Univerzita Karlova v Praze, 3. LF a FNKV, II. interní klinika, Kardiocentrum
Klíčová slova
specifické kalciové kanály • vaskulární selektivita • hypertenze • arytmie • ischemická choroba srdeční • srdeční selhání • ejekční frakce • maximální spotřeba kyslíku
Blokátory kalciových kanálů (BKK) jsou dnes široce užívány v léčbě hypertenze a své místo mají i v terapii některých arytmií, Raynaudovy choroby a stále jsou používány i v léčbě ischemické choroby srdeční (ICHS). Jde o chemicky různorodou skupinu, do níž řadíme látky s účinky na různé typy vápníkových kanálů (L a T), které regulují vstup kalcia do buněk myokardu a hladkého svalstva cévní stěny. Jednotlivé léky z této třídy mají různý stupeň vaskulární selektivity a lipofility, různý biologický poločas a jsou podávány v různých lékových formách. Z toho plyne i různě velký vliv na srdeční sval a celá škála vedlejších účinků, vázaných ke konkrétnímu léku v konkrétní formě.
Jak název celé skupiny napovídá, brání tyto léky vstupu kalcia do buněk tím, že se váží na struktury specifických kalciových kanálů. Touto blokádou kanálů typu L se tlumí reakce aktin-myozin, čímž se snižuje i kontrakce svalových vláken jak myokardu, tak cévní stěny. To vede ke snížení energetické náročnosti kontrakce, k poklesu periferní cévní rezistence, poklesu tlaku krve. V buňkách převodního systému srdce pak při blokádě kanálů typu T dochází k poklesu frekvence spontánní depolarizace, což vede k bradykardii (vy užíváno u verapamilu a diltiazemu). Blokátory kalciových kanálů první a druhé generace jsou v přehledu v Tab. 1 a 2.
BKK tedy můžeme rozdělit podle stupně selektivity k jednotlivým typům kanálů. Další možností je dělení podle chemické příbuznosti (fenylalkylaminy – verapamil, galopamil, tiapamil aj., benzothiazepiny – diltiazem, a dihydropyridiny – aifedipin, amlodipin, felodipin, nikardipin, lacidipin, isradipin a další). Můžeme je též rozdělit na první a druhou generaci. Zde je rozhodující zejména vaskulární selektivita, která je u přípravků druhé generace řádově vyšší, není tedy u nich vyjádřen negativně inotropní účinek na myokard a nezpomalují též převod ze síní na komory, v neposlední řadě mají též většinou delší biologický poločas.
Přestože v praxi nemocní trpí často více než jednou chorobou, pokusíme se nyní popsat účinky těchto léků při jednotlivých onemocněních.
Hypertenze
O účinnosti dlouhodobě (!) působících BKK v léčbě hypertenze není pochyb a existuje o ní řada důkazů: z posledních např. studie HOT(11), STONE(9), SYST- -EUR(18). Další probíhající studie, které pomohou určit místo BKK v léčbě hypertenze, jsou ALLHAT, ASCOT, CONVINCE, INSIGHT, INVEST, NORDIL.
Kromě účinného antihypertenzního působení a příznivého ovlivnění mortality hypertoniků se zdá, že BKK mohou působit i preventivně na rozvoj demence u starších nemocných se systolickou hypertenzí, jak bylo nedávno prokázáno pro nitrendipin(5).
Arytmie
Nejužívanějším antiarytmikem z BKK je bezesporu verapamil. Využíváme u něj jeho efekt na buňky horní a střední části převodního systému srdce při terapii supraventrikulárních arytmií. Jeho ještě rozšířenějšímu podávání brání jeho negativně inotropní vliv na svalovinu komor a z toho plynoucí možné další zhoršení ejekční frakce levé komory. Proto se jeho podávání u nemocných s dysfunkcí LK vyhýbáme, jeho podání u hraničně kompenzovaného nemocného může mít fatální následky.
ICHS
U ICHS je oproti hypertenzi situace poněkud odlišná. Tento stav je dán zejména zprávami o nepříznivých účincích BKK při akutní ischémii myokardu a při dysfunkci levé komory (viz výše), např. tendence ke zvýšení mortality při léčbě nestabilní anginy pectoris (dále NAP) nifedipinem. Stejně tak nebylo prokázáno snížení mortality při léčbě BKK u osob po infarktu myokardu (IM) vyjma skupiny nemocných bez dysfunkce levé komory (LK), léčených diltiazemem a verapamilem. I z tohoto důvodu je užívání BKK u nemocných s akutními koronárními syndromy nevhodné. Je tedy čas zlomit nad BKK v indikacích u ischemické choroby srdeční hůl?
Held(12) provedl metaanalýzu 22 studií s přibližně 18 000 nemocnými randomizovanými od několika hodin do několika dní po začátku IM, ve kterých byly testovány nifedipin (9400 nemocných), verapamil (3500), diltiazem (3100), lidoflazin (1800). Zhodnoceno dohromady, těchto několik BKK nesnížilo mortalitu ani četnost opakování IM. Je však třeba dodat, že nifedipin byl používán v rychle působící formě a že výsledky nelze aplikovat na celou chemicky tak heterogenní skupinu, jakou BKK jsou.
Podle metaanalýzy Psatyho(17) nemocní léčení pro hypertenzi užívající BKK měli o 60 % větší riziko prvního IM než nemocní, kteří byli léčeni b-blokátory nebo diuretiky, a toto riziko rostlo s dávkou BKK. I zde se jednalo převážně o nifedipin. Furberg(3) v závěru své metaanalýzy uvádí, že krátkodobě působící léková forma nifedipinu podávaného nemocným po IM ve středních a vyšších dávkách zvyšovala celkovou mortalitu paralelně se zvýšením dávky a že jiné dihydropyridinové BKK mohou mít podobný efekt.
Je známo, že BKK jsou podobně účinné (ve smyslu potlačení příznaků) při léčbě stabilní AP jako např. b-blokátory, dlouhodobě působící nitráty nebo trimetazidin. Výsledky tří níže uvedených studií však prokazují, že BKK mohou být v některých případech u ICHS prospěšné i ve smyslu prodloužení života – alespoň ve srovnání s placebem.
Diltiazem nasazený mezi 3. a 15. dnem po infarktu myokardu ve studii MDPIT(19) (celkem 2466 nemocných) a verapamil nasazený mezi 7. a 15. dnem po IM ve studii DAVIT(10) (celkem 1775 nemocných) mají příznivý efekt na mortalitu a četnost recidiv infarktu myokardu, avšak pouze u nemocných, kteří nemají dysfunkci levé komory nebo srdeční selhání. Nemají pozitivní efekt, nebo dokonce zhoršují prognózu nemocných, kteří dysfunkci LK nebo srdeční selhání mají.
Ve studii INTERCEPT(1) (874 nemocných) byl u pacientů po trombolýze pro první infarkt myokardu bez dysfunkce levé komory hodnocen účinek 300 mg diltiazemu v tabletách s řízeným uvolňováním, nasazeného mezi 36 a 96 hodinami po trombolýze. Ve srovnání s placebem tato léková forma diltiazemu snižovala, i když statisticky nevýznamně, četnost výskytu kombinace srdeční smrti, nefatálního IM nebo refrakterní ischémie myokardu do šesti měsíců o 23 % (p = 0,07).
Ve stanovisku Doporučení Evropské kardiologické společnosti k léčbě akutních koronárních syndromů(14) se připouští podání dlouhodobě působících BKK u akutních koronárních syndromů jako případný doplněk k symptomatické terapii b-blokátory a nitráty v indikovaných případech a tam, kde obě posledně uvedené skupiny léků nelze podat; neměly by se však užívat u nemocných s těžší dysfunkcí levé komory nebo s A-V poruchami vedení. Představují dále vhodnou léčebnou variantu vazospastické anginy pectoris.
BKK u srdečního selhání
Jde o kontroverznější indikaci BKK, která vyžaduje ve světle některých vzájemně si odporujících výsledků podrobnější rozbor. Negativně inotropní efekt řady z nich (diltiazem, verapamil) je vlivem nepříznivým, efekt na snížení dotížení je u selhávajícího srdce naopak vítaný. Užití diltiazemu a verapamilu se tedy budeme snažit vyvarovat, nifedipin jako další z BKK první generace není pokládán za vhodný z hlediska jeho rychlého nástupu účinku a stejně rychlého poklesu s kolísáním hladiny léku v krvi, a tedy i oscilacemi ve vazodilatačním působení (o působení nifedipinu GITS s protrahovaným působením nejsou zatím u srdečního selhávání žádné určitější zprávy).
BKK 1. generace se tedy ve výše uvedené indikaci vyhneme a soustředíme pozornost na BKK 2. generace, jejichž užití u městnavé srdeční slabosti se zdá zajímavou možností, zejména pro výše uvedené působení na snížení periferní cévní rezistence (a následný pokles afterload) při jejich známé vaskulární selektivitě a jen zcela nepatrnému kolísání jejich plazmatických hladin v čase. Týká se to především dlouhodobě působícího felodipinu, amlodipinu, isradipinu, lacidipinu, nikardipinu, nitrendipinu a některých dalších.
Výsledky, které máme ze současných klinických studií k dispozici, ukazují na vztah BKK především k symptomatologii, ejekční frakci, maximální spotřebě kyslíku (VO2).
Ovlivnění subjektivních obtíží, případně fyzikálních nálezů po podání léků, je velmi nespolehlivým markerem jejich účinnosti. Poněkud lépe je tomu u ejekční frakce, nejrozšířenějšího ukazatele kontrakcí levé komory, jejíž stanovení má prognostický dopad(2). Maximální spotřeba kyslíku je velmi užitečný parametr, jeho nejvýznamnější limitací je však skutečnost, že nemocní mohou ukončit zátěž nejen z důvodu dušnosti, ale i ischémie, arytmií nebo nedostatku motivace k dalšímu pokračování v testu.
Akutní efekt podání BKK u městnavé srdeční slabosti je spojen s vzestupem srdečního výdeje o 20–40 %, srdečního indexu o 10–30 %, spolu s poklesem periferní (15–30 %) i plicní (5–15 %) cévní rezistence, tyto účinky jsou prokazatelné i po déle než osmi týdnech terapie(8,21). Ejekční frakce může stoupat(3,20), i když podobný efekt nebyl prokázán u isradipinu(21), lacidipinu(4) ani nikardipinu(7). Toleranci zátěže ani kvalitu života BKK neovlivňují, jak ukázala i poslední studie s amlodipinem u systolické dysfunkce levé komory(20).
Felodipin ve studii V-HeFT III(3) (450 ne mocných), podáván v retardované formě u pacientů v třídě NYHA II–IV, s průměrnou ejekční frakcí LK 30 %, v kombinaci se standardní terapií, signifikantně snížil krevní tlak, neovlivnil mortalitu ani četnost hospitalizací, zabránil však zhoršení fyzické výkonnosti a kvality života. Po třech měsících bylo zjištěno zvýšení EF LK a pokles atriálního natriuretického peptidu; tento pozitivní efekt však byl jen krátkodobý.
K dokreslení různorodosti skupiny BKK uvádíme dobře známý smutný příběh mibefradilu – nadějného prvního selektivního blokátoru T-kanálů. Jeho podávání, jak prokázala studie MACH 1(13), společně s diuretiky a ACE-inhibitory a b-blokátory, vedlo u 2500 nemocných s NYHA klasifikací II–IV k nesignifikantnímu zvýšení úmrtnosti ve srovnání s placebem. Při po dávání společně s antiarytmiky I. a III. sku piny včetně amiodaronu došlo však k signifikantnímu zvýšení rizika smrti. To vedlo k jeho stažení z trhu.
Další ranou této skupině léků bylo před dvěma lety zveřejněné podezření z kancerogenity(16) – spojení zvýšeného rizika nádoru při užívání BKK se zdálo být závislé na dávce, zvýšení rizika se objevilo po dvou až třech letech užívání, a toto riziko bylo zjištěno pro verapamil. Nejednalo se však o určitou lokalizaci nebo histologicky příbuznou skupinu nádorů a dalšími výzkumy bylo toto podezření vyvráceno.
Stručně shrnuto, při léčbě hypertenze lze vybírat z řady BKK 2. generace bez větších omezení, u léků 1. generace je nezbytná léková forma s opožděným uvolňováním léku v těle.
V léčbě SV arytmií se bez jejich pomoci patrně ještě dlouhou dobu neobejdeme.
Při léčbě stabilní AP je lze použít jen u osob bez dysfunkce levé komory, u opravdu stabilní AP, a jen léky vyšší generace nebo lékové formy s řízeným uvolňováním léku. Navíc s vědomím, že jde jen o symptomatickou léčbu, neovlivňující prognózu nemocných. Užití BKK u nestabilní AP či v léčbě akutních IM nelze pro rutinní použití doporučit, pokud není racionální důvod pro jejich podávání. O definitivním postavení této skupiny léků v léčbě ICHS rozhodnou další větší probíhající studie.
Blokátory kalciových kanálů je též možno používat v léčbě dysfunkce levé komory, avšak až jako léky druhé či třetí volby – po b-blokátorech a revaskularizaci – pouze však léky 2. generace.
V žádné indikaci se dnes již nepoužívají krátkodobě působící preparáty typu nedostatečně retardovaného nifedipinu.
1. BODEN, WE., van GILST, WH., SCHELDEWAERT, RG., et al. Diltiazem in acute myocardial infarction treated with trombolytic agents: a randomised placebo-controlled trial. Incomplete Infarction Trial of European Research Collaborators Evaulating Prognosis post-Trombolysis (INTERCEPT). Lancet, 2000, 355, p.1751–1756.
2. CINTRON, G., JOHNSSON, G., FRANCIS, G., et al. Prognostic significance of serial changes in left ventricular ejekction fraction in patients with congestive heart failure. Circulation, 1993, 87, Suppl.VI, s. 17–23.
3. Cohn, J.N., Ziesche, S., Smith, R. et al. Effect of the calcium antagonist felodipine as supplementary vasodilator therapy in patients with chronic heart failure treated with enalapril: V-HeFT III. Vasodilator-Heart Failure Trial (V-HeFT) Study Group. Circulation. 96, 1997, p. 856–863.
4. DeVRIES, RJM., DUNSELMAN PHJM., CHIN KON, et al. Effects of lacidipine on peak oxygen consumption, neurohormones and invasive hemodynamics in patients with mild to moderate chronic heart failure. Heart, 1996, 75, p.159–164.
5. FORETTE, F., RIGAUD, AS., SEUX ML, et al. Reduction of dementia by calcium-antagonist-based antihypertensive treatment. Eur Heart J, 2000, 2, suppl.D, p.17–19.
6. FURBERG, CD., PSATY, BM., MEYER, JV. Nifedipine. Dose-related increase in mortality in patients with coronary heart disease. Circulation, 1995, 92, p.1326–1331.
7. GHEORGHIADE, M., HALL, V., GOLDBERG, AD., et al. Long term clinical and neurohormonal effects of nicardipine in patients with severe heart failure on maintenance therapy with angiotensin converting enzyme inhibitors. J Am Coll Cardiol, 1991, 17, Suppl. A:27, p. 4A.
8. GRADHAM, AH. Hemodynamic effects of the vascular selective calcium channel antagonist felodipine in patients with impaired left ventricular function. Am Heart J, 1992, 123, p. 273–278.
9. GONG, L., ZHANG, W., ZHU, J., et al. Shanghai trial of nifedipine in elderly (STONE). J Hypertens, 1996, 14, p.1237–1245.
10. Hansen, J.F., Hagerup, L., Sigurd, B., et al. Cardiac event rates after acute myocardial infarction in patients treated with verapamil and trandolapril versus trandolapril alone. Danish Verapamil Infarction Trial (DAVIT) Study Group. Am J Cardiol, 1997, 79, p.738–741.
11. Hansson, L., Zanchetti, A., Carruthers, S.G., et al. Effects of intensive blood-pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomised trial. HOT Study Group. Lancet, 1998, 351, p. 1755–1762.
12. HELD, PH., YUSUF, S., FURBERG, CD. Calcium channel blockers in acute myocardial infarction and unstable angina: an overview. Br Med J, 1989, 299,1, p. 1187–1192.
13. LEVINE, TB., BERNINK, PJ., CASPI, A., et al. Effect of mibefradil, a T-type calcium channel blocker, on morbidity and mortality in moderate to severe congestive heart failure: the MACH-1 study. Mortality Assessment in Congestive Heart Failure Trial. Circulation, 2000, 101, p. 758–764.
14. Management of acute coronary syndromes. Recommendations of the Task force of the European Society of Cardiology. Eur Heart J, 2000, 21, p. 1406–1432.
15. O'CONNOR, CM., CARSON, PE., MILLER, AB., et al. Effect of amlodipine on mode of death among patients with advanced heart failure in the PRAISE trial. Prospective Randomized Amlodipine Survival Evaluation. Am J Cardiol, 1998, 82, p. 881–887.
16. PAHOR, M., FURBERG, CD. Is the use of some calcium antagonist linked to cancer? Evidence from recent observational studies. Drugs Aging, 1998, 13, p. 99–108.
17. PSATY, BM., HECKBERT, SR., KOEPSELL, TD., et al. The risk of myocardial infarction associated with antihypertenzive drug therapies. JAMA, 1995, 274, p. 620–625.
18. Staessen, J.A., Fagard, R., Thijs, L., et al. Randomised double-blind comparison of placebo and active treatment for older patients with isolated systolic hypertension. The Systolic Hypertension in Europe (Syst-Eur) Trial Investigators. Lancet, 1997, 350, p. 757–764
19. The effect of diltiazem on mortality and reinfarction after myocardial infarction. The Multicenter Diltiazem Postinfarction Trial Research Group. N Engl J Med, 1988, 319, p. 385–392.
20. UDELSON, JE., DEABATE, A., BERK, M., et al. Effects od amlodipine on exercise tolerance, quality of life, and left ventricular function in patients with heart failure from left ventricular systolic dysfunction. Am Heart J, 2000, 139, p. 503–510.
21. Van Den TOREN, EW., VAN VELDHUISEN, DJ., VAN BRUGGEN, A., et al. Acute hemodynamic and long-term clinical effect of isradipine in patients with coronary artery disease and chronic heart failure. Int J Cardiol, 1996, 53, s. 37–43.
e-mail: strosp@seznam.cz
Literatura