolů. Alternativou je samozřejmě chirurgická resekce, která představuje metodu volby u pokročilejších nádorů s hlubší invazí.
MUDr. Jan Martínek, Ph. D., prof. MUDr. Miroslav Zavoral, Ph. D. Univerzita Karlova v Praze, 1. lékařská fakulta a Ústřední vojenská nemocnice, Interní klinika
Literatura
1. BARRETT, NR. Chronic peptic ulcer of the esophagus and esophagitis. Br J Surg, 1950, 38, p. 175-182.
2. NAEF, AP., SAVARY, M., OZZELO, L. Columnar-lined lower esophagus: an aquired lesion with malignant predisposition: report on 140 cases of Barrett’s esophagus with 12 adenocarcinomas. J Thorac Cardiovasc Surg, 1975, 70, p. 826-834.
3. SCHNELL, TG., SONTAG, SJ., CHEJFEC, G. Adenocarcinoma arising in tongues or short segment of Barrett’s esophagus. Dig Dis Sci, 1992, 37, p. 137-143.
4. PLAYFORD, RJ. New British Society of Gastroenterology guidelines for the diagnosis and management of Barrett’s esophagus. Gut, 2006, 55, p. 442
5. VAKIL, N., VAN ZANTEN, S., KAHRILAS, P., et al. The Montreal definition and classification of gastroesophageal reflux disease: a global evidence-based consensus. Am J Gastroenterol, 2006, 101, p. 1900-1920.
6. WANG, A., MATTEK, N., CORLESS, CH. The value of traditional upper endoscopy as a diagnostic test for Barrett’s esophagus. Gastrointest Endosc, 2008, 68, p. 859-866.
7. SALO, JA., SIHVO, E. Is there immunocytochemical evidence to support origin of Barrett´s epitelium from adjancet squamous epithelium? In GIULI R. Barrett’s esophagus. John Lingey Eurotext, 2003, Paris, p. 42-55.
8. SHARMA, P., McQUAID, K., DENT, J., et al. A Critical review of the diagnosis and management of Barrett’s esophagus: The AGA Chicago Workshop. Gastroenterology, 2004, 127, p. 310-330.
9. POHL, J., NGUYEN-TAT, M., MANNER, H., et al. Dry biopsie with spraying of dilute epinephrine optimize biopsy mapping of long segment Barrett’s esophagus. Endoscopy, 2008, 40, p. 883-887
10. MARTÍNEK, J., BENEŠ, M., BRANDTL, P., et al. Low incidence of adenocarcinoma and high-grade intraepithelial neoplasia in patiens with Barrett’s esophagus: a prospective cohort study. Endoscopy, 2008, 40, p. 711-716.
11. MARTÍNEK, J., BENEŠ, M., HUCL, T., et al. Non-erosive and erosive gastroesophageal reflux diseases: no diference with begard to reflux pattern and motility abnormalities. Scand J Gastroenterol, 2008, 43, p. 794-800.
12. SHAHEEN, NJ., PROSBY, MA., BOZYMSKI, EM., et al. Is there publication bias in the reporting of cancer risk in Barrett’s esophagus? Gastroenterology, 2000, 119, p. 333-338.
13. LIM, CH., TREANOR, D., DIXON, MF., AXON, ATR. Low-grade dysplasia in Barrett’s esophagus has a high risk of progression. Endoscopy, 2007, 39, p. 581-587.
14. SHARMA, P., WESTON, A., MORALES, T., et al. Relative risk of dysplasia for patients with intestinal metaplasia in the distal esophagus and in the gastric cardia. Gut, 2000, 46, p. 9-13.
15. SHARMA, P., FALK, GW., WESTON, AP., et al. Dysplasia and cancer in a large multicenter cohort of patients with Barrett’s esophagus. Clin Gastroenterol Hepatol, 2006, 4, p. 566-572.
16. SCHNELL, T., SONTAG, S., CHEJFEC, G., et al. Long-term nonsurgical management of Barrett’s esophagus with high grade dysplasia. Gastroenterology, 2001, 120, p. 1607-1619.
17. SWITZER-TAYLOR, V., SCHLUP, M., LÜBCKE, R., et al. Barrett's esophagus: a retrospective analysis of 13 years surveillance. J Gastroenterol Hepatol, 2008, 23, p. 1362-1367.
18. VAN LANSCHOT, JJ., HULSCHER, JB., BUSKENS, CJ., et al. Hospital volume and hospital mortality for esophagectomy. Cancer, 2001, 91, p. 1574-1578.
19. MARTÍNEK, J., PANTOFLÍCKOVÁ, D., HUCL, T., et al. Absence of nocturnal acid breakthrough in Helicobacter pylori-positive subjects treated with twice-daily omeprazole. Eur J Gastroenterol Hepatol, 2004, 16, p. 445-450.
20. MARTÍNEK, J., ŠPIČÁK, J., ŠLÉGL, O., BENEŠ, M. Refluxní choroba jícnu -otázky a odpovědi, mýty a fakta. Prakt Lék, 2006, 86, p. 564-570.
21. EL-SERAG, HB., AQUIRRE, TV., DAVIS, S., et al. Proton pump inhibitors are associated with reduced incidence of dysplasia in Barrett´s esophagus. Am J Gastroenterol, 2004, 99, p. 1877-1883.
22. DRAHOŇOVSKÝ, V., VRBENSKÝ, L., HNUTA, J., et al. Pozitivní vliv laparoskopické antirefluxní operace na vývoj slizničních změn Barrettova jícnu pět a více let od provedené operace. Čes a Slov Gastroent a Hepatol, 2008, 62, s. 190-202.
23. NETZER, P., GUT, A., BRUNDLER, R., GAIA, C., et al. Influence of pantoprazole on oesophageal motility, and bile and acid reflux in patients with oesophagitis. Aliment Pharmacol Ther, 2001,15, No. 9, p. 1375-1384.
24. SPECHLER, SJ., LEE, E., AHNEN, D., et al. Long-term outcome of medical and surgical therapies for GERD: follow-up of a randomized controlled trial. JAMA, 2001, 285, p. 2331-2338.
25. MARTÍNEK, J., SRNA, P. Endoskopická léčba dysplazie a časného karcinomu jícnu. Bulletin HPB, 2008, 16, s. 10-13.
26. SEEWALD, S., ANG, TL., GOTODA, T., SOEHENDRA, N. Total endoscopic resection of Barrett´s esophagus. Endoscopy, 2008, 40, p. 1016-1020.
27. ELL C., MAY A., GOSSNER L., et al. Curative endoscopic resection of early esophageal adenocarcinomas. Gastrointest Endosc, 2007, 65, p. 3-10.
28. POUW RE, SHARMA VK, BERGMAN JJ, FLEISCHER DE. Radiofrequency ablation for total Barrett´s eradication: a description of the endoscopic technique, its clinical results and future prospects. Endoscopy, 2008, 40, p. 1033-1040.