Karcinom prsu je nejčastějším nádorovým onemocněním žen ve vyspělých zemích. Nedílnou součástí systémové léčby je v posledním desetiletí kromě chemoterapie a hormonoterapie také léčba cílená na signální dráhy, jejichž prostřednictvím jsou řízeny základní procesy přežití a proliferace buněk. V současnosti jsou v praxi k dispozici trastuzumab, lapatinib a bevacizumab. Trastuzumab v adjuvantní léčbě HER2 pozitivního onemocnění zlepšuje dobu do progrese a celkové přežití, prokázal také svoji účinnost v neoadjuvantním podání a léčbě diseminovaného onemocnění. Lapatinib je v kombinaci s kapecitabinem účinnou a dobře tolerovanou léčbou 2. linie diseminovaného HER2 pozitivního onemocnění a výhodou je jeho průnik do centrálního nervového systému. Ověření role bevacizumabu je nadále předmětem klinických studií, zlepšuje dobu do progrese a léčebnou odpověď v první linii léčby metastatického, zejména HER2 negativního onemocnění. Předmětem dalších studií je překonání rezistence k terapii a zlepšení prognózy pacientek.
Klíčová slova karcinom prsu
biologická léčba
trastuzumab
lapatinib
bevacizumab
Summary
Krasenska, M., Vyzula, R. Biologic treatment of breast cancer Breast cancer is the most common malignancy among women in the developed world. During the recent decade, targeted treatment aimed at signaling pathways through which the basic processes of survival and proliferation of cells are governed became an inseparable part of the systemic treatment of the diagnosis, alongside chemotherapy and hormonal therapy. At present, trastuzumab, lapatinib and bevacizumab are available in clinical practice. In adjuvant treatment of HER2 positive disease, trastuzumab successfully delays progression and improves overall survival and it also showed its efficacy in neo-adjuvant treatment and the treatment of disseminated variants of the disease. Lapatinib in combination with kapecitabin represent an efficient and well-tolerated second line treatment modality for disseminated HER2-positive types of the disease and among its advantages belongs its ability to enter the central nervous system. Confirmation of the role of bevacizumab is the subject of further clinical studies, but it appears to be able to delay the progression of the disease and improve the therapeutic response in the first line treatment of the metastatic, especially HER2-negative type of the disease. Overcoming resistances to the therapy and improving the patients’ prognosis is the subject of further research.
Key words breast cancer
biologic treatment
trastuzumab
lapatinib
bevacizumab Zhoubný nádor prsu je po nádorech kůže nejčastějším nádorovým onemocněním českých žen. V roce 2008 bylo hlášeno 6416 nových onemocnění. Incidence (120/100 tisíc žen) narůstá, zčásti díky zavedení mamografického screeningu v roce 2002, mortalita mezi roky 2007 a 2008 nepatrně klesla. Navzdory častějšímu záchytu novotvarů in situ a časných stadií onemocnění i přes nesporné pokroky v léčbě karcinomu prsu zůstává toto onemocnění nejčastější onkologickou příčinou úmrtí žen.(1) Karcinom prsu je heterogenní onemocnění. Klasické dělení na duktální a lobulární karcinomy je postupně nahrazováno dělením podle molekulárněbiologických charakteristik (exprese estrogenových receptorů – ER, progesteronových receptorů – PR, receptoru pro lidský epidermální růstový faktor 2 – HER2) na čtyři základní typy: luminal A, luminal B, HER2 a triple-negativní karcinomy. Tyto jednotlivé typy se liší přirozeným průběhem nemoci a také odpovědí na podávanou léčbu. Tradičně se v léčbě karcinomu prsu uplatní chirurgická resekce, chemoterapie, hormonoterapie a radioterapie. Ne všechny pacientky profitují stejně z jednotlivých léčebných modalit. Poslední doporučení ze St. Gallen z roku 2011 již zohledňují molekulárněbiologické hledisko při indikaci adjuvantní léčby s úmyslem eradikovat případnou reziduální chorobu a snížit riziko progrese onemocnění v budoucnu.(2) V terapii pokročilého onemocnění se uplatní zejména systémová léčba. Pod pojmem biologická léčba rozumíme podání léčiv zaměřených na konkrétní terapeutický cíl a její nejdéle používanou formou je tak bezesporu hormonoterapie. V užším slova smyslu chápeme pod tímto pojmem podání léčiv (např. protilátek, malých molekul inhibitorů tyrozinkináz), která specificky zasahují do přenosu signálu zvnějšku do jádra nádorové buňky, a tím ovlivňují zásadní procesy, jako jsou buněčná proliferace, migrace, přežití a diferenciace(3) (Obr. 1). Podmínkou její racionální indikace je znalost prediktivních faktorů, jež vymezí pacientky, které budou mít z podání této nákladné léčby prospěch. V současné době je pro léčbu karcinomu prsu schválen trastuzumab, lapatinib a bevacizumab. Pro trastuzumab a lapatinib je prediktivním faktorem účinnosti pozitivita HER2. Pro zahájení terapie je požadováno potvrzení overexprese HER2 nebo amplifikace genu HER2 v referenční laboratoři, buď na úrovni nadměrné exprese proteinu pomocí nepřímé imunohistochemie s výsledkem 3+, nebo na úrovni zmnožení kopií genu metodou in situ hybridizace (nejčastěji metodou FISH – fluorescenční in situ hybridizace), touto metodou je nutno ověřit všechny výsledky 2+ považované imunohistochemicky za slabě exprimující, tedy hraniční. Imunohistochemické výsledky 0 a 1 jsou považovány za negativní a dále se netestují.(4) Pro bevacizumab zatím není znám prediktivní faktor účinnosti a podává se v první linii léčby metastatického karcinomu prsu v kombinaci s paklitaxelem nebo kapecitabinem.
Trastuzumab
Trastuzumab je rekombinantní humanizovaná IgG-1 monoklonální protilátka proti receptoru HER2 (Obr. 1). Overexpresi HER2 receptoru nebo amplifikaci HER2 genu má asi 20 % pacientek s časným karcinomem prsu.(3) Amplifikace HER2 genu je spojená s nepříznivou prognózou, horším celkovým přežitím a dobou do progrese onemocnění.(5) HER2 receptor má tři části (domény), extracelulární, transmembránovou a intracelulární s vlastní tyrozinkinázovou aktivitou. Mechanismus protinádoObr. aktivity trastuzumabu není zcela jasný, ale předpokládá se, že jde o několik různých mechanismů následujících po navázání protilátky na extracelulární doménu HER2 receptoru. Tyto zahrnují na protilátce závislou buněčnou cytotoxicitu (antibody-depended cell-mediated cytotoxicity, ACDD), inhibici odlomení extracelulární domény HER2, což brání vzniku zkrácené, ale konstitutivně aktivní formy HER2. Významná je inhibice na ligandu nezávislé dimerizace HER2 receptoru, inhibice nitrobuněčných drah signální transdukce, indukce zástavy buněčného cyklu, indukce apoptózy a potlačení angiogeneze.(6)
Trastuzumab v léčbě metastatického onemocnění
V prvních studiích fáze II byl trastuzumab v monoterapii podáván předléčeným pacientkám s metastatickým onemocněním a overexpresí HER2 v týdenním a třítýdenním schématu, odpovědi dosáhlo 12 %, resp. 26 % nemocných. Přímá srovnávací studie fáze III pro oba způsoby podání není, oba však ve studiích prokázaly svoji účinnost a využívají se v běžné klinické praxi. Následující randomizované studie ověřovaly účinnost trastuzumabu v kombinaci s chemoterapií. Slamonova studie srovnávala kombinaci trastuzumabu s antracyklinem a cyklofosfamidem nebo paklitaxelem proti samotné chemoterapii. Trastuzumab zlepšoval dobu do progrese – DFS (disease-free survival, 7,4 vs. 4,6 měsíce, p
<
0,001), zvyšoval procento objektivních odpovědí (50 % vs. 32 %, p
<
0,001) a zlepšoval celkové přežití (OS, overall survival, 25,1 vs. 20,3 měsíce, p = 0,046).(7) Martyho randomizovaná studie s docetaxelem dosáhla podobných výsledků.(8) Podání trastuzumabu může být provázeno hypersenzitivní reakcí a kardiotoxicitou, zejména při kombinaci s antracykliny.(9) Ve Slamonově studii mělo symptomatickou nebo asymptomatickou srdeční dysfunkci 63 pacientek z celkem 469 zařazených. Ve skupině léčených kombinací antracyklinu a trastuzumabu byla zaznamenána u 27 % pacientek, ve skupině léčených paklitaxelem a trastuzumabem ve 13 %, při monoterapii trastuzumabem v 5 % a v rameni se samotným paklitaxelem pouze u 1 % nemocných.(7) Ve srovnání s kardiotoxicitou antracyklinů se jeví kardiotoxicita trastuzumabu jako méně závažná a je častěji reverzibilní po přerušení podání protilátky.(9) Další nerandomizované studie podávaly trastuzumab v kombinaci s dalšími chemoterapeutiky používanými v léčbě karcinomu prsu (vinorelbin, kapecitabin, gemcitabin, docetaxel, liposomální doxorubicin, cisplatina) v monoterapii nebo dvojkombinacích. Všechny režimy potvrdily účinnost a tolerabilitu, přímé srovnání účinnosti jednotlivých kombinací však není možné vzhledem k různému dávkování, schématům podání a liniím léčby, ve kterých byla použita.(10) Von Minckwitz ověřoval, zda přidání kapecitabinu k trastuzumabu v době progrese onemocnění léčeného trastuzumabem samotným nebo v kombinaci s chemoterapií zlepší dobu do progrese. Studie byla předčasně ukončena po registraci lapatinibu. Randomizováno bylo 156 pacientek s pokročilým onemocněním. Výsledky byly povzbudivé, kombinovaná léčba byla dobře tolerována a přinesla při primární analýze prodloužení doby do progrese z 5,6 měsíce na 8,5 měsíce v kombinovaném rameni (poměr rizik, hazard ratio HR 0,71), nezlepšila však celkové přežití.(11) Randomizovaná studie TAnDEM podávala pacientkám s diseminovaným SR+ HER2+ (HER2 pozitivním) onemocněTab. ním anastrozol samotný nebo v kombinaci s trastuzumabem. Kombinovaná léčba zlepšovala dobu do progrese, neprokázala však zlepšení celkového přežití.(12) Podání trastuzumabu s inhibitorem aromatázy je možné zvážit u postmenopauzálních pacientek, pro které není chemoterapie vhodná. V Harrisem nedávno publikované metaanalýze studií provedených u metastatického HER2+ karcinomu prsu podání anti-HER2 cílené léčby zlepšovalo celkové přežití (HR 0,56), dobu do progrese (TTP, time to progression, HR 0,56) i celkovou odpověď (ORR, overall response rate, relative risk 1,67, 95 % CI 1,46–1,90).(13) Trastuzumab v adjuvantním podání Trastuzumab je registrován pro podání u HER2+ časného karcinomu prsu po dokončení adjuvantní chemoterapie, v kombinaci s paklitaxelem nebo docetaxelem po ukončeném podání adriamycinu a cyklofosfamidu nebo v kombinaci s adjuvantní chemoterapií obsahující docetaxel a karboplatinu. Podání je doporučeno na základě výsledků čtyř velkých randomizovaných studií a několika menších, které prokázaly signifikantní přínos přidání trastuzumabu ke standardní adjuvantní chemoterapii (Tab. 1.) Výsledky jednotlivých studií potvrdila také jejich nedávno provedená metaanalýza.
Studie HERA je mezinárodní, multicentrická, randomizovaná studie srovnávající přidání trastuzumabu na jeden rok nebo dva roky s pouhou observací pacientek s HER2+ karcinomem prsu po ukončené lokoregionální léčbě a nejméně čtyřech cyklech adjuvantní nebo neoadjuvantní chemoterapie. Zařazeno bylo více než 5000 žen, z nichž třetina měla negativní uzliny a malá část (39 pacientek ve skupině s trastuzumabem a 52 v observační skupině) měla současně negativní uzliny a nádor menší než 1 cm. Taxany obdrželo 26 % pacientek. První výsledky pacientek léčených trastuzumabem po dobu jednoho roku byly prezentovány v roce 2005.(14) Po dvou letech sledování trastuzumab signifikantně redukoval riziko rekurence o 36 % a zlepšoval celkové přežití.(15) Další analýza provedená po čtyřech letech sledování potvrdila signifikantní redukci rizika rekurence (čtyřletý DFS 78,6 % vs. 72,2 %, HR 0,76, p
<
0,0001), nikoliv však zlepšení celkového přežití (čtyřletý OS 89,3 % vs. 87,7 %, HR 0,85, p = 0,11). Po první analýze 52 % pacientek z původně observačního ramene obdrželo trastuzumab, což bylo provázeno zlepšením výsledků v této skupině (HR 0,68, p = 0,077). Závažnou formu toxicity stupně 3 a 4 mělo méně než 1 % pacientek.(16) Ve dvou velkých severoamerických studiích byla pacientkám podávána adjuvantní chemoterapie doxorubicin a cyklofosfamid následovaná paklitaxelem s trastuzumabem nebo bez něj po dobu jednoho roku. Schémata obou studií byla jen mírně odlišná. Studie The North Central Cancer Treatment Group (NCCTG) Intergroup N-9831 ve třetím rameni podávala trastuzumab až po podání kompletní chemoterapie, zatímco druhé rameno trastuzumab podávalo současně s paklitaxelem. Studie the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP) B-31 podávala trastuzumab a paklitaxel současně. Výsledky obou studií byly podrobeny v roce 2005 společné analýze, která prokázala signifikantní zlepšení čtyřletého přežití bez progrese onemocnění (85 % vs. 67 %, HR 0,48, p
<
0,0001) a celkového přežití (91 % vs. 87 %, HR 0,67, p = 0,015).(17) Výsledky pozdější analýzy obou studií jsou uvedeny v Tab. 1.(18) Analýza dat NCCTG N-9831 po šestiletém sledování prokázala lepší výsledky trastuzumabu proti samotné chemoterapii (pětiletý DFS 80,1 % vs. 71,8 %, HR 0,69, p
<
0,0001), ale také konkomitantního podání trastuzumabu proti sekvenčnímu (pětiletý DFS 84,4 % vs. 80,1 %, HR 0,77), rozdíl však nebyl statisticky signifikantní (p = 0,02).(19) V praxi se akceptují oba postupy, v případě podání taxanů je preferováno konkomitantní podání s trastuzumabem, které navíc pacientkám přináší benefit zkrácení délky intravenózní léčby o tři měsíce.(2) Studie BCIRG 006 (Breast Cancer International Research Group 006 trial) randomizovala více než 3200 žen do tří skupin. První dvě skupiny dostávaly chemoterapii doxorubicin, cyklofosfamid a docetaxel buď samotnou, nebo s trastuzumabem. Třetí skupina dostala trastuzumab v kombinaci s neantracyklinovým režimem docetaxel a karboplatina. Přidání trastuzumabu k antracyklinovému režimu zlepšovalo DFS o 51 % a snižovalo riziko smrti o 41 %. Ve skupině s neantracyklinovým režimem trastuzumab rovněž zlepšoval oba parametry (DFS o 39 % a OS o 34 %). Analýza po mediánu sledování 65 měsíců potvrdila přínos trastuzumabu (pětiletý DFS 75 % vs. 84 % vs. 81 % v jednotlivých ramenech, OS 87 % vs. 92 % vs. 91 %). Nebyl nalezen signifikantní rozdíl v účinnosti v obou ramenech s trastuzumabem. Kardiotoxicita byla vyšší v rameni s antracykliny, stejně tak výskyt akutní leukémie.(20) Nezodpovězenou otázkou zůstává optimální délka podání trastuzumabu. Menší evropská randomizovaná studie FinHER podávala trastuzumab pouze 9 týdnů v úvodu léčby s neantracyklinovou chemoterapií (docetaxelem nebo navelbinem) a následně byly pacientky léčeny třemi cykly 5-fluorouracilu, epirubicinu a cyklofosfamidu. Trastuzumab zlepšoval tříleté přežití bez rekurence (89 % vs. 78 %, HR 0,42, p = 0,01) a byl pozorován trend ke zlepšení celkového přežití (HR 0,41, p = 0,07). V této studii nebyla zaznamenána ve skupině s trastuzumabem žádná akutní kardiotoxicita.(21) V následné analýze trastuzumab zlepšoval pětiletý DFS (HR 0,65, p = 0,12).(22) Výsledky dvouletého podání trastuzumabu ve studii HERA se očekávají. Aktuálně také probíhají randomizované studie, které zkoumají kratší podání trastuzumabu (PHARE, NCT00615602, SHORT-HER) a také jeho subkutánní aplikaci (NCT00950300). trastuzumabu bylo ve všech adjuvantních studiích provázeno kardiotoxicitou v rozmezí 0,9 % až 4 % pacientek (její definice však byly různé).(14,16,19,20) K dispozici je alternativní chemoterapie bez antracyklinů, která ověřila svoji účinnost a která může být zvažována pro pacientky s větším rizikem vzniku chronického srdečního selhání.(20) Otázka optimálního načasování podání trastuzumabu (po ukončení kompletní chemoterapie nebo souběžně s taxany) byla zmíněna dříve. Není také jasný přínos trastuzumabu v adjuvantním podání u HER2+ nádorů menších než 1 cm, zejména v případě negativních uzlin. Do studií nebyly tyto pacientky primárně zařazovány. Aktuálně platná doporučení NCCN i St. Gallen jednoznačně doporučují podání pacientkám s nádorem velikosti 1 cm a více a doporučují její zvážení u nádorů T1b (tedy
0,5 cm
<
1 cm). Je třeba individuálně posoudit rizika konkrétní pacientky.(2, 23) Konečně ne zcela jasný zůstává důvod pozorované vyšší incidence mozkových metastáz jako prvního místa relapsu při podání trastuzumabu ve studiích HERA, NSABP B-31 a NCCTG 9831. Nejčastěji se vysvětluje špatným průnikem trastuzumabu přes hematoencefalickou bariéru, a tím také menším protektivním účinkem v oblasti CNS.(14,15,17)
Trastuzumab v neoadjuvantním podání
Prokázaný přínos adjuvantní léčby trastuzumabem vedl ke snaze zařadit jej také do neoadjuvantního podání. Dosažení kompletní patologické remise (pCR) bylo ve studiích s neoadjuvantní chemoterapií na bázi antracyklinů provázeno lepším DFS a celkovým přežitím ve srovnání s pacientkami, které pCR nedosáhly.(24) Několik neoadjuvantních studií fáze II kombinovalo trastuzumab i s vědomím rizika kardiotoxicity především s antracykliny a taxany, některé studie zařadily antracykliny až do adjuvantního podání po operaci, některé nahradily antracyklin kombinací taxanu s karboplatinou. Většinou šlo o nerandomizované studie s menším počtem pacientek, různě definované pCR dosahovalo 17–73 % pa
cientek.(3)
V roce 2005 publikoval Buzdar a kol. výsledky randomizované studie fáze III, která zkoumala přínos podání trastuzumabu s neoadjuvantní chemoterapií u HER2+, primárně operabilního karcinomu prsu stadia II–IIIA. Původně studie plánovala zařadit celkem 164 nemocných, primárním cílem byl počet dosažených kompletních patologických remisí. Pacientkám byly podány čtyři série paklitaxelu následované fluorouracilem, epirubicinem a cyklofosfamidem. Trastuzumab byl podáván po celou dobu chemoterapie v týdenním schématu. Studie byla předčasně zastavena po vyhodnocení prvních 42 randomizovaných žen pro výrazně lepší výsledky v rameni s trastuzumabem. Kompletní patologické remise dosáhlo 65,2 % pacientek v rameni s trastuzumabem ve srovnání s 26 % v rameni se samotnou chemoterapií, rozdíl byl statisticky významný (p = 0,016) a následně byly další nemocné zařazeny již pouze do ramene s kombinovanou léčbou.(25) Souhrnné výsledky původní kohorty randomizovaných 42 pacientek a nerandomizovaných 22 pacientek léčených kombinací byly publikovány v roce 2007, kdy medián sledování dosáhl 36,1 měsíce. Nemocné léčené kombinací dosahovaly signifikantně lepších výsledků v parametrech pCR, jednoletého a tříletého přežití bez progrese onemocnění (Tab. 2). Po 6 měsících po chemoterapii byl medián ejekční frakce levé komory srdeční (EFLK) 65 % v rameni s chemoterapií, 60 % u randomizovaných pacientek s kombinovanou léčbou a 60 % ve druhé kohortě s chemoterapií a trastuzumabem.(26) Několik dalších studií s větším náborem potvrdilo účinnost trastuzumabu v neoadjuvantním podání (Tab. 2). Mezinárodní studie fáze III NOAH zařadila celkem 334 žen s lokálně pokročilým nebo inflamatorním karcinomem. Podíl pacientek s inflamatorním karcinomem byl 27 % a jedná se tak o neoadjuvantní studii s největším počtem nemocných s touto extrémně nepříznivou formou onemocnění. Studie měla celkem tři ramena, ve kterých byla podávána samotná chemoterapie, chemoterapie a trastuzumab neoadjuvantně a adjuvantně celkem po dobu jednoho roku a jako srovnávací rameno sloužila kohorta nemocných s HER2 negativním onemocněním (HER2–). Při mediánu sledování 3,2 roku přidání trastuzumabu téměř zdvojnásobilo procento dosažených pCR, redukovalo riziko relapsu, progrese nebo úmrtí ve srovnání se samotnou chemoterapií, a to ve všech podskupinách včetně inflamatorního karcinomu. Zlepšení celkového přežití při podání trastuzumabu nebylo v této studii signifikantní. Studie je výjimečná schématem použité chemoterapie a její délkou, přesto byla tolerance léčby dobrá. Redukce dávek byla nutná u 18 % pacientek, 91 % pacientek onemocněním ji dokončilo v plánovaném rozsahu a pouze u 7 % byl trastuzumab podáván po dobu kratší než jeden rok. Symptomatické srdeční selhání se vyskytlo pouze u 2 % nemocných léčených kombinací s trastuzumabem. Na základě výsledků této studie bylo procento dosažených pCR doporučeno jako primární cíl a časný indikátor efektivity neoadjuvantních studií s HER2– cílenou terapií.(27) Podobné výsledky měla multicentrická studie fáze II TECHNO, která zkoumala efektivitu neoadjuvantního podání trastuzumabu konkomitantně s chemoterapií epirubicin, cyklofosfamid a následně paklitaxel. Po operaci pacientky dokončily podání trastuzumabu do doby jednoho roku. Celkem dosáhlo pCR 39 % nemocných, studie prokázala zlepšení tříletého přežití bez známek onemocnění a také poprvé zlepšení celkového přežití.(28) Efektivita kratšího podání trastuzumabu před operací byla srovnatelná s výsledky delšího podání ve studiích NOAH(28) a GeparQuattro (Tab. 2).(29) Podání trastuzumabu v neoadjuvantní léčbě HER2+ karcinomu prsu je doporučeno jak NCCN, tak panelem St. Gallen 2011, není však zatím v této indikaci schváleno. Dosažení pCR kolem 40 % referované dostupnými studiemi indikuje, že více než polovina žen s HER2+ onemocněním nedosahuje optimální léčebné odpovědi, což je spojeno s neuspokojivými dlouhodobými výsledky. Předmětem dalších studií je podání nových léčiv cílených proti HER2 receptoru nebo jejich kombinace s trastuzumabem. Jde o lapatinib, pertuzumab, neratinib a bevacizumab (Tab. 3).(30, 31, 32)
Lapatinib
Lapatinib je reverzibilní inhibitor intracelulární tyrozinkinázové domény receptorů HER2 (ErbB2) a EGFR (HER1). Lapatinib kompetitivní vazbou na intracelulární část receptoru brání autofosforylaci tyrozinových zbytků, a tím přenosu signálu drahami MAPK a PI3K/Akt.(33) V preklinických studiích lapatinib inhiboval růst nádorových buněk HER2+ karcinomu prsu rezistentních k trastuzumabu, a to včetně buněk se zkrácenou formou HER2 receptoru (p95HER2). Vzhledem k malé velikosti molekuly lapatinib lépe proniká přes hematoencefalickou bariéru a to predikuje potenciálně lepší kontrolu onemocnění v oblasti centrálního nervového systému (CNS) ve srovnání s trastuzumabem.
Lapatinib v léčbě metastatického onemocnění
Klinické studie fáze I prokázaly účinnost lapatinibu v monoterapii u pacientek rezistentních na trastuzumab, dosažené objektivní odpovědi byly menší než 10 %. V roce 2006 byly publikovány první výsledky randomizované studie, která podávala nemocným s HER2+, lokálně pokročilým nebo metastatickým karcinomem prsu progredujícím po léčbě zahrnující antracyklin, taxan a trastuzumab, kombinaci kapecitabinu s lapatinibem nebo monoterapii kapecitabinem. Primárním cílem studie byla doba do progrese. Studie prokázala superioritu kombinované léčby při dobré toleranci.(34) Definitivní výsledky publikoval Cameron v roce 2008. Medián doby do progrese byl 6,2 měsíce vs. 4,3 měsíce ve prospěch kombinované léčby. Celková odpověď byla 23,7 % vs. 13,9 % a klinický benefit (kompletní, parciální remisi a stabilizaci onemocnění) trvající 6 měsíců mělo 29,3 % vs. 17,4 % léčených pacientek v ramenech s kombinovanou léčbou vs. léčbou samotným kapecitabinem. Poměr rizik (hazard ratio, HR) pro TTP zůstával vysoce signifikantní 0,57 (95 % CI: 0,43–0,77, p
<
0,001). Byl pozorován také trend ke zlepšení celkového přežití. Prodloužení celkového přežití se nepodařilo prokázat, ale to může být ovlivněno následným (cross-over) podáním lapatinibu pacientkám, které byly původně randomizovány do ramene s monoterapií kapecitabinem.(35) Studie také popsala menší výskyt metastáz do CNS v rameni s kombinovanou léčbou, ale rozdíl nebyl statisticky významný.(34) Přibližně jedna třetina nemocných léčených trastuzumabem pro pokročilé onemocnění vyvine mozkové metastázy. V roce 2008 byly publikovány výsledky studie fáze II, která zkoumala podání lapatinibu u pacientek s mozkovými metastázami HER2+ karcinomu prsu. Byly předléčené chemoterapií, trastuzumabem a paliativní radioterapií CNS, medián doby od poslední radioterapie byl 5,9 měsíce a podmínkou vstupu do studie bylo progredující CNS postižení. V souboru 39 nemocných byla zaznamenána jedna parciální remise (2,6 %) a 7 pacientek (18 %) mělo stabilizované onemocnění jak v CNS, tak mimo CNS po dobu minimálně 16 týdnů.(36) Tyto výsledky jsou konzistentní s efektivitou lapatinibu ve studiích fáze II pro metastatické onemocnění mimo oblast CNS, rezistentní na trastuzumab. Randomizované studie fáze III poukázaly na možnou redukci rizika postižení CNS podáním kombinace lapatinibu s chemoterapií, ale ta by měla být jednoznačně prokázána aktuálně probíhajícími studiemi srovnávajícími lapanitib s trastuzumabem „tváří v tvář“ (například CEREBEL – NCT00820222, ve které je snížení incidence CNS metastáz jako místa prvního relapsu primárním cílem, nebo HERLAP či MA-31).(37) Lapatinib je možné na základě studie EGF30008 podávat v 1. linii léčby HER2+ metastatického onemocnění s pozitivními hormonálními receptory v kombinaci s inhibitorem aromatázy. Léčba je vhodná pro pacientky, u kterých se neuvažuje o chemoterapii. Studie zaznamenala ve skupině HER2+ nemocných (n = 219) statisticky významné prodloužení PFS (progression free survival, přežití bez progrese onemocnění) 8,2 měsíce vs. 3 měsíce, HR 0,71 (95 % CI 0,53–0,96, p = 0,019) v rameni s kombinací letrozolu a lapatinibu vůči rameni s letrozolem a placebem, což bylo jejím primárním cílem. Toxicita léčby byla příznivá, práce publikovaná Beth Sherrill v roce 2010 byla soustředěna na hodnocení kvality života.(38) Další randomizovaná studie prokázala lepší efektivitu kombinované léčby lapatinibem a trastuzumabem ve srovnání se samotným lapatinibem u HER2+ onemocnění progredujícího na trastuzumabu. Kombinovaná léčba byla dobře tolerována.(39)
Lapatinib v adjuvantním podání
Lapatinib v adjuvantním podání zkoumají dvě velké studie – TEACH a ALTTO. Obě již mají uzavřený nábor pacientek. Předběžné výsledky studie TEACH byly prezentovány na konferenci SABCS (San Antonio Breast Cancer Symposium) v roce 2011 (Obr. 2). Adjuvantní lapatinib po resekci časného HER2- pozitivního karcinomu prsu v této studii neprokázal zlepšení DFS (HR 0,83, p = 0,053) ani celkového přežití (HR 0,99, p = 0,966) ve srovnání s placebem. Při hodnocení zaznamenaných událostí byl pozorován menší výskyt CNS rekurence u pacientek, kterým byl podáván lapatinib, a to
<
1 % vs. 2 % v rameni s placebem, HR 0,66 (95 % CI 0,33–1,34, p = 0,286). Nejčastější toxicitou byly průjem, rash a nauzea, častější v rameni s lapatinibem, nebyl pozorován žádný rozdíl v kardiotoxicitě.(40) K podobnému závěru zřejmě dospěje i studie ALTTO (Obr. 3), která ukončila nábor pacientek v roce 2011. Nezávislá komise pro monitorování dat po předběžné revizi studie uzavřela rameno se samotným lapatinibem, zřejmě pro výskyt většího počtu událostí ve srovnání s ostatními rameny. Zdá se tedy vysoce pravděpodobné, že lapatinib nebude v adjuvanci účinnější než trastuzumab.
Lapatinib v neoadjuvantním podání
Začátkem roku 2012 byly publikovány výsledky dvou velkých studií, které podávaly lapatinib v neoadjuvantním podání (GeparQuinto a NeoALTTO). Struktura studie GeparQuinto je komplikovaná, zařazuje pacientky s HER2+ i HER2– onemocněním, kde přidává k neoadjuvantní chemoterapii HER2+ onemocnění trastuzumab nebo lapatinib po dobu 24 týdnů, pacientkám s HER2– onemocněním bevacizumab a ty, které na léčbu neodpoví, dále randomizuje do ramene s everolimem nebo bez everolimu. V únoru 2012 byly Untchem publikovány výsledky skupiny HER2+ pacientek, primárním cílem bylo dosažení pCR v jednotlivých ramenech, přičemž výsledky byly lepší v rameni s trastuzumabem: pCR 30,3 % vs. 22,7 % (OR 0,68; 95 % CI 0,47–0,97, p = 0,04). Výsledky mohou být ovlivněny větší toxicitou v rameni s lapatinibem, kde plánovanou chemoterapii dokončilo pouze 83 % nemocných ve srovnání s 90 % v rameni s trastuzumabem. Podání biologické léčby bylo zastaveno zpravidla ve fázi podání s docetaxelem, častěji při podání lapatinibu (17 %) než trastuzumabu (4 % pacientek). Nutné byly také redukce dávek chemoterapie (20 % vs. 14 %) i biologické léčby (32 % vs. 1 %), a to opět častěji v rameni Medián trvání anti-HER2 terapie bez redukce dávek tak byl signifikantně delší v rameni s trastuzumabem (24 týdnů) než v rameni s lapatinibem (21 týdnů), p
<
0,0001.(41) K dispozici jsou již také výsledky studie NeoALTTO, které publikoval v únoru 2012 José Baselga. Tato studie randomizovala ženy s HER2+ karcinomem prsu ? 2 cm celkem do tří ramen, kde byla podávána v úvodu 6 týdnů pouze biologická léčba (lapatinib, trastuzumab nebo kombinace obou), následně potom byl přidán paklitaxel týdně po dobu 12 týdnů.
Po operaci byly pacientky léčeny adjuvantní chemoterapií s antracykliny a biologickou léčbou dle původního schématu. Nejlepší odpovědi pCR bylo dosaženo v rameni s kombinovanou léčbou, a to 51,3 %, v rameni s trastuzumabem bylo pCR 29,5 % a s lapatinibem 24,7 %. Nebyla zaznamenána závažná kardiotoxicita, z ostatních nežádoucích účinků byl nejčastější průjem (stupně 3 u 23,4 % v rameni s lapatinibem, 21,1 % v kombinovaném rameni a 2 % v rameni s trastuzumabem), dále hepatotoxicita, neutropenie a kožní změny. V průběhu studie byla redukována dávka lapatinibu v kombinovaném rameni. Poměr šancí na pCR (odds ratio, OR) ve skupině s kombinovanou léčbou bylo 2,6 (97,5 % CI 1,50–4,58, p = 0,0001) a duální blokáda HER2 receptoru se tak jeví být vhodnou cestou, jak zlepšit prognózu nemocných.(42) Přehled studií kombinujících v neoadjuvantním podání trastuzumab s lapatinibem a trastuzumab s pertuzumabem uvádí Tab. 3. Kardiotoxicita trastuzumabu a lapatinibu
Kardiotoxicita je závažnou komplikací léčby nádorového onemocnění. Byla zaznamenána po podání cytostatik (adriamycin, epirubicin, taxany), po radioterapii a také po podání trastuzumabu(9) a lapatinibu.(43) Riziko stoupá, pokud je více těchto léčebných modalit použito u jedné pacientky sekvenčně nebo v kombinaci. Závažná je zejména pozdní kardiotoxicita, kdy se vyvíjí chronické srdeční selhání pod obrazem kardiomyopatie. Kardiotoxicita byla v adjuvantních studiích s trastuzumabem zaznamenána u 0,9–4 % pacientek.(14, 17, 20) Podle schématu sledování pacientek v těchto studiích je doporučeno vyšetření kardiálních funkcí před zahájením terapie trastuzumabem a lapatinibem, během ní v pravidelných intervalech 3–4 měsíců a ve sledování se doporučuje pokračovat ještě alespoň 6 měsíců po ukončení léčby. Je také třeba zohlednit rizikové faktory (věk nad 50 let, hypertenze, ischemická choroba srdeční nebo chlopenní vada) a situaci případně konzultovat s kardiologem. Léčba arytmií nebo srdečního selhání se řídí obecnými pravidly.(44)
Mechanismus rezistence
Přes nesporné pokroky v léčbě díky trastuzumabu a povzbudivé výsledky studií s lapatinibem u velké části pacientek dochází k selhání léčby z důvodu primární nebo získané rezistence na tato léčiva. Příčiny mohou být jak vně buňky – například ztráta, nebo naopak zvýšená exprese HER2, zvýšená exprese HER1 a HER3, zvýšená exprese ligandu HER1 TGF-alfa (transforming growth factor, transformující růstový faktor), ztráta vazebného místa pro trastuzumab odlomením extracelulární domény HER2, tak uvnitř ní. Jde například o konstitutivní aktivaci signální dráhy PI3K/Akt díky mutaci v PI3KCA genu nebo při ztrátě PTEN. Další výzkum se tedy soustředí na hledání nových postupů, které by mohly tuto rezistenci překonat.(37)
Bevacizumab
Bevacizumab je rekombinantní humanizovaná monoklonální protilátka proti vaskulárnímu endoteliálnímu růstovému faktoru (VEGF – vascular endothelial growth factor). Brání navázání na jeho receptory na povrchu endoteliálních buněk. Inhibuje tak růst nádoru navozením regrese stávající cévní sítě v tumoru a potlačením tvorby nových cév. U karcinomu prsu je schválen k podání v první linii metastatického onemocnění v kombinaci s paclitaxelem nebo kapecitabinem u pacientek, pro které není vhodné podání antracyklinů a taxanů.
Metastatické onemocnění
Samotný bevacizumab ve studii fáze II zaznamenal 9,3 % léčebných odpovědí a 17 % pacientek mělo stabilizované onemocnění po dobu 22 týdnů. Randomizovaná studie fáze III AVF2119 podávala bevacizumab s kapecitabinem ve srovnání proti samotnému kapecitabinu 462 ženám předléčeným pro metastatické onemocnění 1–5 liniemi chemoterapie, pouze 15 % nemocných bylo nepředléčených a 26 %, resp. 20 % v ramenech s kombinovanou léčbou, resp. samotnou chemoterapií bylo HER2+. Kombinovaná léčba signifikantně zlepšovala procento léčebných odpovědí (19,8 % vs. 9,1 %, p = 0,001), ale nepodařilo se prokázat zlepšení v parametrech doby do progrese ani celkového přežití (Tab. 4).(45) Jako hlavní důvod tohoto výsledku byla zvažována pokročilost onemocnění pacientek a bylo doporučeno směřovat podání antiangiogenní léčby do časnějšího stadia onemocnění. Nejčastějšími nežádoucími účinky bez signifikantního rozdílu v obou ramenech byl průjem, stomatitida a hand-foot syndrom, v rameni s bevacizumabem byly častější hypertenze, proteinurie a krvácení ze sliznic. Následující studie kombinovala bevacizumab s paklitaxelem v týdenním podání a stala se rozhodující pro registraci bevacizumabu pro léčbu karcinomu prsu. Studie E2100 zahrnula 722 pacientek, kterým podávala v první linii týdně paklitaxel v dávce 90 mg/m2 intravenózně (i. v.) den 1, 8 a 15 samotný nebo v kombinaci s bevacizumabem 10 mg/kg i. v. den 1 + 15 v intervalu 28 dní. Kombinovaná léčba zlepšila medián doby do progrese onemocnění (11,8 vs. 5,9 měsíce, HR 0,60, p
<
0,001) a objektivní odpověď (36,9 % vs. 21,2 %, p
<
0,001). Nepodařilo se však ani zde prokázat zlepšení celkového přežití kombinovanou léčbou. Bevacizumab signifikantně zvyšoval výskyt grade 3/4 hypertenze, proteinurie, bolestí hlavy, cerebrovaskulární ischémie a infekcí, nikoliv febrilní neutropenie. Významné bylo prodloužení přežití bez progrese ve skupině pacientek předléčených v adjuvanci taxany z 3,0 na 12,0 měsíce v rameni s bevacizumabem (HR 0,40, p
<
0,001).(46) Nezávislá analýza v roce 2007 potvrdila redukci rizika progrese onemocnění o více než polovinu (HR pro PFS 0,48, p
<
0,0001) a více než zdvojnásobení odpovědi na léčbu (48,9 % vs. 22,2 %, p
<
0,0001) v kombinovaném rameni s bevacizumabem.(47) Další studie se snažily zkoumat efektivitu podání nižší dávky bevacizumabu(47) a kombinaci s jinými režimy chemoterapie – docetaxelem,(47) kapecitabinem, jinými taxany než paklitaxelem (docetaxel, nab-paklitaxel), antracyklinovými režimy,(48, 49) a to v první(48, 49) nebo druhé linii léčby.(50) Tyto studie mají poměrně konzistentní výsledky potvrzující efektivitu bevacizumabu ve smyslu prodloužení doby do progrese a zlepšení procenta léčebných odpovědí, avšak žádné z nich se dosud nepodařilo prokázat signifikantní prodloužení přežití. Jejich souhrn je uveden v Tab. 4. Selhání bevacizumabu v parametru prodloužení přežití pacientek s metastatickým onemocněním bylo rozsáhle diskutováno odbornou veřejností a úřady pro registraci léčiv, porovnávala se jeho toxicita a finanční nákladnost léčby s očekávaným benefitem pro pacientky. Výsledkem bylo odvolání schválení bevacizumabu pro léčbu metastatického karcinomu prsu americkou FDA (Food and Drug Administration) v listopadu The European Medicines Agency (EMA) svoje rozhodnutí ponechat dále bevacizumab ve schválené indikaci odůvodňuje prodloužením doby bez progrese onemocnění bez negativního vlivu na celkové přežití a hodnotí celkově poměr benefit/riziko pro pacientky nadále jako příznivý. Efektivitu bevacizumabu ověřuje několik dalších studií u HER2+ karcinomu prsu v terapii metastatického onemocnění (studie AVEREL, E1105), v adjuvantní a neoadjuvantní léčbě (BETH – NSABP B-44, NCT01142778), dále v adjuvantním podání u triple-negativního karcinomu prsu (studie BEATRICE) a v neoadjuvantní terapii HER2– onemocnění (GEPARQUINTO, NSABP B-40). Plánovaná globální studie MERiDiAN by měla ověřit, zda by prediktivním faktorem účinnosti bevacizumabu mohla být vysoká bazální hladina plazmatického VEGF-A, jak pozorovala studie AVADO a jak bylo prezentováno v roce 2011 na konferenci SABCS.
Závěr
Biologická léčba přinesla velký pokrok v léčbě karcinomu prsu a dosáhla zlepšení prognózy pacientek s časným i pokročilým onemocněním. Problémem zůstává existence primární a získané rezistence k aplikované terapii. Možnosti jejího překonání ověřuje velké množství klinických studií s novými léčivy podávanými samostatně nebo v kombinaci s již dříve ověřenými postupy. Velmi nadějnými se v současnosti jeví pertuzumab, trastuzumab-emtansin (T-DM1), neratinib a everolimus. Jejich zjednodušený přehled uvádí Tab. 5.
Spolupráce autora s farmaceutickými firmami: nespolupracuje s žádnou farmaceutickou firmou.
Literatura
1. ÚZIS. Novotvary 2008 ČR. Dostupné online na www.svod.cz.
2. GOLDHIRCH, A., WOOD, WC., COATES, AS., et al. Strategies for subtypesdealing with the diversity of breast cancer: highlights of the St. Gallen international expert consensus on the primary therapy of early breast cancer 2011. Ann Oncol, 2011, 22, p. 1736–1747.
3. ROSS, JS., SLODKOWSKA, EA., SYMMANS, WF., et al. The HER-2 receptor and breast cancer: ten years of targeted anti-HER2 therapy and personalized medicine. Oncologist, 2009, 14, p. 320–368.
4. KOLÁŘ, Z., NENUTIL, R., RYŠKA, A. Doporučený postup pro zpracování a vyšetření bioptických vzorků prsu. Dostupné online na www.patologie.info/standardy.php. 5. SLAMON, DJ., CLARK, GM., WONG, SG., et al. Human breast cancer: correlation of relace and survival with amplification of the HER-2/neu oncogene. Science, 1987, 235, p. 177–182.
6. SPECTOR, NL., BLACKWELL, KL. Understanding the mechanism behind trastuzumab therapy for human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer. J Clin Oncol, 2009, 27, p. 5838–5847.
7. SLAMON, DJ., LEYLAND-JONES, B., SHAK, S., et al. Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2. N Eng J Med, 2001, 344, p. 783–792.
8. MARTY, M., COGNETTI, F., MARANINCHI, D., et al. Randomized phase II trial of the efficacy and safety of trastuzumab combined with docetaxel in patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer administered as first-line treatment: the M77001 study group. J Clin Oncol, 2005, 23, p. 4265–4274. 9. SEIDMAN, A., HUDIS, C., PIERRI, MK., et al. Cardiac dysfunction in the trastuzumab clinical trials experience. J Clin Oncol, 2002, 20, p. 1215–1221.
10. HUDIS, CA. Trastuzumab – mechanism of action and use in clinical practice. N Engl J Med, 2007, 357, p. 39–51.
11. VON MINCKWITZ, G., ZIELINSKI, C., MAARTEENSE, E., et al. Capecitabine vs. capecitabine + trastuzumab in patients with HER2-positive metastatic breast cancer progressing during trastuzumab treatment: the TBP phase III study (GBG 26/BIG 3-05). J Clin Oncol, 2008, 15suppl, p. 1025. 12. KAUFMAN, B., MACKEY, JR., CLEMENS, MR., et al. Trastuzumab plus anastrozole versus anastrozol alone for the treatment of postmenopausal women with human epidermal growth factor receptor 2-positive, hormone receptor-positive metastatic breast cancer: result from the randomized phase III TAnDEM study. J Clin Oncol, 2009, 27, p. 5529–5537.
13. HARRIS, CA., WARD, RL., DOBBINS, TA., et al. The efficacy of HER2-targeted agents in metastatic breast cancer: a meta-analysis. Ann Oncol, 2011, 22, p. 1308–1317.
14. PICCART-GEBHART, M., PROCTER, M., LEYLAND-JONES, B., et al. Trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive breast cancer. N Engl J Med, 2005, 353, p. 1659–1672.
15. SMITH, I., PROCTER, M., GELBER, RD., et al. 2-year follow-up of trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive breast cancer: a randomised controlled trial. Lancet, 2007, 369, p. 29–36.
16. GIANNI, L., DAFNI, U., GELBER, RD., et al. Treatment with trastuzumab for 1 year after adjuvant chemotherapy in patients with HER2-positive early breast cancer: a 4-year follow-up of a randomised controlled trial. Lancet Oncol, 2011, 12, p. 236–244.
17. ROMOND, EH., PEREZ, EA., BRYANT, J., et al. Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2-positive breast cancer. N Engl J Med, 2005, 353, p. 1673–1684.
18. PEREZ, EA., et al. Four-year follow-up of trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable human epidermal growth factor receptor-2-positive breast cancer: joint analysis of data from NCCTG N9831 and NSABP B-31. J Clin Oncol, 2011, 29, 3366–3373.
19. PEREZ, EA., SUMAN, VJ., DAVIDSON, NE., et al. Sequential versus concurrent trastuzumab in adjuvant chemotherapy for breast cancer. J Clin Oncol, 2011, 34, p. 4491–4497.
20. SLAMON, DJ., EIRMANN, W., ROBERT, N., et al. Adjuvant trastuzumab in HER2-positive breast cancer. N Engl J Med, 2011, 365, p. 1273–1283.
21. JOENSUU, H., KELLOKUMPULEHTINEN, PL., BONO, P., et al. Adjuvant docetaxel or vinorelbine with or without trastuzumab for breast cancer. N Engl J Med, 2006, 354, p. 809–820.
22. JOENSUU, H., BONO, P., KATAJA, V., et al. Fluorouracil, epirubicin, and cyclophosphamide with either docetaxel or vinorelbine, with or without trastuzumab, as adjuvant treatments of breast cancer: final results of the FinHer trial. J Clin Oncol, 2009, 34, p. 5685–5692.
23. NCCN Practice Guidelines in Oncology. National Comprehensive Cancer Network (online), http://www.nccn.org/professionals/physicians_gls/PDF/breast. pdf, verze 2/2011.
24. KUERER, HM., NEWMAN, LA., SMITH, TL., et al. Clinical course of breast cancer patients with complete pathologic primary tumor and axillary lymph node response to doxorubicin-based neoadjuvant chemotherapy. J Clin Oncol, 1999, 17, p. 460–469. 25. BUZDAR, AU., IBRAHIM, NK., FRANCIS, D., et al. Significantly higher pathologic complete remission rate after neoadjuvant therapy with trastuzumab, paclitaxel, and epirubicin chemotherapy: results of a randomized trial in human epidermal growth factor receptor 2-positive operable breast cancer. J Clin Oncol, 2005, 23, p. 3676–3685.
26. BUZDAR, AU., VALERO, V., IBRAHIM, NK., et al. Neoadjuvant therapy with paclitaxel followed by 5-fluorouracil, epirubicin, and cyclophosphamide chemotherapy and concurrent trastuzumab in human epidermal growth factor receptor 2-positive operable breast cancer: an update of an initial randomized study population and data of additional patients treated with the same regimen. Clin Cancer Res, 2007, 13, p. 228–233.
27. GIANNI, L., EIERMANN, W., SEMIGLAZOV, V., et al. Neoadjuvant chemotherapy with trastuzumab followed by adjuvant trastuzumab versus neoadjuvant chemotherapy alone, in patients with HER2-positive locally advanced breast cancer (the NOAH trial): a randomised controlled superiority trial with a parallel HER2-negative cohort. Lancet, 2010, 375, p. 377–384.
28. UNTCH, M., FASCHING, PA., KONECNY, GE., et. al. Pathologic complete response after neoadjuvant chemotherapy plus trastuzumab predicts favorable survival in human epidermal growth factor receptor 2-overexpressing breast cancer: results from the TECHNO trial of the AGO and GBG study groups. J Clin Oncol, 2011, 29, p. 3351–3357.
29. UNTCH, M., REZAI, M., LOIBL, S., et al. Neoadjuvant treatment with trastuzumab in HER2-positive breast cancer: Results from the GeparQuattro study. J Clin Oncol, 2010, 28, p. 2024–2031.
30. UNTCH, M., LOIBL, S., BISCHOFF, J., et al. Lapatinib versus trastuzumab in combination with neoadjuvant a
nthracycline-taxane-based chemotherapy (GeparQuinto, GBG 44): a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol, 2012, 13, p. 135–144.
31. BASELGA, J., BRADBURY, I., EIDTMANN, H., et al. Lapatinib with trastuzumab for HER-2 positive early breast cancer (NeoALTTO): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial. Lancet, 2012, 379, p. 633–640. 32. GIANNI, L., PIENKOWSKI, T., IM, YH., et al. Efficacy and safety of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in women with locally advanced, inflammatory, or early HER2-positive breast cancer (Neo-Sphere): a randomised multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol, 2012, 13, p. 25–32.
33. SPECTOR, NL., XIA, W., BURRIS, H., et al. Study of the biologic effects of lapatinib, a reversible inhibitor of ErbB1 and ErbB2 tyrosine kinases, on tumor growth and survival pathways in patients with advanced malignancies. J Clin Oncol, 2005, 23, p. 250–2512.
34. GEYER, CE., FORSTER, J., et al. Lapatinib lus capecitabine for HER2-positive advanced breast cancer. N Engl J Med, 2006, 355, p. 2733–2743.
35. CAMERON, D., CASEY, M., PRESS, M., et al. A phase III randomized comparison of lapatinib plus capecitabine versus capecitabine alone in women with advanced breast cancer that has progressed on trastuzumab: updated efficacy and biomarker analyses. Breast Cancer Res Treat, 2008, 112, p. 533–543.
36. LIN, NU., CAREY, LA., LIU, MC., et al. Phase II trial of lapatinib for brain metastases in patiens with human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer. J Clin Oncol, 2008, 26, p. 1993–1999.
37. Arteaga, CL., sliwkowski, mx., osborne, ck., et al. Treatment of HER-2 positive breast cancer: current status and future perspectives. Nat Rev Clin Oncol, 2012, 9, p. 16–32.
38. Sherrill, B., et al. Quality of life in hormone receptor-positive HER2+ metastatic breast cancer patients during treatment with letrozole alone or in combination with lapatinib. The Oncologist, 2010, 15, p. 944–953.
39. Blackwell, K., et al. Randomized study of lapatinib alone or in combination with trastuzumab in women with ErbB2-positive, trastuzumab-refractory metastatic breast cancer. J Clin Oncol, 2010, 28, p. 1124–1130.
40. GOSS, P., SMITH, I., O’SHAEGNESSY, J., et al. Result of a randomized, double-blind, multicenter, placebo-controlled study of adjuvant lapatinib in women with early-stage ErbB2-overexpressing breast cancer. SABCS 2011, abstract S4–7.
41. Untch, M., LOIBL, S., BISCHOFF, J., et al. Lapatinib versus trastuzumab in combination with neoadjuvant anthracycline-taxane-based chemotherapy (GeparQuinto, GBG 44): a randomised phase 3 trial. Lancet, 2012, 13, p. 135–144.
42. Baselga, J., BRADBURRY, I., EIDTMANN, H., et al. Lapatinib with trastuzumab for HER2-positive early breast cancer (NeoALTTO): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial. Lancet, 2012, 379, p. 633–640.
43. PEREZ, EA., KOEHLER, M., BYRNE, J., et al. Cardiac safety of lapatinib: pooled analysis of 3689 patients enrolled in clinical trials. Mayo Clin Proc, 2008, 83, p. 679–686.
44. Elbl, L. Kardiotoxicita léčby metastatického karcinomu prsu. Farmakoterapie, 2008, suppl. Biologická léčba karcinomu prsu, s. 62–68.
45. Miller, KD., Chap, LI., Holmes, FA., et al. Randomized phase III trial of capecitabine compared with bevacizumab plus capecitabine in patients with previously treated metastatic breast cancer. J Clin Oncol, 2005, 4, p. 792–799.
46. Miller, K., Wang, M., Gralow, J., et al. Paclitaxel plus bevacizumab versus paclitaxel alone for metastatic breast cancer. N Engl J Med, 2007, 357, p. 2666–2676. 47. Miles, DW., Chan, A., Dirix, LY., et al. Phase III study of bevacizumab plus docetaxel compared with placebo plus docetaxel for the first-line treatment of human epidermal growth factor receptor 2-negative metastatic breast cancer. J Clin Oncol, 2010, 28, p. 3239–3247.
48. Robert, NJ., Diéras, V., Glaspy, J., et al. RIBBON-1: randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III trial of chemotherapy with or without bevacizumab for first-line treatment of human epidermal growth factor receptor 2-negative, locally recurrent or metastatic breast cancer. J Clin Oncol, 2011, 29, p. 1252–1260.
49. Smith, IE., Pierga, J-Y., Biganzoli, L., et al. First-line bevacizumab plus taxanebased chemotherapy for locally recurrent or metastatic breast cancer: safety and efficacy in an open-label study in 2251 patients. Ann Oncol, 2011, 22, p. 595–602.
50. Brufsky, A., Valero, V., Tiangco, SR., et al. Bevacizumab (BEV) plus second-line taxane (TAX) or other chemotherapy (CT) for triple-negative breast cancer (TNBC): subgroup analysis of RIBBON-2. J Clin Oncol, 2011, 29 (Suppl 293), abstract 290.
1 Studie fáze III s adjuvantním podáním trastuzumabu u časného karcinomu prsu
Studie Vstupní kritéria Počet
pacientek (n)
HERA(14, 15) N+ nebo high-risk N– po 5090
ukončení kompletní adjuvantní CHT
NSABP N+ časný ca prsu 2101
B-31(17)
NCCTG N+ nebo high-risk 1944
N9831(18, 19) N– časný ca prsu
BCIRG 006(20) N+ nebo high-risk 3222
N– časný ca prsu
FinHer(21, 22) N+ nebo high-risk 232*
N– časný ca prsu
Léčba Přežití bez
progrese (DFS)
žádná léčba 78,6 %
trast 1 rok 72,2 %
trast 2 roky ND
AC › P 85,8 %
AC › P + trast 75,8 %
AC › P + trast 5 let
AC › P › trast 84 %
80 %
AC › D 75 %
AC › D + trast 84 %
D + karbo + trast 81 %
D nebo NVLB › FEC 73,3 %
D nebo NVLB + 83 %
trast › FEC
Hodnota p Celkové Hodnota p
přežití (OS)
p
<
0,0001 89,3 % 0,11
87,7 %
ND
p
<
0,001 93,5 %
89,4 % p
<
0,001
0,019 ND ND
p
<
0,001 87 % p
<
0,001
p = 0,04 92 % p = 0,038
87 %
P = 0,12 5 let P = 0,094
82,3 %
91,3 %
N+ – pozitivní uzliny
high-risk N– – pacientky vysokého rizika s negativními uzlinami
ca – karcinom, trast – trastuzumab
ND – není k dispozici
AC – adriamycin/cyklofosfamid
P – paklitaxel
D – docetaxel
karbo – karboplatina
NVLB – vinorelbin
FEC – 5–fluorouracil/epirubicin/cyklofosfamid
podskupina HER2 pozitivních pacientek v rámci studie
› – následuje
+ – konkomitantně
Tab. 2 Neoadjuvantní studie s trastuzumabem v léčbě HER2+ karcinomu prsu
Studie Vstupní kritéria Schéma
Počet pacientek
Buzdar(25, 26) HER2+ st. II-IIIA, 4x P › 4x FEC
n = 42 (R) ne inflamator. ca vs.
n = 22 (NR) 4x P › 4x FEC + T
NOAH(27) lokálně pokročilý 3x ADM + P › 4x
n = 334 nebo inflamator. HER2+ ca P › 3x CFA +
jako kontrolní skupina MTX + 5 – FU
HER2– pacientky vs.
CHT + T
vs.
CHT u HER2-neg.
TECHNO(28) HER2+ ca, tumor 4x EC › 4x
n = 217 ? 2 cm nebo P + T
inflamator. ca
GeparQuattro(29) operabilní nebo 4x EC › 4x D
n = 1509 lokálně pokročilý ca nebo 4x D + cape
inflamator. nebo 4x D › 4x
HER2+ 445 ca n = 114 cape + T
jako kontrolní HER2–
skupina HER2– pouze CHT
pacientky
Počet týdnů pCR DFS (%)
trastuzumabu
26,3 % vs. 65,2 % jednoleté 94,7 %
24 vs.
100 % R
54,5 % 100 % N
společná společná
24 analýza analýza tříleté
R + NR přežití 85,3 %
60 % vs. 100 %
19 % 56 %
vs. vs.
33 38 % 71 %
vs. (HR 0,59)
16 %
HER2-neg.
39 % 88 % pCR vs. 73 %
12 non-pCR
31,7 %
vs.
15,7 %
24–36 ND
p OS (%) p
ND
0,041 ND
79 %
vs.
0,013 87 % NS
0,01 96 % pCR
vs. 0,025
86 %
non-pCR
pCR – procento kompletních patologických remisí
DFS – přežití bez progrese onemocnění
OS – celkové přežití
n – počet pacientek
ca – karcinom
inflamator. – inflamatorní
P – paklitaxel
D – docetaxel
T – trastuzumab
FEC – 5-fluorouracil + epirubicin + cyklofosfamid
ADM – adriamycin 60
CFA – cyklofosfamid
MTX – metrotrexát
5-FU – 5-fluorouracil
p – hladina významnosti
EC – epirubicin + cyklofosfamid, cape – kapecitabin
HER2+ – HER2-pozitivní
HER2-neg. – HER2-negativní
R – randomizované
NR – nerandomizované
CHT – chemoterapie
pCR – patologická kompletní remise
non-PCR nedosaženo pCR
HR – hazard ratio
ND – není k dispozici
NS – statisticky nesignifikantní, › následuje
Tab. 3 Neoadjuvantní studie s trastuzumabem, lapatinibem a pertuzumabem u HER2-pozitivního karcinomu prsu
Studie Vstupní kritéria Počet
pacientek (n)
GeparQuinto(30) LABC SR– 620
také HER2–
nebo SR+ N+
NeoALTTO(31) tu ? 2 cm HER2+ 455
CHER-LOB HER2+ 121
st. II–IIIA
GEICAM LABC nebo primárně 102
2006-14 resekabilní HER2+ ca
NeoSphere(32) HER2+ operabilní, LABC 417
a inflamatorní ca
TRYPHAENA tu ? 2 cm HER2+ 225
vč. inflamatorní ca
Schéma Délka podání
trastuzumabu (týdny)
4x EC ›
4x D + T nebo L
nebo BEV (HER2–) 24
›
non-responders BEV
± everolimus
6 týdnů L nebo T
nebo L + T › 6 + 12
P 12 týdnů + BT ›
operace › ACHT › BT
P › FEC + T nebo L
nebo T + L 24
4x EC › 4x D + L 24
nebo T
4x D + T nebo 4x D + T
+ pert nebo T + pert
nebo 4x D + pert › 12
operace › ACHT › BT
3x FEC › 3x D + pert + 18
T po dobu CHT nebo
3x FEC › 3x D + pert + 9
T s D nebo
6x D + CBDCA + pert + T 18
Kompletní patologická Hodnota p
remise (pCR)
30,3 % vs.
22,7 %
0,04
51,3 % T + L
vs. ND
29,5 % T vs.
24,7 % L
28 % T vs.
32 % L vs. ND
48 % T+L
24,0 % L vs. ND
48,0 % T + L
29,0 % D + T vs.
45,8 % D + T + pert
vs. 0,0141
16,8 T + pert vs.
24 % D + pert
61 % vs. 57,3 %
vs. 66,2 %
ND
SR – steroidní receptory
N+ pozitivní uzliny
tu – tumor
HER2+ – HER2 pozitivní
EC – epirubicin + cyklofosfamid
D – docetaxel
T – trastuzumab
L – lapatinib
BEV – bevacizumab
BT – biologická terapie
ACHT – adjuvantní chemoterapie
pert – pertuzumab
CBDCA – karboplatina
ND – není k dispozici
LABC – lokálně pokročilý karcinom prsu
Tab. 4 Studie s bevacizumabem v léčbě metastatického karcinomu prsu
Studie Vstup. Počet Schéma
kritéria pacientek progrese
(n) (měsíce)
AVF2119g(45) předl. MBC 462 bev + cape
včetně HER2+ vs. cape
E2100(46) první linie 722 bev + pw
MBC vs. pw
AVADO(47) první linie 736 bev15 + d vs.
MBC pl + d vs.
bev7,5 + d
RIBBON-1(48) první linie 1237 bev + cape vs.
HER2– MBC pl + cape vs.
bev +T/A vs.
pl+ T/A
ATHENA(49) první linie LRBC 2251 bev + p
nebo MBC bev + d
observační bev + cape
studie bev + nvlb
bev + Tko
* bev + NTko
bev + switch CHT
před progresí
ORR (%) Hladina Doba do Hazard
p (měsíce) ratio
19,8 vs. 0,001 4,86 vs. 0,98
9,1 4,17
36,9 vs.
<
0,001 11,8 vs. 0,60
21,2 5,9
64,1 vs.
<
0,001 10,0 vs. 0,67
46,4 vs. 0,07 8,1 vs.
55,2 9,0 0,80
35,4 vs. 0,0097 8,6 vs. 0,69
23,6 5,7
51,3 vs. 0,0054 9,2 vs. 0,64
37,9 8,0
49,3 9,8
58,6 8,8
36,3 7,0
28,1 8,4
50,2 10,9
42,3 6,8
56,9 11,3
Hladina Celkové Hazard Hladina
p přežití ratio p
15,1 vs.
14,5
<
0,001 26,7 vs.
25,2 0,88 0,16
<
0,001 30,2 vs. 1,03 0,85
0,045 31,9 vs.
30,8 1,05 0,72
<
0,001 ND 0,85 0,27
<
0,001
1,03* 0,83
předl. – předléčený
LRBC – lokálně rekurentní karcinom prsu
MBC – metastatický karcinom prsu
bev – bevacizumab
cape – kapecitabin
Pw – paklitaxel weekly
bev15 – bevacizumab 15 mg/kg i. v. á 3 týdny
bev7,5 – bevacizumab 7,5 mg/kg i. v. á 3 týdny
d – docetaxel
T/A – taxan/antracyklinový režim chemoterapie
pl – placebo
p – paklitaxel
nvlb – navelbin
Tko – kombinovaný režim chemoterapie na bázi taxanu
NTko – netaxanový kombinovaný režim chemoterapie
očekávané HR pro přežití
*51–77 % pacientek v době cut-off dat žijes lapatinibem.
Tab. 5 Vybrané studie s některými novými cílenými léčivy v léčbě karcinomu prsu
Studie Charakteristika pacientek
Pertuzumab
CLEOPATRA HER2+ MBC
PHEREXA HER2+ MBC
NEOSPHERE(32) HER2+ LABC, inflamatorní ca a EBC
TRYPHAENA HER2+ LABC, inflamatorní ca a EBC
APHINITY HER2+ operabilní BC (adjuvance)
Trastuzumab – emtansin (T-DM1)
MARIANNE HER2+ LABC nebo MBC
EMILIA HER2+ LABC nebo MBC
TH3RESA HER2+ MBC min. 2 linie anti-HER2 th
Everolimus
BOLERO-1 HER2+ ABC
BOLERO-2 ER+ ABC s progresí na IA
BOLERO-3 HER2+ ABC
GeparQuinto HER2– LABC (neoadjuvance)
Neratinib
ExteNET HER2+ stadium II–IIIC
NSABP FB-7 HER2+ LABC
NEFERTT HER2+ lokál rekur nebo MBC
NCT0077101 HER2+ ABC
Léčba
D + trast ± pert
cape + trast ± pert
D + trast vs.
D + trast + pert vs.
trast + pert
D + pert
trast + pert + FEC › trast + pert + D vs. FEC › trast +
pert + D vs. trast + pert + D + CBDCA
CHT + trast ± pert
trast + taxan vs. T-DM1 ± pert
T-DM1 vs. D + trast
T-DM1 vs. léčba dle volby lékaře
P + trast ± eve
exe ± eve
NVLB + trast ± eve
CHT + bev ± eve (non-responders bev)
placebo vs. nerat
P + trast vs. P + nerat
P + trast vs. P + nerat
cape + lapa vs. nerat
MBC – metastatický karcinom prsu
LABC – lokálně pokročilý karcinom prsu
EBC – časný karcinom prsu
anti-HER2 th – anti-HER2 terapie
ABC – pokročilý karcinom prsu
IA – inhibitor aromatázy
lokál rekur – lokálně recidivující karcinom prsu
D – docetaxel
trast – trastuzumab
pert – pertuzumab
cape – kapecitabin
FEC – fluorouracil + epirubicin + cyklofosfamid
CBDCA – karboplatina
eve – everolimus
exe – exemestan
NVLB – navelbin
nerat – neratinib
lapa – lapatinib
bev – bevacizumab
O autorovi| MUDr. Marta Krásenská, prof. MUDr. Rostislav Vyzula, CSc. Masarykův onkologický ústav, Klinika komplexní onkologické péče, Brno e-mail: krasenska@mou.cz