Celou skupinu blokátorů kalciových kanálů dělíme na léky I. třídy dihydropyridinové (1. generace: nifedipin, 2. generace: felodipin, nimodipin, isradipin, 3. generace: amlodipin, lacidipin) a II. a III. třídy non-dihydropyridinové (verapamil, benzothiazepin diltiazem). Dihydropyridinové preparáty mají větší vazoselektivní efekt, skupina non-dihydropyridinových preparátů má zvýrazněný negativně chronotropní a inotropní vliv na převodní systém a myokard. Základní mechanismus celé skupiny blokátorů kalciových kanálů při léčbě pacientů s ischemickou chorobou srdeční spočívá ve snížení spotřeby kyslíku v myokardu a zřejmě i ve zvýšení nabídky kyslíku do myokardu.
Blokátory kalciových kanálů budeme indikovat na prvním místě u pacientů s vazospastickou anginou pectoris, při současném výskytu ischemické choroby srdeční a bronchiálního astmatu nebo chronické obstrukční choroby plicní se známkami výrazné reverzibility obstrukce, u pacientů s anamnézou těžkých depresivních stavů, s Raynaudovým fenoménem, významnou nemocí periferních tepen, labilním diabetem. Vzhledem k nežádoucím účinkům je kontraindikováno podávání verapamilu a diltiazemu u pacientů s manifestním srdečním selháním či těžkou dysfunkcí levé komory.
Klíčová slova
blokátory kalciových kanálů * farmakokinetika * angina pectoris * transradiální katetrizace * nežádoucí účinky
Summary
Jirmáfi, R. Calcium channel blockers in the treatment of patients with ischemic heart disease
The substances with blocking effect on the cell calcium channels are already known since the 1960s of the twentieth century. The basic effect of this group is their negative influence on the penetrating of calcium ions through the cellular membrane. This effect leads to the relaxation of the smooth muscles, the inotropia of the heart muscle and the slowing down of the impulse dissemination in the transmission system. We divide the whole group of calcium channel blockers (CaB) into I. class dihydropyridine medicines (1. generation: nifedipin, 2. generation: felodipin, nimodipin, isradipin and 3. generation: amlodipin, lacidipin), II. and III. class non-dihydropyridine products (verapamil, benzothiazepin, diltiazem).
The dihydropyridine products have higher vaso-selective effect, the group of the non-dihydropyridine products has an accentuated negative chronotropic and inotropic influence on the transmission system and the myocardium. The basic mechanism of the whole group of CaB in the treatment of patients with IHD consists of the decrease of the consumption of oxygen in the myocardium and obviously also in the increase of the supply of oxygen to the myocardium.
We will indicate CaB on the first place in patients with vaso-spastic AP, in the coincidental occurrence of IHD and bronchial asthma or chronic obstructive pulmonary disease with the symptoms of accentuated reversibility of the obstruction, in patients with the anamnesis of severe depressive conditions, with Raynaud’s phenomenon, with a significant illness of the peripheral arteries and labile diabetes. Having in mind the adverse effects, the usage of verapamil and diltiazem is contraindicated in patients with a manifest heart failure or a severe dysfunction of the left chamber.
Key words
calcium channel blockers * pharmacokinetics * angina pectoris * transradial catheterization * adverse effects
Jako jeden z prvních blokátorů kalciových kanálů (CaB) byl v léčbě pacientů s ischemickou chorobou srdeční (ICHS) a také v fiadě klinických studií použit nifedipin s krátkodobým účinkem. V roce 1995 však byla uveřejněna studie(1) prokazující negativní vliv tohoto preparátu na mortalitu, která tak zbrzdila jeho počáteční rychlé rozšifiování v léčbě pacientů s ICHS. Tato studie podnítila hledání příčiny tohoto negativního účinku krátkodobě působícího nifedipinu a současně i zahájila vývoj jiných, bezpečnějších CaB. Zejména vývoj verapamilu a dihydropyridinových CaB druhé generace umožnil významné rozšíření léčby touto skupinou léků u pacientů s ICHS a hypertenzí. V kardiologii používáme CaB kardiovaskulárně selektivní, naproti tomu CaB neselektivní se již v kardiologii nepoužívají (prenylamin, cinarizin apod.).
Mechanismus účinku kalciových blokátorů
Skupina CaB je chemicky strukturálně velmi heterogenní, proto i účinky jsou farmakologicky odlišné. Základním mechanismem této skupiny je negativní vliv na průnik iontů kalcia přes buněčné membrány. Tento efekt vede u hladkého svalstva k jeho relaxaci, u srdečního svalu ke snížení jeho inotropie, u převodního systému ke zpomalení šíření vzruchu. Tyto orgánově specifické efekty jsou v různé míře zastoupeny v jednotlivých podskupinách CaB.
V lidském organismu můžeme najít šest typů na napětí závislých kalciových kanálů, které jsou aktivovány depolarizací membrány akčním potenciálem. Jejich aktivace vede ke vtoku kalcia těmito kanály. Jsou to L (long lasting), N (neural), T (transient) kalciový kanál a N, P, Q typ kanálu; tři poslední byly nalezeny v centrální nervové soustavě. Všechny v současnosti používané CaB jsou blokátory L na napětí závislých kanálů sarkolemy a sarkoplazmatického retikula (SR), tedy kanálů umožňujících změnou své struktury, tj. přechodem kanálů ze zavřeného do otevřeného stavu vysoce selektivní propustnost SR pro ionty kalcia.
K jejich plnému otevření vede počáteční fáze depolarizace membrány. Úzká je rovněž vazba těchto kanálů na tzv. ryanodinové receptory, které regulují přesun kalcia ze sarkoplazmatického retikula do cytosolu. Kontrola těchto ryanodinových receptorů ještě více zdůrazňuje dominantní úlohu kalciových L kanálů při regulaci koncentrace kalcia v cytosolu, a tedy kvalitě a časování kontrakce myocytu. S tím souvisí také možnost ovlivnění elektrofyziologických vlastností srdečních buněk. Kanály SR a sarkolemy typu L tak hrají základní úlohu v procesu excitacekontrakce. ¨
Jednotlivé skupiny kalciových blokátorů
Celou skupinu CaB nejčastěji dělíme na léky I. třídy dihydropyridinové (1. generace: nifedipin, 2. generace: felodipin, nimodipin, isradipin a 3. generace: amlodipin, lacidipin), II. a III. třídy non-dihydropyridinové preparáty (verapamil, benzothiazepin diltiazem). Látky tzv. IV. třídy jsou látky non-dihydropyridinového typu, které blokují T-kalciové kanály přítomné v SA a AV uzlu. Z této skupiny se přechodně používal mibefradil, avšak pro četné nežádoucí účinky, zejména interakce s jinými léky, byl z používání vyfiazen.(2)
Zjednodušeně lze říci, že dihydropyridinové preparáty mají větší vazoselektivní efekt, skupina non-dihydropyridinových preparátů má zvýrazněný negativně choronotropní a inotropní vliv na převodní systém a myokard. Z toho lze odvodit i určité odlišnosti v indikacích těchto léků. Jak jsme již také zmínili výše, farmakokinetika hraje stěžejní úlohu v rizikovosti vzniku závažných vedlejších účinků jednotlivých tříd CaB.
Základní mechanismus celé skupiny CaB spočívá ve snížení spotřeby kyslíku v myokardu a zřejmě i ve zvýšení nabídky kyslíku do myokardu. Snížení spotřeby kyslíku můžeme přičítat snížení systémové cévní rezistence v důsledku periferní vazodilatace a dále v důsledku více či méně vyjádřeného negativně inotropního a chronotropního efektu těchto léků. Negativně inotropní účinek je částečně kompenzován snížením dotížení.
Nicméně je nutné s tímto efektem počítat při léčbě pacientů s výraznou dysfunkcí levé komory. Druhý typ účinku (zvýšení nabídky kyslíku pro myokard) je významný u pacientů, kde se na koronární insuficienci podílí zejména koronární spazmus či snížení koronární rezervy v důsledku postižení drobných artérií. U pacientů s anginou pectoris (AP) je možné podávání léků ze skupiny CaB v monoterapii, v kombinaci s betablokátory a/nebo nitráty.
CaB se přičítá ještě antiaterogenní účinek. Na tento efekt však t. č. není ještě jasný konsenzus. Efekt vychází z teorie, že během hyperlipidémie dochází ke zvýšené permeabilitě myocytů hladké svaloviny pro kalcium, a tím k akceleraci jejich proliferace a migrace. CaB by právě svým účinkem na průnik iontů kalcia měly bránit progresi aterosklerózy. Jiný mechanismus, který by se mohl podílet na antiaterogenním efektu CaB, je jejich příznivý vliv na změny vyvolané dysfunkcí endotelu. Některé práce(3) prokázaly, že CaB zvyšují účinek NO, a tím tak snižují vazokonstrikční efekt endotelinu 1 na hladkou svalovinu.
Často se v klinické praxi setkáváme se situací, kdy se rozhodujeme mezi nasazením betablokátorů či CaB pro léčbu pacientů se stabilní AP. Jako léky první volby by měly být betablokátory podány pacientům s jasnou vazbou AP na námahu, dále u pacientů po překonaném infarktu myokardu (IM), s anamnézou arytmií, dysfunkcí levé komory, známkami srdeční insuficience či přítomnou hypertyreózou.
V těchto případech má prognosticky pozitivní význam léčba betablokátory. Naopak CaB budeme indikovat na prvním místě u pacientů s vazospastickou AP, při současném výskytu bronchiálního astmatu nebo chronické obstrukční choroby plicní se známkami výrazné reverzibility obstrukce, u pacientů s anamnézou těžkých depresivních stavů, s Raynaudovým fenoménem, významnou nemocí periferních tepen, s labilním diabetem (Tab. 1). U pacientů se sklonem k bradykardii je možné nasazení dihydropyridinové skupiny CaB.
V rozhodování o tom, zda nasadíme betablokátory či CaB, by měly hrát úlohu i další faktory, jako jsou věk pacienta a jeho fyzické či sexuální aktivity. Publikované práce(4) naznačují, že u pacientů se stabilní AP bez dysfunkce levé komory dlouhodobě působící CaB neovlivňují negativně celkovou mortalitu ve srovnání s placebem či betablokátory. Ve skupině hypertoniků bez manifestní ICHS dokonce v kombinaci se statiny mohou kardiovaskulární příhody i snižovat.(5) Jak již bylo ukázáno výše, CaB s rychlým nástupem účinku a krátkým poločasem zvyšují riziko výskytu kardiovaskulárních komplikací, proto při léčbě CaB vždy volíme dlouhodobě působící preparáty.
Dále musíme brát ohled na rizikovost pacienta pro vznik významné bradykardie. V tomto případě upřednostňujeme podávání dlouhodobě působících preparátů I. třídy (nifedipin s prolongovaným účinkem, amlodipin apod.). Verapamil či diltiazem by u těchto pacientů neměly být používány vůbec anebo pouze s velkou opatrností a častými holterovskými monitoracemi EKG. Rovněž tak tyto preparáty nepoužijeme u pacientů s významnou dysfunkcí levé komory či známkami srdeční insuficience.
Jestliže se rozhodneme pro nasazení kombinace antianginózních preparátů pro neuspokojivou kompenzaci obtíží pacienta, je samozřejmým předpokladem, že k takovému zintenzívnění antianginózní terapie sáhneme pouze v případech, kdy je koronární anatomie již známa a další koronární intervence není možná nebo ji pacient odmítá. Jinak vždy pacienty s progredující AP či AP rezistentní na léčbu indikujeme ke koronarografii. Samozřejmě vždy také pátráme po sekundárních vlivech, které mohou anginu pectoris zhoršit (anémie, hypertyreóza, infekce, arytmie, akcelerovaná hypertenze, přítomnost chlopenní vady vyžadující korekci apod.).
Někteří zástupci jednotlivých tříd kalciových blokátorů
Uveďme si podrobněji vlastnosti některých zástupců dihydropyridinovůch a non-dihydropyridinovůch CaB. Velmi často používaným zástupcem prvé třídy je amlodipin (Obr. 1). Tak jako celá skupina CaB, blokuje také amlodipin transmembránový vtok iontů kalcia v buňkách hladkých svalů a myocytů. Amlodipin má však větší inhibiční efekt na průchod iontů kalcia pomalými kanály v buňkách hladkého svalu než v myocytech. Proto negativně inotropní efekt je u této látky v terapeutických dávkách minimální.
Rovněž hladina kalcia v séru není amlodipinem ovlivněna. Za fyziologického pH se vyskytuje amlodipin v ionizované formě a jeho vazba a uvolňování z receptorů jsou stupňovité, s tím souvisí jeho postupný účinek. Amlodipin můžeme chápat jako vazodilatační lék snižující systémovou cévní rezistenci a krevní tlak. Účinky, jakými amlodipin, ale také ostatní léky této skupiny zlepšují symptomy u anginy pectoris (AP), nejsou ještě zcela prozkoumány, ale uvažuje se o následujících mechanismech: - u pacientů s námahovou AP amlodipin snižuje afterload, tím dochází ke snížené srdeční práci (snížení „rate-pressure product“), a tím ke snížení spotřeby kyslíku v myokardu; - u pacientů s vazospastickou AP snižuje reaktivitu cévní stěny na kalcium, adrenalin, serotonin a tromboxan A2, tedy látky vyvolávající zřejmě koronární spazmus u pacientů postižených touto formou AP.
Verapamil (Obr. 2) je typickým zástupcem druhé, non-dihydropyridinové třídy CaB. Verapamil se resorbuje z traktu z 90 %, katabolizuje se v játrech a počátek účinku lze pozorovat během 30 minut a trvá cca 5 hodin, avšak po několika dnech léčby se projevuje jeho kumulační efekt, také onemocnění jater prodlužuje dobu jeho účinku. Kromě již výše zmíněného účinku na hladké svalstvo se odlišuje od dihydropyridinové skupiny CaB účinkem na buňky převodního systému, a to zejména v SA a AV uzlu.
Verapamil snižuje vedení AV uzlem a prodlužuje jeho funkční refrakterní periodu. Neovlivňuje normální akční potenciál síní ani intraventrikulární vedení, ale snižuje amplitudu, rychlost depolarizace a vedení ve vláknech síní s abnormálním vedením. Proto je schopen přerušit reentry mechanismem vyvolané supraventrikulární arytmie a zpomalit frekvenci komor při těchto arytmiích. Verapamil však může urychlit vedení v akcesorní AV dráze zkrácením její refrakterní periody, a tím zvýšit frekvenci komor. Tento účinek má zásadní klinický význam u pacientů s flutterem či fibrilací síní a přítomnou akcesorní AV dráhou (syndrom preexcitace).
Tito pacienti jsou ohroženi až vznikem fibrilace komor. Dalším klinicky významným účinkem je negativně inotropní efekt verapamilu. Ten na jedné straně může mít příznivý efekt u pacientů s AP snížením spotřeby kyslíku v myokardu, ale u pacientů s dysfunkcí levé komory může provokovat srdeční nedostatečnost. Ve studii DAVIT II(6) byl u pacientů s velkým infarktem myokardu a dysfunkcí levé komory pozorován častější výskyt srdečního selhání. Dávky verapamilu nad 240 mg/den nejsou všeobecně považovány za vhodné. Kontraindikace tohoto preparátu považujeme za klinicky významné, proto je uvádíme ve zvláštní tabulce (Tab. 2).
Nežádoucí účinky kalciových blokátorů
Kromě výše uvedených možných nežádoucích kardiovaskulárních účinků skupiny CaB, které jsou pro jednotlivé třídy více či méně specifické (bradykardie, hypotenze, srdeční selhání) se setkáváme ještě s nežádoucími účinky v důsledku všeobecné vazodilatace. Tyto účinky sice nepozorujeme často (do 10 % léčených pacientů), ale jsou pro pacienty obtěžující a vedou často k přerušení léčby či výměně preparátu. Jsou to zejména otoky nohou, bolesti hlavy, nevolnost, zčervenání v obličeji. Přes možné vedlejší účinky je použití CaB považováno za bezpečné i v těhotenství, pouze současné podávání magnezium sulfátu může v důsledku synergismu navodit těžkou hypotenzi.7)
Další využití kalciových blokátorů u pacientů s ICHS
Závěrem a pouze okrajově bychom se chtěli zmínit o klinickém významu CaB u pacientů s ICHS, kteří podstupují levostrannou srdeční katetrizaci cestou a. radialis. Význam tohoto přístupu oproti přístupu přes femorální artérii spočívá v redukci místních cévních a krvácivých komplikací, ve zvýraznění pohodlí pacienta a ve zkrácení doby upoutání na lůžko, a tedy i délky hospitalizace. Jedním ze základních problémů transradiálního přístupu je však spazmus artérií ruky, zejména a. radialis, která již sama o sobě má zvýšenou dispozici ke spazmům.
Výskyt tohoto jevu byl pozorován až v 15-20 %.(8) Riziko spazmu je zejména velké u nemocných s tenkou a. radialis, u žen, při protrahované katetrizaci či opakované výměně katétru. Ukazuje se,(8) že výskyt tohoto nežádoucího jevu lze snížit intraarteriálním podáním CaB (verapamil 2,5 mg) a nitrátů či molsidominu v dávce 1 mg. Kombinací těchto léků lze dosáhnout až 90% snížení výskytu významného spazmu radiální artérie během katetrizace. Tento příznivý efekt CaB a nitrátů je používán i pro odstranění koronárního spazmu během koronarografie.
Závěr
Ačkoli skupina kalciových blokátorů představuje strukturálně velmi nehomogenní skupinu látek, nelze na základě dostupných údajů říci, že by některý byl výhodnější oproti jinému při léčbě pacientů se stabilní anginou pectoris vyjma prokázaného prognosticky negativního působení nifedipinu s rychlým nástupem účinku. Přínos v léčbě pacientů s ICHS lze předpokládat ve snížení spotřeby kyslíku v myokardu a zlepšení perfúze myokardu. Kalciové blokátory jsou přínosné zejména u pacientů, kteří nedostatečně reagují či nesnášejí léčbu betablokátory a/nebo nitráty. Vzhledem k nežádoucím účinkům je kontraindikováno podávání verapamilu a diltiazemu u pacientů s manifestním srdečním selháním či těžkou dysfunkcí levé komory.
Vysoce rizikové je také nasazování těchto bradykardizujících kalciových blokátorů u pacientů se sklonem k bradykardii či v kombinaci s betablokátory, kdy hrozí vznik extrémní bradykardie, a to obvykle zcela neočekávaně. Nasazení takto kombinované léčby by mělo být svěřeno do rukou velmi zkušeného kardiologa. Velkou výhodou celé skupiny kalciových blokátorů při léčbě pacientů s hypertenzí, ICHS či po cévních mozkových příhodách je to, že neovlivňují negativně metabolismus cukrů, tuků ani minerálů.
MUDr. Radovan Jirmář, Ph. D. Univerzita Karlova v Praze, 3. lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Královské Vinohrady, III. interní - kardiologická klinika
Literatura
1. FURBERG, CD., PSATY, BM., MEYER, JV. Nifedipine. Dose-related increase in mortality in patients with coronary heart disease. Circulation, 1995, 92, No. 5, p. 1326-1331.
2. MULLINS, ME., HOROWITZ, BZ., LINDEN, DHJ., et al. Life-threatening interaction of mibefradil and beta-blockers with dihydropyridine calcium channel blockers. JAMA, 1998, 280, No. 2, p. 157-158.
3. ENCORE Investigators. Effect of nifedipine and cerivastatin on coronary endothelial function in patient with coronary artery disease: The ENCORE I Study. Circulation, 2003, 107, p. 422-428.
4. PITT, B., BYINGTON, RP., FURBERG, CD., et al. Effect of amlodipine on the progression of atherosclerosis and occurrence of clinical events. Circulation, 2000, 102, p. 1503-1510.
5. SEVER, P., DAHLOF, B., POULTER, N., et al. Potential synergy between lipid-lowering and blood-pressure-lowering in Anglo-Scandinavien Cardiac Outcomes Trial. Eur Heart J, 2006, 27, p. 2982-2888.
6. JESPERSEN, CM. Role of ischemia in postinfarction heart failure: hypothetical considerations based on use of verapamil in the DAVIT II Study. Danish Study Group on Verapamil in Myocardial Infarction. Cardiovasc Drugs Ther, 1994, 8, No. 6, p. 823-828.
7. CÍFKOVÁ, R. Hypertenze v těhotenství. Vnitřní lékařství, 2006, 52, č. 3, s. 263-269.
8. VARENNE, O., JÉGOU, A., COHEN, R., et al. Prevention of arterial spasm during percutaneous coronary intervention through radial artery: The SPASM study. Catheterization and Cardiovascular Intervention, 2006, 68, p. 231-235.