Klíčová slova
dietní prevence diabetu • genová terapie • nová antidiabetika • nové formy inzulinoterapie
Počet diabetiků v celém světě výrazně narůstá a to vyvolává strach z kolapsu zdravotnictví a vysokých nákladů na léčbu diabetu a jeho komplikací. Právě růst počtu diabetiků je však stimulující pro vývoj nových léků a rozvoj technologií léčby i pro rozvoj preventivních postupů u obou typů diabetu.
Perspektivy prevence diabetu
Před necelými dvěma lety jsme v nakladatelství Galén vydali publikaci komplexně pojednávající o prevenci diabetu(1) . Za poslední 2 roky se v oblasti prevence diabetu 1. typu neudálo nic nového.
Preventivně se zde mírně uplatňuje kojení a omezení časné spotřeby kravského mléka. Selhaly pokusy o prevenci diabetu preventivním podáním inzulínu nediabetikům v injekční i inhalační formě. Největší naděje jsou vkládány do přípravy genových vakcín.
V prevenci diabetu 2. typu jsou stále nejvýznamnější režimová opatření - zvýšení fyzické aktivity a diety. Preventivně působí snížení příjmu živočišného tuku a zvýšení příjmu polynenasycených mastných kyselin (ořechů, ryb, olejů), mírný příjem alkoholu a větší příjem kávy.
Téměř každý diabetik při kontaktu s diabetologem řekne, jak jsem mohl dostat cukrovku, když nejím sladké. Řada studií prokázala, že příjem cukrů nesouvisí s výskytem diabetu. Jedinou výjimkou jsou potraviny s nižším glykemickým indexem, zejména vlákninou, které výskyt cukrovky snižují.
K jasně prokázanému preventivnímu vlivu podání 3 léků (akarbózy, orlistatu a metforminu) nepřibyl zatím žádný nový. Preventivní podání léků zatím však pojišťovny nehradí. Ještě před 2 lety se tvrdilo, že příjem bílkovin nemění výskyt diabetu 2. typu. Dvě studie prokázaly, že tomu tak zcela není.
Německá studie(2) ukázala, že vznik diabetu výrazně zvyšuje příjem sekundárně zpracovaného masa (paštik, uzenin, sekané apod.). Tyto skutečnosti potvrdila i Women Health Study(3), která prokázala totéž a navíc ukázala, že se vznikem diabetu souvisí i příjem tzv. červeného masa - viz Tab.
Lze tedy shrnout, že dnes umíme diabetu předcházet, ale bohužel se nám to nedaří. Opatření totiž vyžadují velkou spolupráci pacienta. Preventivní podání tabletky, která by byla náhradou cvičení a dietních opatření, je v budoucnu reálné a nejspíše se podaří takový lék vyvinout v oblasti léků ovlivňujících tzv. jaderné receptory - PPAR(4).
K významným změnám došlo v psychiatrii. Bylo prokázáno, že populace schizofreniků je dobře edukovatelná k dietním opatřením i k fyzické aktivitě. Vznik diabetu po podání psychofarmak se tak v celém světě výrazně snížil(5).
Navíc byly vyvinuty nové léky (skupina parciálních agonistů dopaminu), které metabolické komplikace nemají a diabetes nevyvolávají(6). Problémem je stále tzv. potransplantační diabetes, který vyvolává řada imunosupresiv(7).
Vliv léčby antihypertenzívy - zejména typu ACE-inhibitorů - na snížení incidence diabetu byl prokázán např. ve studiích HOPE, LIFE, CHARM a dalších(1).
Dostatečně účinná preventivní opatření budou pravděpodobně dostupná až v daleké budoucnosti. Výrazný rozvoj lze očekávat i v oblasti nových léků a nových technologií pro léčbu diabetu.
Nová antidiabetika
Jak bylo již výše uvedeno, lze očekávat rozvoj zejména v oblasti léků ovlivňujících jaderné receptory(4). Vyvíjená léčiva by mohla zároveň působit jako antidiabetika, hypolipidemika i antiobezitika.
Glukagon like peptid-1 (GLP-1) působí krátkodobě minuty až desítky minut a ve vývoji jsou léky prodlužující výrazně jeho účinek. Projevy diabetu do značné míry souvisí s patologií tukové tkáně. V budoucnu se tak nepochybně setře rozhraní mezi novými antiobezitiky a antidiabetiky.
Několik studií s ribonabantem(8) ukázalo, že tento antagonista kanabinodních receptorů snižuje hmotnost, omezuje kouření a snižuje hladinu lipidů.
Ve vývoji je i celá řada nových antiobezitik působících jak centrálně, tak periferně. Podle Baysova(9) v přehledu z léta 2004 lze rozdělit budoucí možná antiobezitika takto:
1. léky ovlivňující centrální nervový systém, které působí na neurotransmitery - látky příbuzné dnešním anorektikům a antidepresivům,
2. léky zasahující do okruhu centrálního působení leptinu a inzulínu - leptinová analoga, ciliární neurotrofický faktor (Axokine), neuropeptid Y a další látky,
3. léky ovlivňující gastrointestinální ústrojí - cholecystokininová analoga, léky ovlivňující GLP-1, ghrelinová analoga,
4. léky ovlivňující energetický výdej - beta3-mimetika, agonisté tyreoidálních receptorů, léky ovlivňující uncoupling proteiny,
5. různé - např. léky vyvolávající apoptózu tukových buněk(10), syntetická analoga dehydroepiandrosteronu, antagonisté adipocytární 11 beta-hydroxysteroiddehydrogenázy, inhibitory syntézy mastných kyselin a řada dalších léků založených na různých principech.
Nové formy technologie v inzulínové léčbě
V oblasti inzulínové léčby lze minulá desetiletí charakterizovat nástupem biotechnologií a opuštěním inzulínů zvířecího původu. Dnes jsou prakticky všichni pacienti léčeni humánním inzulínem. Biotechnologie umožnily i experimentování s inzulínovou molekulou.
Záměnou některých aminokyselin tak byla vytvořena inzulínová analoga nejprve krátkodobá a později dlouhodobá, tedy molekuly v přírodě se nevyskytující a v jistém smyslu účinnější než inzulín. Tyto léky jsou již dnes součástí běžné praxe.
Nástup inhalačních a bukálních inzulínů
K celosvětovému uvedení inhalačních a bukálních inzulínů na trh dojde do 1-2 let, podrobně jsme o inhalačních inzulínech nedávno referovali(11). Řada studií potvrdila větší spokojenost pacientů s inhalací inzulínu než s injekcemi.
Pacienti si zatím budou muset k inhalovanému krátkodobému inzulínu připichovat depotní inzulín. Existují však i první náznaky transdermálních aplikací inzulínu v experimentu(12).
Inhalační inzulíny vyžadují speciální elektronické dávkovače, ale jsou již v pokročilých III. fázích klinického zkoušení. Biologická vstřebatelnost je malá, jen 10-15 %, ale podávání je dostatečně stabilní. Inzulíny jsou speciálně stabilizovány a přidávány jsou látky potencující vstřebatelnost.
Větší vstřebatelnost je u kuřáků. Uspokojivé je vstřebání i během respiračních infektů. Klinické testování proběhlo na stovkách pacientů i diabetiků 1. i 2. typu. Bukální podání roztoku s rozprašovačem je také ve fázi III klinického zkoušení.
Vstřebatelnost je vyšší, až 70 %. Tento inzulín, označovaný jako Oralin, má časnější peak než subkutánní podání. To může být výhodné právě u diabetu 2. typu, kde chybí časná fáze sekrece inzulínu.
Stále existují naděje i na tabletové podání inzulínu. V úvahu připadají dvě možnosti: inzulínový a neinzulínový princip. U zvířat jsou testovány enterosolventní tablety s inzulínem. Pokles glykémie je maximálně o 30 %(13). Nepříznivý je pomalý nástup účinku s maximem za 4-6 hodin.
Novou nadějí je snaha vyvinout látky neinzulínové povahy, které působí na inzulínový receptor(14). Nová metodologie s luciferázou BRET (Bioluminiscent Resonant Energy Transfer) umožní snadné poznání aktivace inzulínového receptoru. Tak lze hledat možnosti ovlivnění inzulínového receptoru v daleko širším spektru látek.
Automatizace podání inzulínu (uzavírání zpětné vazby glykémie - dávka inzulínu)
Jak bylo výše uvedeno, lze očekávat podání inzulínu automaty podle implantabilním senzorem zjištěné glykémie. Tento princip bude pravděpodobně použit nejprve v intenzívní péči a následně pravděpodobně i v běžné péči o diabetiky obou typů.
Zkušenosti s implantabilními pumpami ukazují, že tato část je technologicky dořešena, rezervoár je dostatečně těsný a inzulín dostatečně stabilní. Jak bylo uvedeno, realizované implantabilní senzory nejsou zatím dostatečně stabilní.
Experimenty s kmenovými a embryonálními buňkami
Diabetologie se zcela jistě dotknou experimenty s kmenovými a embryonálními buňkami. Tyto experimenty určitou naději pro diabetiky představují. Zatím jsou prováděny jen klasické transplantace pankreatu a zkoušeno je podávání jen zralých buněk ostrůvků.
Překvapivý je však letošní průkaz, že molekuly inzulínu jsou tvořeny prakticky ve všech buňkách těla(15). Klasicky se uváděl výskyt pouze v beta-buňkách pankreatu a v buňkách thymu. Tento objev ukazuje na možnost ovlivnění tvorby a sekrece inzulínu i v dalších buňkách.
Závěr
Budoucnost léčby diabetu bude soubojem 4 jevů: inhalační a bukální (či tabletové) léčby inzulínem, implantabilních systémů se zpětnou vazbou, biologické léčby buňkami a preventivních postupů.
Pravděpodobně za desítky let zvítězí preventivní postupy. Za 10 let asi bude většina diabetiků léčena inhalačními a bukálními inzulíny a jejich metabolické odchylky budou komplexně léčeny farmaky působícími na celé spektrum složek metabolického syndromu zároveň. Tato léčba jistě nebude levná, protože drahý je také výzkum diabetu.
Prof. MUDr. Štěpán Svačina, DrSc.
e-mail: stepan.svacina@lf1.cuni.cz
Univerzita Karlova v Praze, 1. LF a VFN, III. interní klinika endokrinologie a metabolismu
*
Literatura
1. SVAČINA, Š. Prevence diabetu. Praha : Galén, 2003.
2. SCHULZE, et al. Processed meat intake and incidence of type 2 diabetes in younger and middle-aged women. Diabetologia, 2003, 46, p.1465-1473.
3. FUNG, TT., et al. Dietary patterns, meat intake, and the risk of type 2 diabetes in women. Arch Intern Med, 2004, 164, p. 2235-2240.
4. HALUZÍK, M., SVAČINA, Š. Metabolický syndrom a jaderné receptory PPAR. Praha : Grada Publishing, 2005.
5. SVAČINA, Š. Metabolické účinky psychofarmak. Praha : Triton, 2004.
6. ŠVESTKA, J. Aripiprazol - antipsychotikum nové generace. Psychiatrie, 2003, 7, s. 279-289.
7. ROMAGNOLI, J., et al. Posttransplant diabetes mellitus after kidney transplantation with different immunosuppressive agents. Transplant Proc, 2004, 36, A:690-691.
8. KVASNIČKA, T. Endokanabinoidy - nový princip v léčbě metabolického syndromu a kouření. Čas Lék Čes, 2005, 144, s. 81-84.
9. BAYS, HE. Current and investigational antiobesity agents and obesity therapeutic treatment targets. Obesity Research, 2004.
10. REITMAN, ML. Magic Bullets melt fat. Nature Medicine, 2004, 10, p. 581-582. 11. SVAČINA, Š. Inhalační léčba inzulínem. Farmakoterapie, 2005, 1, s. 19-20.
12. CEVC, G. Transdermal drug delivary of insulin with ultradeformable carriers. Clin Pharmakokinet, 2003, 42, p. 461-474.
13. PINTO-ALPHADARY, H., et al. Visualisation of Insulin loaded nanocapsules in vitro and in vivo. Studies after oral administration to rats. Pharm Res, 2003, 20, p. 1071-1084.
14. ISAAD, T., et al. Looking for an Insulin pill. Diabet Met, 29, 2003, p. 111-117.
15. KOJIMA, H., et al. Extrapancreatic insulin-producing cells in multiple organs in diabetes. Proc Natl Acad Sci, 2004, 101, p. 2458-2463.
**