Klíčová slova biologická léčba • imunitní systém • biologické přípravky
Summary
Patockova, J., Sliva J. Biological therapy – 'smart' treatment?
Biological therapy is an essential part of modern trends in treatment of many diseases. It is a form of treatment not only of oncologic diseases by far, but also autoimmune diseases, rheumatologic diseases, etc. The currently available preparations either stimulate the immune system to act against the disease, or act directly against the disease in a way emulative of the immune system. To use a mild hyperbole, we could say that biological therapy is a 'smart' therapeutic modality, aiming a precise weapon at its target and bringing minimal damage to the rest of the body.
Keywords biological therapy • immune system • biological preparations
V posledních letech biologická léčba neodmyslitelně patří k moderním trendům v terapii řady onemocnění. Vzhledem ke své rozmanitosti, širokému záběru a ne zcela přesnému vymezení je však pro řadu čtenářů i z řad odborné veřejnosti hůře uchopitelná.
Co je vlastně biologická léčba? V širším slova smyslu do biologické léčby, resp. mezi biologické preparáty můžeme počítat např. i krevní deriváty, vakcíny, imunopreparáty či jiné v praxi zavedené látky, které vycházejí z biologického materiálu. V užším (resp. modernějším) slova smyslu má však biologická léčba jiné vymezení. Trochu přesněji se zde běžně místo pojmu biologická léčba používá pojem „cílená“ léčba. Ani toto pojmenování ale není příliš specifické, pod cílenou léčbu si samozřejmě lze stejně dobře představit i terapii antibiotiky, chemoterapeutiky, cytostatiky apod. Z obecných pojmů tedy asi nejlépe vyhovuje „cílená biologická léčba“, kde spojením obou pojmů je již daná problematika lépe vymezena.
Definice
Zalistujeme-li encyklopediemi a lékařskými slovníky, zjistíme, že např. Webster‘s New World Medical Dictionary definuje biologickou léčbu takto: “Treatment to stimulate or restore the ability of the immune (defense) system to fight infection and disease. Biological therapy is thus any form of treatment that uses the body‘s natural abilities that constitute the immune system to fight infection and disease or to protect the body from some of the side effects of treatment.” neboli:
“L?????????????????????????????????????? Léčba směřující ke stimulaci nebo obnovení schopnosti imunitního (obranného) systému bojovat s infekcí a chorobou. Biologická léčba je tedy jakákoliv forma léčby, která využívá přirozené schopnosti organismu vybudovat obranný systém k potlačení infekce a nemoci nebo ochránit tělo před některými nežádoucími účinky léčby.“ Webster‘s New World Medical Dictionary dále pokračuje: “Biological therapy (also called immunotherapy or biotherapy) often employs substances called biological response modifiers (BRMs). The body normally produces low levels of BRMs in response to infection and disease. Large amounts of BRMs can be made in the laboratory to treat cancer, rheumatoid arthritis, and other diseases.” V překladu: „Biologická léčba (nazývaná též imunoterapie nebo bioterapie) často využívá látek nazývaných modifikátory biologické odpovědi (BRMs). Tělo za normálních okolností produkuje nízké hladiny těchto modifikátorů v reakci na infekci a onemocnění. Velká množství BRMs mohou být vyráběna laboratorně k léčbě rakoviny, revmatoidní artritidy a dalších onemocnění.“ Biologická léčba tedy využívá obranyschopnosti organismu k boji proti rakovině, některým autoimunitním i jiným choSouhrnrobám a zkouší se i v terapii onemocnění, o jejichž patogenezi toho stále mnoho nevíme (např. solanezumab v léčbě demence Alzheimerova typu).
Jak bylo již řečeno, látky používané v biologické léčbě se nazývají modifikátory biologické (imunitní) odpovědi. Většinou se jedná o látky, které lidské tělo samo přirozeně „vyrábí“. Pro účely cílené léčby jsou však tyto látky samozřejmě vyrobeny uměle, v laboratoři, a tělu posléze dodávány. Některé typy biologické léčby se podávají ke snížení nežádoucích účinků, které mohou nastat po použití jiných typů terapie, např. protinádorové.
Modifikátory imunitní odpovědi jsou tedy schopné úspěšně blokovat nežádoucí imunitní procesy, či naopak aktivovat „sebeobranu“ organismu, případně pak napravovat nežádoucí účinky jiných typů léčby.
Jiní autoři však sahají k ještě širší definici biologické léčby: “Biological therapy is a form of treatment of cancers and other illnesses that uses agents that affect the body‘s immune system. Biological therapy agents either stimulate the immune system of the body to act against the disease, or acts directly on the disease in a way similar to the immune system.” Jinými slovy: „Biologická léčba je forma léčení rakoviny a jiných chorob využívající látky ovlivňující lidský imunitní systém. Biologické přípravky buď stimulují imunitní systém k boji proti nemoci, nebo přímo potlačují nemoc podobným způsobem jako imunitní systém.“ Posledně uvedená definice připouští i nepřímé působení biologických přípravků, nejen prostřednictvím stimulace imunitního systému, jak bylo uvedeno výše. Posledně jmenovaný mechanismus účinku (nezávislý přímo na stavu imunitního systému) by mohl být větší nadějí pro pacienty s poruchami imunity.
Biologické přípravky
Zanechme ale již definic a podívejme se, co vlastně k biologické léčbě patří. Základními možnostmi v biologické léčbě jsou následující látky: 1. monoklonální myší protilátky, 2. humanizované protilátky, 3. antisense oligonukleotidy, 4. inhibitory proteazomu, 5. inhibitory tyrozinkináz a dalších kináz.
Monoklonální myší protilátky Protilátky vyrobené uměle, vytvářející jeden buněčný klon. Každá taková protilátka, resp. celý klon je zaměřen výhradně proti jednomu antigenu. Tímto antigenem může být například receptor nádorové buňky. Je pro ně typická vysoká tvorba protilátek, tzv. HAMA (Human AntiMouse Antibodies); zakončení generického názvu je „-mab“ (např. muromomab aj.).
Humanizované protilátky Monoklonální protilátka může být sama v organismu rozpoznána jako tělu cizí, s čímž souvisí vznik možných nežádoucích reakcí. Tomuto jevu lze zabránit převedením na tzv. humanizované protilátky. Tyto vznikají kombinací menší části zvířecí protilátky (5–10 % myší protilátky), která obsahuje část rozpoznávající antigen, a větší části lidské protilátky; zakončení generického názvu: „-zumab“ či „-mumab“ (např. omalizumab, certolizumab, golimumab aj.). Přechodem mezi oběma skujsou tzv. chimerické protilátky, tvořené ze 60–70 % lidskou bílkovinou (tzv. konstantní oblast) a ze 30–40 % myší protilátkou. V generickém názvu látky je zakončení „-ximab“ (např. abciximab, rituximab aj.).
Antisense oligonukleotidy
Oligonukleotidy, které jsou „zrcadlovou“ kopií malé části mRNA. Na tuto se naváží a znemožní tak transkripci a translaci příslušné mRNA.
Inhibitory proteazomu Proteazomy jsou buněčné organely, jejichž funkcí je odbourávání signálních molekul, které již předaly signál a mají být zničeny. Cílená inhibice příslušného proteazomu je zabránit odbourávání těchto signálních molekul, v buňce dochází k signálnímu chaosu a buňka zaniká. Své uplatnění nacházejí především v léčbě hematologických malignit, jako je např. bortezomib u mnohočetného myelomu.
Inhibitory tyrozinkináz a dalších kináz Inhibicí tyrozinkinázy, u receptorů spřažených s tyrozinkinázou jako poslem informace z receptoru do nitra buňky, se znemožní přenos signálu do nitra buňky a jeho další zpracování. Buňka přestává růst či zanikne.
Vzhledem k tomu, že druhů tyrozinkináz je velmi mnoho (proteinkináza A, C, farnesyltransferáza aj.), jde vývoj směrem k látkám, které by blokovaly tyrozinkinázu jednoho receptoru či jen několika málo druhů receptorů. I zde pak můžeme mluvit o cílené terapii. K nejznámějším bezesporu patří imatinib, erlotinib, sunitinib a řada dalších.
V různé fázi pokročilosti vývoje jsou též inhibitory jiných kináz. Nejblíže širšímu klinickému užívání je např. inhibitor Janus kinázy (JAK), známý jako tofacitinib.
Některé další terapeutické postupy patřící do oblasti biologické terapie Diferenciační léčba Diferenciační léčba je založena na indukci vyzrávání nádorových buněk. Nádorové buňky dozrají a nemají možnost se dále dělit. Čím je nádorová buňka podobnější diferencované buňce příslušného orgánu, tím nižší bývá její schopnost se dělit a metastazovat.
Antiangiogenní léčba
Antiangiogenní léčba celkově tlumí tvorbu nových cév v organismu, čímž je brzděna i tvorba cév vedoucích k nádoru. Růst nádoru se tak zpomalí nebo zastaví. Může však také dojít i ke zpomalení růstu jiných cév v organismu, což je podstatou nežádoucích účinků tohoto typu léčby. O cílenou léčbu by se jednalo pouze v případě cílené inhibice růstu nádorových cév bez vlivu na ostatní cévy organismu.
Indikace biologické léčby – obecná pravidla
Pro svoje rizika a ekonomickou náročnost se biologická léčba v současné době používá pouze v přesně definovaných situacích. V zásadě platí následující obecná kritéria použití biologické léčby: • podtyp nádoru, u kterého je známo, že na konkrétní biologickou léčbu reaguje v případě onkologické diagnózy, • vyčerpání jiných možností léčby, • dosažení nežádoucích účinků předchozí léčby, které opravňují biologickou léčbu použít.
Nežádoucí účinky biologické léčby
Každá léčba má své nežádoucí účinky. Výjimkou není samozřejmě ani léčba biologická. V literatuře jsou popsány i závažné či dlouhodobé vedlejší účinky. Nejčastěji pozorované nežádoucí účinky jsou však naštěstí krátkodobé, reverzibilní a klinicky nezávažné. Spekuluje se i o vyšším riziku některých nádorových onemocnění (zejména hematoonkologické malignity) po dlouhodobé biologické léčbě autoimunitních chorob, ale dosavadní výzkumy tuto hypotézu nepotvrdily. Vzhledem k ovlivnění imunitních pochodů (interference na úrovni interleukinů, tumor nekrotizujícího faktoru alfa apod.) je mj. popisován vyšší výskyt tuberkulózy, čemuž však lze předejít důsledným vyšetřením nemocného před samotným zahájením léčby (diskutováno zejména u revmatologických onemocnění při užívání anti-TNF alfa látek). Nejasná zůstává též otázka dlouhodobé bezpečnosti a možnosti/vhodnosti dlouhodobého užívání, neboť tyto přípravky jsou mnohdy podávány až jako ultimum refugium, třebaže v některých případech se již úspěšně probojovaly do 1. linie, a to nejenom v onkologických indikacích.
Význam biologické léčby
Skutečný význam biologické terapie ukáže samozřejmě až čas. Již nyní se ale zdá, že cílená terapie znamená obrovský pokrok v terapii vybraných onemocnění, významně zvyšuje šance pacientů na přežití či kvalitní život a její zavádění do praxe může znamenat podobnou revoluci jako objev antibiotik. Problematická však zůstává ekonomická náročnost léčby, neboť v různé fázi výzkumu je aktuálně na stovky nadějných molekul, které si označení biologika plně zaslouží. Indikace konkrétního přípravku musí být proto maximálně uvážlivá, jedním z východisek je alokace léčby na specializovaná pracoviště.
Závěr
Válka s nemocí je jednou z nejtěžších. Čím lépe míříme, tím větší máme šanci. Čím přesnější zbraň, tím větší výhoda. A biologická léčba jde na věc opravdu chytře. Vivat smart therapy!
Prohlášení autora o spolupráci s farmaceutickými firmami: Affiris AG.
Literatura
CAPPUZZO, F., CIULEANU, T., STELMAKH, L., et al. SATURN: A double-blind, randomized, phase III study of maintenance erlotinib versus placebo following nonprogression with first-line platinum-based chemotherapy in patients with advanced NSCLC. 2009 ASCO Annual Meeting. J Clin Oncol, 2009, 27, p. 15 (Suppl.; abstr 8001).
COHEN, EE., SUBRAMANIAN, J., GAO, F., et al. Targeted and cytotoxic therapy in coordinated sequence (TACTICS): erlotinib, bevacizumab, and standard chemotherapy for non-small-cell lung cancer, a phase II trial. Clin Lung Cancer, 2012, 13, p. 123–128. DIAZ, R., NGUEWA, PA., PARRONDO, R., et al. Antitumor and antiangiogenic effect of the dual EGFR and HER-2 tyrosine kinase inhibitor lapatinib in a lung cancer model. BMC Cancer, 2010, 10, p. 188.
Globocan. 2008, IARC, 2010.
HUDIS, CA., GIANNI, L. Triple-negative breast cancer: an unmet medical need. Oncologist, 2011, 16(Suppl 1), p. 1–11.
KURTZE, I., SONNEMANN, J., BECK, JF. KRAS-mutated non-small cell lung cancer cells are responsive to either co-treatment with erlotinib or gefitinib and histone deacetylase inhibitors or single treatment with lapatinib. Oncol Rep, 2011, 25, p. 1021–1029.
MILLER, VA., O’CONNOR, P., SOH, C., et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled, phase IIIb trial (ATLAS) comparing bevacizumab (B) therapy with or without erlotinib (E) after completion of chemotherapy with B for first-line treatment of locally advanced, recurrent, or metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC). 2009 ASCO Annual Meeting. J Clin Oncol, 2009, 27, p. 18(Suppl; abstr LBA8002).
PETRUŽELKA, L., SLÍVA, J. Nová léčiva – cetuximab. Farmakoterapie, 2005, 1, s. 218–221.
SLÍVA, J. Nová léčiva – temsirolimus. Farmakoterapie, 2008, 4, p. 150–151.
SLÍVA, J. Záhadné „maby“, „niby“ a „miby“. New EU Magazine of Medicine, 2007, 2, s. 6–7.
SLÍVA, J., VOTAVA, M. Farmakologie. Lékařské repetitorium, Praha : Triton, 2011. UENO, NT., ZHANG, D. Targeting EGFR in Triple Negative Breast Cancer. J Cancer, 2011, 2, p. 324–328.
Elektronické zdroje:
http: /www.en.wikipedia.org http://www.medicinenet.com http://lymphoma.about.com/od/glossary/g/biological.htm
O autorovi| 1Doc. MUDr. Jitka Patočková, Ph. D., 1, 2MUDr. Jiří Slíva, Ph. D. 1Univerzita Karlova v Praze, 3. lékařská fakulta, Ústav farmakologie 2Univerzita Karlova v Praze, 2. lékařská fakulta, Ústav farmakologie e-mail: jitka.patockova@lf3.cuni.cz