Klíčová slova
HER-pozitivní karcinom prsu • trastuzumab • lapatinib • kapecitabin
Summary
Fínek, J. Biological treatment of relapsing HER-positive breast cancer with brain damage This article summarizes treatment options in case of progression of HER-positive breast cancer after treatment with trastuzumab, especially the new experience with lapatinibe in combination with capecitabine.
Key words
HER positive breast cancer • trastuzumab • lapatinibe • capecitabine
Karcinom prsu představuje v hospodářsky vyspělých zemích stále sílící zdravotní i ekonomickou hrozbu. V České republice se vlivem screeningové mamografie posunula diagnostika tohoto nádoru do časných stadií, stále však onemocnění řady (hlavně mladých a premenopauzálních) nemocných relabuje. Overexprese ErbB-2 (HER-2) receptoru působí na jedné straně jako negativní prognostický faktor, otevírá však dveře nasazení biologické léčby, a to jak v adjuvantním podání u nemocných s časným karcinomem, tak u nemocných s pokročilým metastatickým onemocněním.
Výskyt mozkových metastáz HER-2-pozitivních nádorů prsu
HER-2-pozitivní karcinom prsu je nádor vysoce agresivní, jeho agresivita se projevuje i vyšší četností metastáz do mozku ve srovnání s nádory HER-2-negativními. Ve studii HERA s trastuzumabem v adjuvantní léčbě byl při mediánu sledování dva roky počet nemocných s metastázami do CNS jako prvním projevem relapsu vyrovnaný – 1,5 % v rameni s trastuzumabem a 1,3 % v rameni s pouhým sledováním. Ve studii NSABP B-31 byl počet nemocných s mozkovými metastázami jako prvním místem relapsu lehce vyšší v rameni s trastuzumabem (21 vs. 11 v rameni se sledováním), celkově se však mozkové metastázy projevily u menšího počtu nemocných léčených trastuzumabem než při samotném sledování – 28 vs. 35 (HR 0,79), při malém počtu pacientek nejsou tyto rozdíly statisticky významné.
Jaké jsou možnosti systémové léčby mozkových metastáz u karcinomu prsu?
Metastázy do mozku jsou spojeny s celou řadou příznaků a výrazně nepříznivě ovlivňují kvalitu života nemocných. Z hlediska léčebných možnosti mají mozkové metastázy naprosto výjimečné postavení: chirurgické odstranění je možné, jen pokud nehrozí významná ztráta funkce, dávka záření je limitována citlivostí mozkové tkáně a systémová léčba přítomností hematoencefalické bariéry.
Trastuzumab v léčbě karcinomu prsu
Trastuzumab představuje u nemocných s ErbB-2 pozitivním nádorem v adjuvanci kurativní léčbu, u pokročilého onemocnění pak prodlužuje přežití. Je-li jeho indikace v adjuvanci zcela jasná a nezastupitelná, jak pak pokračovat v léčbě při progresi onemocnění po léčbě trastuzumabem? Můžeme se znovu vrátit k podání trastuzumabu, a pokud ano, za jakou dobu po jeho vysazení, když neznáme vhodný „trastuzumab free interval“? Máme nasadit nový inhibitor HER-1 a HER-2 receptoru – lapatinib (Tyverb®), který se nyní dostává do klinické praxe?
Trastuzumab je monoklonální protilátka s molekulární hmotností 1454 kDa a dosavadní poznatky naznačují, že není schopen proniknout hematoencefalickou bariérou – koncentrace trastuzumabu v mozkomíšním moku nemocných s mozkovými metastázami je více než čtyřistakrát nižší než jeho koncentrace v séru. Pokud však předcházelo ozáření mozku, byl poměr koncentrací již jen 76 : 1 a v případě karcinomatózy mening 49 : 1.
Ačkoli trastuzumab pravděpodobně hematoencefalickou bariérou neproniká, některé výsledky naznačují, že i tak přináší léčba trastuzumabem nemocným s mozkovými metastázami prospěch delšího přežití. V randomizované studii EGF104900 byly nemocné předléčené několika režimy s trastuzumabem léčeny kombinací trastuzumab + lapatinib vs. lapatinibem samotným. Poměr rizik (HR) pro přežití bez progrese (PFS – progressionfree survival) činil u 34 nemocných 0,62 ve prospěch kombinace. Při malém počtu nemocných je rozdíl nesignifikantní. Použití trastuzumabu u nemocných s mozkovými metastázami podporuje i několik retrospektivních analýz, které dokládají delší přežití žen léčených trastuzumabem. Žádná z prací se však nezaměřila přímo na hodnocení samotných mozkových metastáz. Lapatinib
Lapatinib, 4-anilinochinazolin, je inhibitor intracelulární tyrozinkinázové domény receptorů EGFR (ErbB-1) a ErbB-2 (HER-2). Lapatinib je v kombinaci s kapecitabinem indikován k léčbě pacientů s pokročilým nebo metastazujícím karcinomem prsu, jejichž nádory ve zvýšené míře exprimují ErbB-2 (HER-2) a u kterých došlo k progresi onemocnění po předchozí léčbě, jež musí zahrnovat antracykliny a taxany a dále léčbu trastuzumabem pro metastazující onemocnění.
Účinnost a bezpečnost lapatinibu v kombinaci s kapecitabinem byly hodnoceny u pacientek s karcinomem prsu v dobrém klinickém stavu ve fázi III randomizované studie. Pacientky vhodné pro začlenění do studie měly lokálně pokročilý nebo metastazující karcinom prsu se zvýšenou expresí ErbB-2 (HER-2), který progredoval po předchozí léčbě zahrnující taxany, antracykliny a trastuzumab. Před zahájením léčby lapatinibem byla u všech pacientek zhodnocena LVEF (pomocí echokardiogramu nebo MUGA) (Obr.).
Pacientky byly randomizovány do skupiny užívající lapatinib v dávce 1250 mg jedenkrát denně (kontinuálně) spolu s kapecitabinem (2000 mg/m2/den ve dnech 1–14 každých 21 dní) nebo do skupiny užívající samotný kapecitabin (2500 mg/m2/den ve dnech 1–14 každých 21 dní). Primárním cílovým parametrem byl čas do progrese onemocnění (TTP). Posouzení bylo provedeno zkoušejícími a nezávislým hodnotícím výborem, při zaslepeném hodnocení léčby.
Studie byla zastavena na základě výsledků předem specifikované interim analýzy, která prokázala zlepšení TTP u pacientek užívajících lapatinib a kapecitabin. V době mezi provedením interim analýzy a ukončením náboru do studie bylo do studie začleněno dalších 75 pacientek.
Nezávislé posouzení údajů též prokázalo, že lapatinib v kombinaci s kapecitabinem v porovnání se samotným kapecitabinem významně prodlužuje čas do progrese onemocnění (poměr rizik 0,57 95 % IS 0,43; 0,77] p = 0,0001). Výsledky nejnovější analýzy údajů o celkovém přežití provedené v září 2007 jsou uvedeny v Tab. Velmi zajímavé a povzbudivé bylo zjištění, že zmíněná studovaná kombinace lapatinib a kapecitabin má příznivý vliv na oddálení mozkových metatáz jako prvého projevu progrese.
Po kliknutí se obrázek zvětší!
Lapatinib v léčbě mozkových metastáz
Do dosud největší studie bylo zařazeno 241 nemocných s mozkovými metastázami. Všechny v minulosti podstoupily ozáření celého mozku a byly léčeny trastuzumabem. Ve studii byly nemocné léčeny lapatinibem v monoterapii. Primárním cílem bylo zhodnocení odpovědí mozkových metastáz.
Statistický plán proti sobě postavil nulovou hypotézu, podle níž je dosaženo odpovědi (CR + PR) u ? 10 % nemocných, a hypotézu alternativní s ? 20 % odpovědí. Ve studii nebylo dosaženo žádné úplné odpovědi, částečná odpověď byla zaznamenána v 15 (6 %) případech. U nemocných s odpovědí bylo zaznamenáno delší PFS (23,5 vs. 15,3 týdne). Při progresi byla nemocným nabídnuta účast v extenční studii, v níž byl k pokračující léčbě lapatinibem přidán kapecitabin. Odpovědi mozkových metastáz bylo dosaženo u 8/40 (20 %) nemocných.
Obdobný počet odpovědí při kombinaci lapatinib + kapecitabin (CR 2 %, PR 16 %) byl zaznamenán při retrospektivním hodnocení 138 nemocných s mozkovými metastázami léčených v rámci programů Lapatinib Expanded Access Program (LEAP) a French Authorisation Temporaire d‘Utilisation (ATU). Tyto údaje však nebyly shromažďovány pomocí standardních CRF (Case Report Form).
Po kliknutí se obrázek zvětší!
Diskuse
Biologická léčba karcinomu prsu přinesla v adjuvantním podání vyléčení řady nemocných, v léčbě pokročilého onemocnění prodloužení jejich žití a významné prodloužení času do progrese onemocnění. I přes určité pokroky zůstává stále ještě mnoho nezodpovězených otázek.
Optimální léčebný postup u žen s metastatickým HER-2-pozitivním karcinomem prsu není jasný. U nemocných, u kterých vznikly mozkové metastázy, by bylo chybou léky cílené na HER-2 nepodat. Ani v tomto případě však racionální postup není jasný, studie, které by porovnávaly různé režimy, dosud provedeny nebyly. Režim léčby trastuzumabem vede k prodloužení života nemocných, lapatinib s kapecitabinem navozují odpovědi mozkových metastáz. Optimálním postupem by mohly být kombinace obou léků. I zde však čekáme na potvrzení klinickými studiemi.
Doc. MUDr. Jindřich Fínek, Ph. D. Univerzita Karlova v Praze, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Plzeň, Onkologické a radioterapeutické oddělení e-mail: finek@fnplzen.cz
Literatura
CAMERON, D., CASEY, M., PRESS, M. A phase III comparison of lapatinib plus capecitabine versus capecitabine alone in women with advanced breast cancer that has progressed on trastuzumab: updated efficacy and biomarker analyses. Breast Cancer Res Treat DOI 10.1007/s10549-007-9885-0.
CHAN, S., et al. J Clin Oncol ASCO Annual Meeting Proceedings 2007; 25(18S): Abstract 9125 and poster.
BLACKWELL, J., et al. J Clin Oncol ASCO Annual Meeting Proceedings 2007; 25(18S): Abstract 9102 and poster.
PEREZ, A., et al. J Clin Oncol ASCO Annual Meeting Proceedings 2006; 24(18S): Abstract 583.
NELSON, MH., DODER, CR. A review of lapatinib ditosylate in the treatment of refractory or advanced breast cancer. Ther Clin Risk Manag, 2007 August; 3(4), p. 665–673. PMCID: PMC2374939.
NAHTA, R., ESTOVA, FJ. HER2 therapy: Molecular mechanisms of trastuzumab resistance. Breast Cancer Res, 2006, 8(6): 215. Published online 2006 November 6. doi: 10.1186/bcr1612.
CHU, D., LU, J. Novel therapies in breast cancer: what is new from ASCO 2008. J Hematol Oncol, 2008; 1: 16. Published online 2008 October 1. doi: 10.1186/17568722-1-16.
XIA, W., BACUS, S., HEGDE, P., et al. A model of acquired autoresistance to a potent ErbB2 tyrosine kinase inhibitor and a therapeutic strategy to prevent its onset in breast cancer. Spector Proc Natl Acad Sci U S A. 2006 May 16; 103(20): 7795–7800. Published online 2006 May 8. doi: 10.1073/pnas.0602468103.