Klíčová slova
celiakální sprue • glutenové peptidy • tkáňová transglutamináza • protilátky • bezlepková dieta
Celiakální sprue (CS, synonyma: celiakie, glutenová enteropatie) je společné označení pro celosvětově se vyskytující chorobu dětí a dospělých, která je způsobena nesnášenlivosti lepku (glutenu), tj. bílkovinného komplexu obsaženého v povrchní části obilných zrn. Předpokládá se, že toto onemocnění bylo známé již ve starověku, neboť Areteus Kapadocký se zmiňuje o „chronickém průjmovém onemocnění spojeném s chátráním organismu“.
V novověku se považuje za objevitele americký pediatr Samuel Gee, který popsal v 80. letech 19. století onemocnění dětí s průjmy, poruchou výživy a růstu. Gee vyslovil také správnou domněnku, že stejné onemocnění se vyskytuje i u dospělých a že jeho léčení je možné výhradně dietou. Nebylo však známo jakou dietou. Výskyt CS u dospělých byl potvrzen až v 30. letech 20. století a teprve v roce 1950 publikoval Holanďan Dicke disertaci o vztahu mezi lepkem a exacerbací CS. Technický a metodický rozvoj v následujících desetiletích umožnil nebývalý rozvoj našich znalostí o tomto onemocnění.
CS je autoimunitní onemocnění, u něhož známe spouštěč (lepek), těsnou genetickou vazbu (s HLA-DQ2 a DQ-8) a specifickou humorální autoimunitní odpověď (autoprotilátky ke tkáňové transglutamináze). CS je nemoc mladšího data než jiné potravinové intolerance. Pěstování obilovin je v biologických dějinách člověka poměrně nedávná událost a dotýká se jen o něco více než 400 generací. Po zavedení obilných produktů do lidské výživy probíhala CS pravděpodobně jako těžké onemocnění, které bylo často letální před dosažením reprodukčního věku.
Tímto způsobem ustoupila v průběhu určitého počtu generací dominantní linie a zůstala převážně jen linie recesivní s menší penetrací genetické vlohy u heterozygotů. V rostoucím počtu populací docházelo postupně vlivem modifikujících genů k větší variabilitě fenotypu až do současného stavu s převahou mimostřevních forem onemocnění.(1)
Tato choroba má řadu zvláštností. V současnosti známe poměrně dobře její patogenezi a umíme ji diagnostikovat. Přesto zůstává většina nemocných, zejména dospělých, nediagnostikována. Jedinečné je složení bílkovin lepku a charakter autoimunitní reakce. K dalším zvláštnostem patří systémové postižení, asociace CS s jinými autoimunitními chorobami a závažnost komplikací. Konečně zvláštností je také přístup českých zdravotních pojišťoven k terapii CS. Bezlepková dieta je její kauzální léčbou. Pouze u této jediné choroby nehradí zdravotní pojišťovny ani částečně náklady na kauzální léčbu.
Patogeneze
Vznik CS předpokládá interakci gliadinových peptidů, glykoproteinových receptorů DQ2 a DQ8 a tkáňové transglutaminázy.
Lepek
Lepek lze rozdělit 70% etanolem na frakci rozpustnou (prolaminy) a nerozpustnou (gluteniny). Prolaminy pšenice se nazývají gliadiny, odpovídající frakce žita jsou sekaliny, ječmene hordeiny a ovsa aveniny. Gliadiny mají ze všech prolaminů nejvyšší obsah glutaminu (kolem 30 %) a prolinu (15 %). Štěpení a transport některých gliadinových peptidů v tenkém střevě se liší u aktivní CS, léčené CS a u kontrolních osob. Při aktivní CS se neúplně štěpí peptidy s aminokyselinovými zbytky v poloze 31-49 a 56-89.(2) U geneticky disponovaných jedinců reaguje slizniční imunitní systém na tyto peptidy tvorbou protilátek.
In vitro lze tyto peptidy dále štěpit na menší neimunogenní peptidy mikrobiálními prolylendopeptidázami.(3, 4) Lze proto předpokládat, že tyto enzymy jsou při CS kvantitativně nebo kvalitativně deficitní. Tento názor je podporován zjištěním, že gen pro prolylendopeptidázy je up-regulován i u nemocných na bezlepkové dietě, což svědčí pro jeho alteraci při CS a účast v poruše štěpení gliadinových peptidů a imunogenní odpovědi.(5) Gliadinové peptidy rovněž indukují uvolňování zonulinu v enterocytech a jeho aktivací dochází k otvírání těsných spojení.
Genetika
Dědičnost CS je komplikovaná a podílí se na ní řada různých genů. Hlavní význam mají geny hlavního histokompatibilního komplexu (MHC) na krátkém raménku 6. chromosomu, které kódují HLA antigeny 2. třídy. K nim patří také HLA-DQ2 a -DQ8, což jsou glykosylované transmembránové glykoproteiny přítomné na dendritických buňkách, které prezentují gliadinové peptidy specifickým klonům T-lymfocytů exprimujícím receptor alfa/beta. Tyto lymfocyty aktivují B-lymfocyty k tvorbě imunoglobulinů a další T-lymfocyty k sekreci cytokinů, zejména IFN-gama a v menší míře řady dalších (IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, TNF-alfa a TGF-beta).
Tyto cytokiny nejen poškozují enterocyty, ale indukují také expresi aberantních antigenů HLA 2. třídy na povrchu enterocytů a jejich prostřednictvím dochází k dodatečné přímé prezentaci gliadinových peptidů senzibilizovaným T-lymfocytům.(6) HLA-DQ2 se vyskytuje také u 25-30 % normální populace, z čehož lze usuzovat na účast dalších genů mimo HLA-lokus v patogenezi CS. Známé jsou změny v oblasti chromosomu 5,11,15, a v jiné lokalizaci chromosomu 6. Tyto změny se manifestují zejména rozdíly ve fenotypu choroby.(7)
Velkým přínosem pro genetický výzkum i poznání patogeneze jsou mikroarray metody umožňující sledování exprese velkého počtu genů srovnávací analýzou cDNA v duodenálních biopsiích u nemocných CS a u kontrolních osob. Byly pozorovány významné rozdíly 109 genů, z nichž mnohé se zúčastní v proliferačních a diferenciačních procesech a mohou ovlivnit vývoj klků a krypt. Při srovnání nemocných CS na bezlepkové dietě a po expozici lepku byla zjištěna rozdílná exprese 120 genů, mezi nimiž opět převládala účast v proliferační aktivitě(5).
Tkáňová transglutamináza (tTG,TG2)
tTG je intracelulární enzym, který katalyzuje řetězení peptidů, tvorbu polyaminů a funguje také jako signální guanintrifosfatáza. Patří ke skupině transglutamináz různé lokalizace (svalstvo, kůže, centrální nervový systém, prostata, faktor XIII). Požití lepku u geneticky disponované osoby působí buněčný stres, který vede k uvolnění intracelulárně lokalizované tTG do cirkulace. Peptidy vzniklé hydrolýzou prolaminů jsou preferovanými substráty tTG. Tento enzym katalyzuje kovalentní vazbu mezi zbytky glutaminu a prolinu, a tím dochází k ireverzibilnímu řetězení bílkovin a peptidů.
Zároveň se glutamylový zbytek konvertuje na kyselinu glutamovou, a tím získává takový peptid elektronegativní náboj a vyšší reaktivitu.(8) Takto pozměněné peptidy se vážou nejen navzájem mezi sebou, ale i s tTG za vzniku vysokomolekulárních komplexů a autoprotilátek. tTG mění také povrchovou strukturu DQ-glykoproteinů s následným zvýšením vazebné schopnosti pro gliadinové peptidy. Mimo to jsou gliadinové peptidy pozměněné účinkem tTG nebo komplexy tTG-gliadin schopny vázat prostřednictvím glutamylových zbytků také lysin v řadě proteinů mimobuněčné hmoty, a tím mohou vznikat nové antigenní epitopy.
Klinická manifestace CS závisí významně na době prvního podání potravy obsahující lepek, na konzumovaném množství a interkurentních infekčních chorobách. Význam časné expozice spočívá v akcentované Th1-odpovědi imunitního systému (tvorba IL-2, IFN-gama a TNF-alfa se zánětlivou odpovědí, remodelací základní hmoty pojiva a objevením NK-buněk).
Patologie
Sliznice tenkého střeva
Zánětlivé změny sliznice tenkého střeva jsou nejvýraznější v duodenu a jejunu. Intenzita změn je rozdílná a jen částečně koreluje s tíží onemocnění. U některých forem CS mohou být jen změny ložiskové a negativní nález chorobu nevylučuje.
Makroskopické (endoskopické) změny v duodenu a jejunu zahrnují snížení výšky a počtu Kerkringových řas, jejich vroubkování, mozaikový reliéf a viditelnou cévní pleteň. Tyto změny jsou povšechným projevem zánětlivých změn a nejsou pro CS specifické.
Mikroskopické (histologické) změny se dělí podle Marshe(9) do 5 typů (preinfiltrativní, infiltrativní, hyperplastický, destruktivní a hypoplastický). Typ destruktivní se zjišťuje při CS nejčastěji. Obsahuje snížení až vymizení klků, hypertrofii krypt, nedokonalou diferenciaci enterocytů, edém a infiltraci slizničního vaziva zánětlivým infiltrátem. Při normální architektonice sliznice (u latentní a potenciální formy CS) se doporučuje věnovat pozornost intraepiteliálním lymfocytům (IEL).
Nejjednodušší je stanovit počet IEL připadajících na 20 enterocytů ve vrcholové části 5 náhodně vybraných klků.(10) Tato metoda dovoluje odlišit zmíněné formy CS od kontrol s citlivostí a specificitou mezi 80-90 %(11) a její výsledky se v těchto případech příliš neliší od imunohistochemického vyšetření gama/delta IEL. Další možností je pátrat ve sliznici po extracelulárních depozitech komplexu tTG (TG2) a IgA.
Imunohistochemické vyšetření intraepiteliálních lymfocytů je nezbytné při refrakterní sprue a ulcerózní ileojejunitidě k vyloučení kryptogenního T-lymfomu sdruženého s CS (EATL).
Dermatitis herpetiformis (Duhring) je charakterizována granulárními precipitáty v papilární dermis. Tato ložiska jsou komplexem epidermální transglutaminázy (izoenzym 5) a IgA.
Diagnostika
Současná diagnostika CS je založena na kritériích Evropské společnosti pro pediatrickou gastroenterologii, hepatologii a výživu (ESPGHAN), která obsahují tyto požadavky(12):1. anamnéza, klinický obraz, sérologické testy a histologie tenkého střeva jsou kompatibilní s diagnózou CS,2. bezlepková dieta je provázena úpravou klinického stavu a negativitou protilátek,3. proband je starší než 2 roky,4. diferenciální diagnostika vyloučila onemocnění podobná CS.
Pro praxi je důležité, že přítomnost typických nebo atypických (mimostřevních) příznaků, pozitivní sérologické testy a střevní biopsie s příznivou odpovědí na bezlepkovou dietu jsou dostatečné pro definitivní diagnózu CS s výjimkou dětí do 2 let věku. U těchto mohou mít histologicky zjištěné zánětlivé změny střevní sliznice jinou příčinu než lepek (např. alergii na bílkovinu kravského mléka, virové a bakteriální střevní infekce, imunodeficitní stavy).
První nález je proto u těchto dětí nutné ověřit. I když u nich došlo ke klinické remisi a vymizení autoprotilátek, je třeba provést expoziční test s lepkem. K definitivní diagnóze CS je pak dostačující nová pozitivita autoprotilátek. Opakovaná biopsie s průkazem změn sliznice tenkého střeva je možná, ale není nezbytná.
Klinický obraz
U dětí se příznaky objevují po zavedení výrobků z obilovin do dětské výživy nebo i později. V raném dětství jsou střevní příznaky častější (průjmy, steatorea, kolikovité bolesti břicha). Dítě neprospívá, trpí střídáním nálad, má větší bříško a chabé svalstvo. U školních dětí je v popředí deficit somatického i psychického vývoje, kdežto střevní příznaky chybí až u dvou třetin nemocných. V adolescenci projevy onemocnění často dočasně ustupují i bez terapie.
U dospělých je klinický obraz velmi variabilní. U některých se zjistí údaj o CS v dětství. V dospělosti se může CS manifestovat v důsledku zátěžové situace (infekční choroba, operace, těhotenství, porod, laktace - tzv. spouštěcí mechanismy). Časté jsou atypické příznaky, zejména anémie, metabolická osteopatie, nervové příznaky a poruchy menstruace. K dalším příznakům patří svalová slabost, parestézie, únavnost, bolesti páteře a dlouhých kostí, psychické poruchy (deprese a anxiozita).
Sérologické testy stanovení protilátek
Tyto byly zavedeny do praxe v posledních 10-15 letech a jsou největším přínosem v klinické diagnostice CS. Stanovují se protilátky třídy IgA, popř. IgG (při selektivním deficitu IgA, který se vyskytuje asi u 3 % nemocných CS), ke gliadinu (AGA) a autoprotilátky ke tkáňové transglutamináze (AtTGA) a k endomyziu (AEA). AGA vykazují široké rozmezí hodnot citlivosti a specificity, což souvisí s nestandardním antigenem. V současnosti jsou proto preferovány AtTGA a AEA, které mají vyšší citlivost i specificitu než AGA. AtTGA se stanoví automatizovanou metodou a s použitím jednotného antigenu (lidská rekombinantní tTG), což umožňuje plné srovnávání jednotlivých souborů.
AEA se vyšetřují nepřímou imunofluorescencí. Laboratorní protokol je složitější, hodnocení reakce vyžaduje zkušenost a může být ovlivněno individuální chybou. Obě metody mají citlivost a specificitu v rozmezí 90-95 %(13, 14) a doplňují se vhodně v predikčních hodnotách (Tab.). AtTGA má vysokou negativní predikční hodnotu, ale její pozitivní predikční hodnota je ve srovnání s AEA nižší. Falešně pozitivní AtTGA byly zjištěny např. u některých idiopatických zánětlivých myopatií (dermatomyozitida, polymyozitida), u nichž dochází k aberantní expresi TG2.
Při pozitivní AtTGA je indikována jako další metoda biopsie střevní sliznice a/nebo (pokud biopsie není možná) stanovení AEA. AtTGA je možno stanovit speciální radioimunoesejí také ve slinách, což může být výhodné zejména pro dětské pacienty.(15) Naproti tomu kapková imunologická metoda zatím nedoznala významnější rozšíření v ambulantní praxi. Krátký písemný komentář laboratoře pro praktického lékaře významně zvyšuje při pozitivním nálezu počet probandů odeslaných k dalšímu vyšetření na gastroenterologické pracoviště.
Stanovení sérových protilátek nejen u diagnostikovaných a dispenzarizovaných nemocných, ale také u jejich příbuzných, osob s podezřelými symptomy, přidruženými autoimunitními chorobami nebo i u zdravých jedinců (např. dárců krve), vedlo k poznání, že spektrum klinické manifestace CS i histologických změn sliznice tenkého střeva je mnohem širší, než jsme dosud předpokládali.(16, 17) Průměrná prevalence CS činila v 12 zemích podle klinických příznaků 1 : 3345 a podle stanovení protilátek a následné biopsie 1 : 266 (1 : 70 - 1 : 550).
Předpokládá se, že v současné době připadá na jednoho diagnostikovaného nemocného se střevními příznaky 5-10 dosud nediagnostikovaných nemocných s příznaky atypickými (mimostřevními). Kvalifikovaný odhad prevalence v ČR podle domácích studií činí 1 : 200-1 : 250, tj. 40 000-50 000 nemocných CS v celkové populaci. Dosud je však diagnostikováno a dispenzarizováno celkem jen asi 4000 nemocných dětského i dospělého věku. Konference National Institutes of Health v USA(18) definuje CS jako velmi rozšířenou chorobu s prevalencí blízkou 1 : 100 v celkové populaci.
Formy celiakální sprue
V současnosti se rozeznává pět forem CS. Nejčastějším symptomem jsou pozitivní protilátky (AEA a/nebo AtTGA). Jen u potenciální formy se imunologická abnormalita manifestuje buď přítomností protilátek, nebo zvýšením intraepiteliálních lymfocytů gama/delta jako jediným nálezem v biopsii. Jednotlivé formy se dále liší příznaky, které jsou typické, atypické (mimostřevní) nebo chybí, anamnézou a histologickým obrazem ve střevní biopsii.
Klasická (typická) forma má střevní symptomy a pozitivní histologický nález ve střevní sliznici.
U subklinické formy se zjistí atypické (mimostřevní) příznaky (např. metabolická osteopatie, neplodnost, hematologické a biochemické změny) a pozitivní histologický obraz ve střevní biopsii.
U tiché (silentní) formy příznaky chybějí, ale zjistí se pozitivní bioptický nález a často také rodinná anamnéza.
Latentní forma má pozitivní protilátky a zvýšený počet gama/delta IEL. Vyskytuje se u osob, které měly v minulosti diagnostikovanou CS a kontrolní biopsie při konzumaci potravy obsahující lepek prokázala normální histologický nález. V těchto případech může jít o odběr vzorku normální sliznice při ložiskovém postižení tenkého střeva u některých nemocných v časné fázi CS. Je také známo, že někteří pacienti po léčbě bezlepkovou dietou tolerují přechodně po určitou dobu potravu s lepkem, než se znovu vytvoří zánětlivé změny sliznice tenkého střeva charakteristické pro CS. Konečně nelze zcela vyloučit, že někteří jedinci mají pouze „dočasnou“ intoleranci lepku.
Potenciální forma je většinou bezpříznaková. Imunologická abnormalita se manifestuje buď přítomností protilátek, nebo zvýšením gama/delta IEL jako jediným nálezem v biopsii. Také tato forma může přejít v jiné formy CS.
Hlavní rizikové choroby a skupiny
Výskyt u příbuzných 1. stupně se odhaduje na 8-20 % a u jednovaječných dvojčat dosahuje až 70 %. Vzhledem ke komplikovanému způsobu dědičnosti se považují za rizikové také příbuzní 2. stupně. U nemocných CS a pokrevních příbuzných je zvýšen také výskyt atopické dermatitidy, což svědčí rovněž pro aberantní Th2 odpovědi.
Dermatitis herpetiformis (Duhring): projevuje se svědivými papulovezikulárními eflorescencemi lokalizovanými na kůži extenzorů končetin, kyčlích, trupu a ve kštici. Toto onemocnění je považováno za kožní formu CS. Změny střevní sliznice jsou většinou mírné, často ložiskové nebo mohou chybět, ale autoprotilátky ke kožní transglutamináze (TG5) vykazují vysokou vazebnou schopnost.
Metabolická osteopatie: prevalence biopticky ověřené CS u osob s osteoporózou je mnohem vyšší než u jedinců bez osteoporózy (3,4 % vs. 0,2 %). Tíže kostních změn (T-skóre) koreluje s celkovým klinickým obrazem CS, ale střevní příznaky mohou být nenápadné. Bezlepková dieta vede k významnému zlepšení, ale úplná normalizace kostní hmoty je vzácná.(19)
Sideropenická anémie: u symptomatické anémie se odhaduje prevalence CS na 10-15 % a u asymptomatické na 36 %.(20)
Terapeuticky rezistentní syndrom dráždivého střeva: u formy s průjmem jako dominujícím příznakem je podle modelových studií vyloučení CS oprávněné při prevalenci 1 % a více. Tento požadavek lze považovat podle současných znalostí alespoň v některých populacích za splněný.(18)
Podezřelé symptomy
Do této skupiny se počítají zejména opožděný růst, nevysvětlený úbytek tělesné hmotnosti, sideropenie, izolované výrazné zvýšení sérových aminotransferáz, neuropsychické příznaky (ataxie, polyneuropatie, deprese), infertilita a poruchy reprodukce (opožděná menarche, amenorea, oligospermie).(16)
V souvislosti s některými rizikovými chorobami a podezřelými symptomy je třeba zdůraznit význam endoskopie horní části trávicí trubice. Toto vyšetření prováděné z indikace anémie, sideropenie, váhového úbytku a průjmu má vždy zahrnovat popis endoskopického obrazu sliznice sestupného raménka duodena a odběr bioptických vzorků z této lokalizace k vyloučení CS.(21)
Asociované autoimunitní choroby
CS se často sdružuje s jinými autoimunitními chorobami. Výskyt CS u autoimunitních chorob je 10-30krát vyšší než v celkové populaci. CS je u těchto kombinovaných postižení často asymptomatická nebo jsou její příznaky překryty symptomatologií druhé choroby. Časná identifikace CS v této rizikové populaci vede k léčení její subklinické formy, lepší kontrole asociované choroby a prevenci komplikací CS.
Zvláště časté je sdružení CS s endokrinopatiemi, zejména s autoimunitní tyreoiditidou (více než 10 %) a s diabetem 1. typu (3-8 %, v české pediatrické populaci 4,1 %).(22) CS se může přidružit k diabetu s časovým zpožděním jako „druhá choroba“. Proto se doporučuje opakovat screeningové vyšetření po 2 letech, pokud bylo první vyšetření u nového diabetika negativní. Další autoimunitní choroby, u nichž se doporučuje vyloučit současný výskyt CS, zahrnují zejména: autoimunitní hepatitidu, systémový lupus erythematodes, Sjögrenův syndrom a choroby pojiva, primární biliární cirhózu a primární sklerózující cholangitidu.
Komplikace
Refrakterní sprue
Tento pojem označuje, že bezlepková dieta přestala u nemocného účinkovat, znovu se objevily nebo přetrvávají klinické příznaky a pozitivita protilátek. Pozitivní histologický nález ve střevní biopsii doplňujeme vyšetřením znaků CD3 a CD8 intraepiteliálních lymfocytů. Při zachování jejich membránové lokalizace jde nejčastěji o nedostatky v dodržování bezlepkové diety, pomalou odpověď na její zavedení nebo o jinou autoimunitní enteropatii.
V tomto případě se doporučuje genetické vyšetření imunofenotypu HLA-DQ2 a -DQ8, a pokud není přítomen, je třeba diagnózu CS revidovat. Pokud membránová lokalizace obou znaků chybí a CD3 je přítomen pouze v cytoplazmě, jde o časné stadium T-lymfomu sdruženého s enteritidou (EATL - kryptogenní stadium).
Ulcerózní jejunoileitida a kolagenní sprue
Patří mezi další vzácné komplikace pokročilé CS. Považujeme je spolu s refrakterní sprue a EATL za příbuzné afekce na konci spektra projevů CS.
Maligní nádory
Celkové riziko malignity nemocných CS činí 1,3 (95% CI = 1,06-1,55). Současně je zvýšené riziko imunoproliferativních chorob (4,8; 95% CI = 2,7-8,5). Riziko malignity se realizuje převážně v prvním roce po stanovení diagnózy.(23) Hlavním maligním nádorem je T-lymfom sdružený s enteritidou (EATL), ale zvýšený je i výskyt nehodgkinských B-lymfomů.(24) Celková incidence lymfomů se odhaduje na 8-10 % a zvyšuje se s věkem a pozdní diagnózou CS. Z epiteliálních malignit je nejčastější karcinom tenkého střeva, jícnu a hltanu.
Metabolická osteopatie
Na vzniku kostních změn, které jsou kombinací osteoporózy a malacie, se podílí malabsorpce (vápník, vitamín D, aminokyseliny) a aktivace osteoklastů prozánětlivými cytokiny. Kostní změny, včetně patologických zlomenin a odpovídajících změn hybnosti, mohou být u těchto osob dominantním příznakem. CS je proto třeba vyloučit při kostních změnách tohoto typu, zejména když se nezjistí jiná příčina, hlavně onemocnění ledvin, primární hyperparatyreóza a postmenopauzální osteopatie.
Neurologické komplikace
Zahrnují spinocerebelární degeneraci, epilepsii s okcipitálními kalcifikacemi, některé případy ataxie nevysvětlené jinými příčinami a v pokročilé fázi nemoci také polyneuropatii.
Psychiatrické komplikace
Projevují se hlavně anxiozitou a depresivitou různé závažnosti až k endogenním depresím se suicidálními tendencemi. Monooxidázový metabolismus v mozku je snížen. Nejasný je u nemocných CS možný význam opiátové aktivity některých peptidů vzniklých štěpením lepku a kaseinu (exorfinů) pro vznik některých dalších psychiatrických afekcí, včetně idiopatické schizofrenie.
Atrofie sleziny (hyposplenismus) a kavitace mezenteriálních uzlin
Patří k pozdním komplikacím CS.
Screening
Pozdní diagnostika a terapie CS a jejich závažné důsledky (riziko přidružených chorob a komplikací), jakož i špatná kvalita života, přinášejí naléhavou potřebu racionálního screeningového programu. Screeningové programy provedené u školních dětí v Anglii(25) a Itálii(26) stanovením protilátek a v druhém souboru i duodenální biopsií potvrdily vysokou prevalenci CS (1 : 91-1 : 106). V italské studii byly zjištěny střevní příznaky pouze u jedné třetiny nově diagnostikovaných nemocných a ekonomická analýza prokázala významnou úsporu finančních nákladů ve vztahu k prevenci přidružených chorob a lymfomu.
Screening u školních dětí se může stát v budoucnosti optimálním postupem. V současnosti však zůstává nediagnostikována především většina dospělých nemocných. Globální populační screening se nepovažuje za dostatečně zdůvodněný a doporučuje se cílený screening.(27) Cílové skupiny zahrnují osoby rizikových skupin a chorob, podezřelé symptomy, přidružené autoimunitní choroby a komplikace. Metodicky se považuje za nejvhodnější dvouetapový postup. V první etapě se stanoví sérové AtTGA v třídě IgA (popř. v třídě IgG při IgA deficitu) a při pozitivním nálezu se doporučuje biopsie sliznice tenkého střeva s histologickým vyšetřením. Biopsie zůstává nadále zlatým standardem diagnostiky CS.
Takový screeningový program byl připraven Komisí pro CS MZ ČR. Tento program je podporován 15 odbornými lékařskými společnostmi ČLS JEP a prošel vnitřním připomínkovým řízením MZ. Očekávané výstupy screeningového programu zahrnují časnější diagnostiku a terapii, omezení výskytu asociovaných chorob a komplikací, jakož i snížené výdaje na zdravotní péči a sociální dávky nemocných CS. Alternativním postupem je genetické vyšetření HLA-DQ2/-DQ8. Tento test má vysokou citlivost, ale jeho specificita je nízká, neboť tyto markery má 30 % zdravé populace. Hlavní význam tohoto testu je proto v jeho negativní predikční hodnotě (např. při refrakterní CS).
Terapie
Bezlepková dieta (BLD)
BLD zůstává od Dickeho objevu více než 50 let jedinou kauzální terapií CS. Její podstatou je úplné vyloučení žitných, pšeničných a ječných surovin (zrn, mouky, škrobů a dalších zdrojů lepku) k přípravě potravin, jejich příměsí a nápojů. Jako bezlepkové suroviny se používají rýže, kukuřice, sója, pohanka, proso, jáhly, amarant a brambory. Sója může vyvolat vzácně alergickou reakci. Možnost konzumace ovesných výrobků se opírá o zjištění, že nedochází k zvýšení titru protilátek a zhoršení histologického obrazu střevní sliznice.(28)
Ovesné zrno neobsahuje lepek, ale jsou v něm přítomny aveniny, tj. peptidy složení podobného nebo identického s některými gliadinovými peptidy. Ovesné výrobky mohou být také kontaminovány lepkem z předchozího zpracování jiných obilovin v téže mlecí soupravě. Ovesné výrobky způsobují u části celiaků zvýšení mRNA-IFN-gama , což dokládá pokračování zánětlivého procesu na molekulární úrovni.(29) Z těchto důvodů je třeba doporučit úplné vyloučení ovesných surovin u nemocných CS.
BLD musí být úplná z několika důvodů:1. Tíže zánětlivých změn sliznice tenkého střeva je úměrná zbytkovému množství lepku v potravě.(30)2. Nemocní CS - i když striktně dodržují BLD a jsou v klinické remisi - mají růstový a váhový deficit, nižší BMI, méně kostních minerálů, svalové hmoty a tělesného tuku.(31)3. Nemocní CS mají sníženou perfúzi krve mozkem, zejména čelními laloky, a tento deficit je alespoň zčásti odstranitelný BLD.(32)
Potravinové kodexy jednotlivých zemí se liší v přípustném množství zbytkového lepku v potravinách. Současná česká norma je 10 mg gliadinu na 100 g sušiny. Doporučení EU je 1 mg na 100 g výrobku. Obsah vitamínů skupiny B, vitamínu D, železa, zinku, hořčíku a vlákniny v BLD je poměrně nízký. K tomu přistupuje deficit železa a kyseliny listové u jedné třetiny adolescentů s CS zjištěnou screeningem. Úspěšnost BLD vyžaduje týmový přístup, který zahrnuje pacienta, jeho rodinu, lékaře, nutričního terapeuta a podpůrnou organizaci celiaků.(33) Dodržování BLD se kontroluje stanovením AEA a AtTGA v intervalu jednoho roku, popř. podle potřeby při podezření na její porušování či neúspěch.
Ostatní terapie
Substituční terapie slouží k úpravě malnutrice a karencí vitamínů a minerálů aplikací preparátů železa, kyseliny listové, vápníku, vitamínu D a cyanokobalaminu.
Glukokortikoidy jsou indikovány při celiakální krizi, gliadinovém šoku a v krátkodobé aplikaci při nedostatečném účinku, zejména u pozdě diagnostikovaných dospělých nemocných a při refrakterní sprue s normální imunohistochemickou distribucí znaků CD3 a CD8 v IEL střevní sliznice.
Perspektivní terapeutické možnosti
Vysoký obsah glutaminových a prolinových zbytků v peptidech lepku je zdrojem toxicity obilovin při CS. Jednotlivé bílkoviny lepku se liší v imunogenicitě. Substituce prolinu glutaminem může zrušit stimulaci T-lymfocytů glutenovým peptidem. Tato substituce je možná mutací jediného nukleotidu v kodonu prolinu.(34) Předmětem pozornosti je zejména peptidový štěp alfa-gliadinu s 33 aminokyselinovými zbytky v poloze 56-89, který je hlavním stimulátorem T-lymfocytů.
Tento peptid obsahují některé hexaploidní obiloviny, ale není přítomen v geneticky starších diploidních a některých tetraploidních kultivarech. Je štěpen prolylendopeptidázami, které se vyskytují u různých živočišných i rostlinných organismů. K jejich izolaci byly zatím použity jen některé patogenní mikroby, ale vyskytují se i u některých laktobacilů.
Tyto poznatky umožňují několik alternativních terapeutických postupů, které jsou předmětem současného výzkumu:1. Pěstování tetraploidních odrůd obilovin, které neobsahují 33-aminokyselinový peptidový štěp alfa-gliadinu.2. Genetická modifikace kodonu pro prolin v imunogenních peptidech obilovin je možným přístupem k eliminaci stimulačních vlastností glutenových peptidů na T-lymfocyty.3. Substituční terapie nemocných CS mikrobiálními prolylendopeptidázami a použití komenzálních mikrobů, které tyto enzymy obsahují, k přípravě potravin pro BLD.(35)4. Příprava strukturních analogů glutenových peptidů pro selektivní inhibici lidské tkáňové transglutaminázy.(36)
Prognóza
Prognóza CS je při včasné diagnostice a dodržování BLD velmi dobrá. Růst a vývoj dětí probíhá normálně. U dospělých se upravují funkce tenkého střeva a ustupují mnohé projevy CS, třebaže histologický obraz sliznice tenkého střeva se většinou zcela neupravuje. Podobně je tomu s některými komplikacemi (ataxie, periferní neuropatie, patologické fraktury). Trvalé dodržování BLD v dospělosti je třeba doporučit také dětem s jednoznačnou diagnózou CS, neboť tento postup je nejlepší prevencí relapsu, přidružených autoimunitních chorob i komplikací.
Závěr
CS představuje důležitý interdisciplinární problém, který vyžaduje konsenzus a spolupráci řady teoretických i klinických lékařských oborů. Zároveň je výzvou pro časnou diagnostiku tohoto onemocnění, zahájení terapie a zlepšení kvality života významné části populace.
Prof. MUDr. Přemysl Frič, DrSc.e-mail: fricprem@uvn.czUniverzita Karlova v Praze, 1. LF UK a Ústřední vojenská nemocnice,Interní klinika IPVZ, Praha, Subkatedra gastroenterologie
*
Literatura
1. SHATIN, R. Gluten, coeliac disease and collagen syndromes. Lancet, 1963, 1, p. 499-500.
2. MATYSIAK-BUDNIK, T., CANDALH, C., DUGAVE, C., et al. Alterations of the intestinal transport and processing of gliadin peptides in celiac disease. Gastroenterology, 2003, 125, p. 696-707.
3. SHAN, L., MARTI, T., SOLLID, LM., et al. Comparative biochemical analysis of three bacterial prolyl endopeptidases: implications for coeliac sprue. Biochem J, 2004, 383, p. 311-318.
4. MARTI, T., MOLBERG, O., LI, Q., et al. Prolyl endopeptidase mediated destruction of T cell epitope in whole gluten: chemical and immunological characterization. J Pharmacol Exp Ther, 2005, 312, p. 19-26.
5. DIOSDADO, B., WAPENNAR, MC., FRANKE, L., et al. cDNA microarray screen for novel candidate genes in coeliac disease pathogenesis. Gut, 2004, 53, p. 944-951.
6. LUNDIN, K., SCOTT, H., HANSEN, T., et al. Gliadin-specific, HLA-DQ (alpha*0501, beta*0201) restricted T cells isolated from the small intestinal mucosa of celiac disease patients. J Exp Med, 1993, 178, p. 187196.
7. GRECO, L., CORAZZA, G., BABRON, MC. Genome search in celiac disease. Am J Hum Genet, 1998, 62, p. 669-675.
8. DIETRICH, W., EHNIS, T., BAUER, M., et al. Identification of tissue transglutaminase as the autoantigen of celiac disease. Nat Med, 1997, 3, p. 797-801.
9. MARSH, MN. Gluten, major histocompatibility complex, and the small intestine: a molecular and immunobiologic approach to the spectrum of gluten sensitivity („celiac sprue“). Gastroenterology, 1992, 102, p. 330-354.
10. GOLDSTEIN, NS., UNDERHILL, J. Morphologic features suggestive of gluten sensitivity in architecturally normal duodenal biopsy specimens. Amer J Clin Pathol, 2001, 116, p. 63-71.
11. JARVINEN, TT., COLLIN, P., RASMUSSEN, M., et al. Villous tip intraepithelial lymphocytes as markers of early-stage coeliac disease. Scand J Gastroenterol, 2004, 39, p. 428-433.
12. WALKER-SMITH, JA., GUANDELINI, S., SCHMITZ, J., et al. Revised criteria for diagnosis of coeliac disease. Arch Dis Childh, 1990, 65, p. 909-911.
13. COLLIN, P., KAUKINEN, K., VOGELSANG, H., KAPRONAI-SZABO, I., et al. Antiendomysial and antihuman recombinant tissue transglutaminase antibodies in the diagnosis of coeliac disease: a biopsy proven European multicentre study. Eur J Gastroenterol Hepatol, 2005, 17, p. 85-91.
14. ROSTOM, A., DUBE, C., CRANNEY, A., et al. The diagnostic accuracy of serologic tests for celiac disease: a systematic review. Gastroenterology, 2005, 128, Suppl. 1, p. S38-S46.
15. BONAMICO, M., FERRI, M., NENNA,. R., et al. Tissue transglutaminase autoantibody detection in human saliva: a powerful method for celiac disease screening. J Pediatr, 2004, 144, p. 632-636.
16. FASSANO, A., CATASSI, C. Current approaches to diagnosis and therapy of celiac disease: an evolving spectrum. Gastroenterology, 2001, 120, p. 636-651.
17. VANČÍKOVÁ, Z., CHLUMECKÝ, V., SOKOL, D., et al. The serologic screening for celiac disease in the general population (blood donors) and in some high-risk groups of adults (patients with autoimmune diseases, osteoporosis and infertility) in the Czech Republic. Fol Microbiol, 2002, 47, p. 753-758.
18. NATIONAL INSTITUTES OF HEALTH. Consensus Development Conference/Statement on Celiac Disease. Gastroenterology, 2005, 128, Suppl. 1, p. S1-S9.
19. STENSON, WF., NEWBERRY, R., LORENZ, R., et al. Increased prevalence of celiac disease and need for routine screening among patients with osteoporosis. Arch Intern Med, 2005, 165, p. 393-399.
20. DUBE, C., ROSTOM, A., SY, R., et al. The prevalence of celiac disease in average-risk and at-risk Western European populations: a systematic review. Gastroenterology, 2005, 128, Suppl 1, p. S57-S67.
21. HAREWOOD, GC., HOLUB, JL., LIEBERMAN, DA. Variation in small bowel biopsy performance among diverse endoscopy settings: results from a national endoscopic database. Am J Gastroenterol, 2004, 99, p. 1790-1794.
22. KOLEK, A., VOSPĚLOVÁ, J., HERMANOVÁ, Z., JANOUT, J. Celiac disease incidence in children and adolescents in Moravia, Czech Republic. J Pediatr Gastroenterol Nutr, 2003, 36, p. 506-507R.
23. WEST, J., LOGAN, RF., SMITH, CJ., et al. Malignancy and mortality in people with coeliac disease: population based cohort study. Brit Med J, 2004, 329, p. 716-719.
24. SMEDBY, KE., AKERMAN, M., HILDEBRAND, H., et al. Malignant lymphomas in coeliac disease: evidence of increased risks for lymphomas other than enteropathy-type T-cell lymphoma. Gut, 2005, 54, p. 54-59.
25. BINGLEY, PJ., WILLIAMS, AJ., NORCROSS, AJ., et al. Undiagnosed coeliac disease at age seven: population based prospective birth cohort study. Brit Med J, 2004, 328, p. 322-323.
26. TOMMASINI, A., NOT, T., KIREN, V., et al. Mass screening for coeliac disease using antihuman transglutaminase antibody assay. Arch Dis Child, 2004, 89, p. 512-515.
27. VILJAMAA, M., COLLIN, P., HUHTALA, H., et al. Is coeliac disease screening in risk groups justified? A fourteen year follow-up with special focus on compliance and quality of life. Aliment Pharmacol Ther, 2005, 22, p. 317-324.
28. HOGBERG, L., LAURIN, P., FALTH-MAGNUSSON, K., et al. Oats to children with newly diagnosed coeliac disease: a randomised double blind study. Gut, 2004, 53, p. 649-654.
29. LUNDIN, KE., NILSEN, EM., SCOTT, HG., et al. Oats induced villous atrophy in coeliac disease. Gut, 2003, 52, p. 1649-1652.
30. CATASSI, C., ROSSINI, M., RATSCH, IM., et al. Dose dependent effects of protracted ingestion of small amounts of gliadin in coeliac disease children: a clinical and jejunal morphometrical study. Gut, 1993, 34, p. 1515-1519.
31. BARDELLA, M., FREDELLA, C., PRAMPOLINI, L., et al. Body composition and dietary intakes in adult celiac disease patients consuming a strict gluten-free diet. Am J Clin Nutr, 2000, 72, p. 937-939.
32. USAI, P., SERRA, A., MARINI, B., et al. Frontal cortical perfusion abnormalities related to gluten intake and associated autoimmune disease in adult coeliac disease: 99mTc-ECD brain SPECT study. Dig Liver Dis, 2004, 36, p. 513-518.
33. CASE, S. The gluten-free diet: how to provide effective education and resources. Gastroenterology, 2005, 128, Suppl. 1, p. S128-S134.
34. VADER, LW., STEPNIAK, DT., BUNNIK, EM., et al. Characterization of cereal toxicity for celiac disease patients based on protein homology in grains. Gastroenterology, 2003, 125, p. 1105-1113.
35. DI CAGNO, R., DE ANGELIS, M., AURICCHIO, S., et al. Sourdough bread made from wheat and non-toxic flours and started with selected lactobacilli is tolerated in celiac sprue patients. Appl Environ Microbiol, 2004, 70, p. 1088-1096.
36. HAUSCH, F., HALTTUNEN, T., MAKI, M., KHOSLA, C. Design, synthesis and evaluation of gluten peptide analogs as selective inhibitors of human tissue transglutaminase. Chem Biol, 2003, 10, p. 225231.
**