Cervikální karcinom

MUDr. Petr Šafář, CSc.

Ústav pro péči o matku a dítě, Praha

Klíčová slova

HPV infekce • staging • prognostické faktory • TNM a FIGO klasifikace • konizace • hysterektomie • neoadjuvantní chemoterapie

Úvod

Cervikální karcinom představuje druhou nejčastější malignitu ženských pohlavních orgánů s incidencí okolo 20/100 000 žen (1996 – 20,8; 1997 – 19,3) a s mortalitou kolem 8, tj. přibližně 415 žen (1996 – 7,85, 1997 – 7,8). Ve srovnání se zeměmi EU se ČR vyznačuje v průměru o 50 % vyšší incidencí a mortalitou. Tato smutná situace je způsobena absencí efektivního screeningového programu v naší republice. Pro srovnání uvádím incidenci cervikálního karcinomu u bílé populace v USA, Belgii, Holandsku a Německu, kde se pohybuje v rozmezí 9,0–13,0, ve Finsku 6,4 a v Izraeli 5,7. Průměrný věk nemocných činí 49 let. Vyšší incidence je zaznamenána u sociálně a ekonomicky slabších skupin.

Etiologie a patogeneze

Za hlavní etiologické agens se v dnešní době považují HPV infekce ze skupiny vysoce rizikových typů 16, 18, 31 a 45. Papillomaviry jsou DNA viry, které obsahují dvouvláknitou cirkulární DNA. Virus se skládá z bílkovinné kapsidy, která představuje 90 % jeho váhy, a z virionu složeného z 8000 párů bází DNA. Podle struktury bází rozlišujeme v dnešní době přes 100 typů HPV. Virion postrádá lipoproteinový obal, což zvyšuje jeho odolnost vůči chemickým a fyzikálním vlivům a snižuje jeho antigenovou výbavu.

Z hlediska onkogenního potenciálu rozlišujeme typy s nízkým, středním a vysokým rizikem. Nízce rizikové typy 6 a 11 nebyly prakticky nalezeny v invazívním karcinomu. Maligní transformaci způsobuje nejčastěji typ 16, který je celosvětově rozšířený i v cytologicky normální populaci. Typ 18 je spojován se vznikem glandulárních lézí a adenokarcinomu děložního hrdla. V cirkulární struktuře papillomavirů jsou z hlediska kancerogeneze nejdůležitější úseky s transkripční funkcí (tzv. open reading frames – ORF). Hlavními transformujícími geny jsou E6 a E7, jejichž funkci vykonávají jejich onkoproteiny pE6 a pE7, které vstupují do řady interakcí s genomem hostitelské buňky. Onkoproteiny pE6 a pE7 mají schopnost vázat a inaktivovat buněčné proteiny, které působí jako růstové regulátory (antionkogeny) ve zdravé lidské buňce. Vyřazení těchto antionkogenů, které se za fyziologických okolností podílejí na inhibici dělení a na diferenciaci a stárnutí buněk, vede ke ztrátě jejich antiproliferační kontrolní funkce. Dochází k řadě interakcí mezi onkogeny, stimulátory a inhibitory buněčného cyklu. E7 inaktivuje antionkogen pRB a inhibitory LK (killer lymfocyty), E6 destruuje antionkogen p53 a aktivuje telomerázu. Ke vzniku samotného karcinomu je však nutná přítomnost dalších nádorových promotorů, jako jsou kouření a genitální infekce různého charakteru (HSV, HIV, chlamydie), stejně tak jako působení dalších rizikových faktorů (počet porodů, časný věk zahájení pohlavního života, poruchy buněčné a humorální imunity, hormonální antikoncepce svým nepřímým vlivem na počet sexuálních partnerů).

Diagnostika

Cervikální karcinom se obvykle diagnostikuje při gynekologické prohlídce, kdy časná stadia bývají často asymptomatická a pokročilá se projevují kontaktním krvácením po styku, vodnatým fluorem, bolestmi v malé pánvi a bederní krajině. Podle statistik ÚZIS je v časných stadiích (stadium I až IIa) zachyceno méně než 50 % pacientek. Tento neutěšený stav je způsoben špatnou osvětou a zanedbáním ze strany pacientky na jedné straně, na druhé straně nekvalitním kolposkopickým a cytologickým vyšetřením příslušného odborníka. Ke screeningovým metodám se celosvětově řadí onkologická cytologie a HR-HPV testace, v ČR se historicky uvádí prebioptické vyšetřovací metody, kam patří vedle již zmíněných kolposkopie, která podle českých standardů patří k nedílné součásti gynekologického vyšetření. Diagnostika tedy spočívá v kolposkopicky cílené biopsii, probatorní excizi a/nebo kyretáži hrdla. K rozlišení časných stadií a1 a a2 se užívá konizace, jejíž aplikace na klinický karcinom se tradičně uvádí mezi nejčastějšími chybami a omyly lékařské diagnostiky.

Histologie

Histologicky se jedná v 85 až 90 % o spinocelulární karcinom, v 10 až 15 % o adenokarcinom a v 1 až 2 % o sarkom děložního hrdla. Adenokarcinom se vyskytuje v mnoha variantách (mucinózní, endometroidní, clear cell, serózní, mezonefrogenní, adenoidně cystický a další) a nemá podle literárních údajů horší prognózu než spinocelulární karcinom při stratifikaci podle stadia a prognostických faktorů. Adenokarcinom postihuje ženy mladšího věku. Histopatologický nález má obsahovat vedle histologického typu nádoru stupeň diferenciace nádoru (grading), hloubku invaze a přítomnost angioinvaze, u stadia Ia1 a Ia2 rozměry léze. U konizátu musí histopatologický nález obsahovat popis okrajů preparátu jak laterálního, tak proximálního v kanálu děložního hrdla.

Staging

K provedení adekvátního stagingu je nutné provést soubor obligatorních vyšetření, ve kterém kromě anamnézy, interního vyšetření, základního biochemického vyšetření s jaterními testy a ledvinovými funkcemi, KS a Rh faktorem, HBsAg, rtg srdce + plíce požadujeme cystoskopické vyšetření, UZ ledvin a komplexní vyšetření gynekologem. Palpační vyšetření per rectum v krátké narkóze je dosud nejpřesnější metodou k posouzení infiltrace parametrií. Fakultativní vyšetření provádíme při zjištěné abnormalitě předchozích vyšetření nebo v případech, kdy ovlivní léčbu.

Mezi fakultativní vyšetření řadíme CT malé pánve, břicha a retroperitonea, intravenózní urografii (IVU), rektoskopii, event. kolonoskopii, MR, lymfografii a odběr markeru SCC u spinocelulárních karcinomů.

Adekvátní staging má vést ke správnému rozhodnutí, zda je možné pacientku radikálně odoperovat, či zda nález je natolik pokročilý, že je nutno uvažovat o neoadjuvantní chemoterapii nebo primární radioterapii. Pouze zkušený onkochirurg by měl rozhodnout, jaký postup bude v individuálním případě nejvhodnější. I přesto je klinický staging zatížen chybou. Podle Burghardta se ve stadiu Ib objevují nádorové buňky v parametriích v 16,1 %, ve 2,1 % udává kontinuální a v 1,3 % diskontinuální progresi do parametrií, parametrální uzliny jsou postižené metastatickým procesem ve 14,1 %. Ve stadiu IIa jsou postižena parametria ve 25 %. Na druhou stranu u více než 2/3 klinicky ostážovaných pacientek jako stadium IIb nebyla podle histopatologického nálezu prokázána infiltrace parametria. Podle souboru 22 studií, kdy se srovnával pooperační histopatologický nález s předoperačním klinickým vyšetřením, se prokázalo, že podhodnocení stadia Ib lze očekávat ve 12 % a ve stadiu IIa ve 14 %, naopak nadhodnocení u stadia IIb v 60 až 70 %. Tato zjevná diskrepance mezi klinicky ostážovaným cervikálním karcinomem a pooperačním histopatologickým nálezem vyvolává pochyby, zda lze vůbec srovnávat léčebné výsledky pacientek léčených primární radioterapií na jedné straně a chirurgickou léčbou na straně druhé.

I přes tyto pochyby existuje řada studií, které prokazují, že radioterapie i radikální chirurgie dosahují stejných výsledků, co se týče kurability a přežití nemocné, a proto je nezbytné pacientce vysvětlit výhody a nevýhody obou možných přístupů.

Výhody operačního řešení:

histopatologický nález a přesná informace o rozsahu onemocnění;

zachování funkčních vaječníků;

postiradiační komplikace jako cystitida, proktitida;

při myomatózní děloze nekróza myomů a zhoršení podmínek pro radioterapii.

Výhody radioterapie:

kurativní účinek i při rozsáhlejším nálezu, než se předpokládalo před operací.

Prognostické faktory

Podle 22. svazku Annual Report z roku 1994, kde je dokumentováno 22 262 nemocných léčených pro cervikální karcinom na 104 ženských klinikách, je nejvýznamnějším prognostickým faktorem stadium onemocnění. Pětileté přežití celkově bez stratifikace činilo 61 %, ve stadiu I 85 %, ve stadiu II 66 %, ve stadiu III 39 % a ve stadiu IV 11 %.

Objem nádoru: podle Gauthiera a spol. je větší četnost výskytu pozitivních lymfatických uzlin u nádorů s hlubokou stromální invazí. Tyto nemocné mají též nižší dvouletý relapse-free survival a větší incidenci recidiv než pacientky s objemově malými nádory. Podobně Inoe zjistil pozitivní korelaci mezi incidencí šíření nádoru do parametrií a pánevními metastázami v lymfatických uzlinách a mezi hloubkou stromální invaze od stadia Ib až IIb cervikálního karcinomu. Pětileté přežití bylo statisticky významně snížené u nádorů s hloubkou invaze větší než 2 cm (91,6 % versus 73,8 %, p ˛ 0,001) a větší než 3 cm (89,6 % versus 58,3 %, p ˛ 0,001). Delgado a spol. udávají tříletý disease-free survival rate 94,8 %, 88,1 % a 67,6 % pro skupinu mikrokarcinomu, ˛ 3 cm a > 3 cm invazívního spinocelulárního karcinomu ve stadiu I léčeného radikální operací. Přežití koreluje též úzce s hloubkou invaze nádorových buněk do stromatu: 86 % až 94 % pro méně než 10 mm, 71 % až 75 % pro 11 až 20 mm, a 60 % pro 21 mm a více. U pacientek bez postižení parametrií činil CR 84,9 % a s šířením nádoru do parametria 69,6 %.

Alvarez a spol. popsali řadu faktorů úzce spojených s prognózou u pacientek s metastatickým postižením pánevních lymfatických uzlin po radikální operaci. Nemocné s primárním tumorem menším než 1 cm v průměru a maximálně se dvěma pozitivními uzlinami zaznamenaly CR 90 %. Nemocné s nádorem menším než 4 cm a dvěma pozitivními uzlinami měly desetileté přežití 56 až 70 %, s nádorem větším než 4 cm a dvěma pozitivními uzlinami zaznamenaly desetileté přežití 13 %. Podobné údaje udává Rotman a spol.

Řada autorů popisuje větší incidenci metastáz v uzlinách i vzdálených metastáz u objemných „bulky“ nádorů Ib a IIa léčených radikální operací.

Objem nádoru se hůře posuzuje u pozdních stadií (IIb a výše), avšak Kovalic a spol. nezjistili statisticky významný rozdíl v desetiletém přežití u pacientek ve stadiu IIb při postižení jednoho (61 %) nebo obou parametrií (64 %). GOG posuzuje objem nádoru jako významnější prognostický faktor než bilaterální nádorovou infiltraci parametrií.

Hloubka invaze jako prognostický faktor byla popsána výše.

Pozitivita lymfatických uzlin – řada studií prokázala excelentní CR při negativitě pánevních a paraaortálních uzlin. Naopak pětileté přežití při pozitivitě pánevních uzlin klesá na 50 až 60 % a při pozitivitě paraaortálních uzlin na 20 až 45 %. Delgado a spol. popisují na souboru 545 pacientek tříletý disease-free interval 85,6 % u nemocných s negativními pánevními uzlinami a 74,4 % u pacientek s pozitivními uzlinami. Se stoupajícím počtem pozitivních lymfatických uzlin klesá pětileté přežití následujícím způsobem: 62 % při jedné pozitivní uzlině, 36 % při dvou, 20 % při třech a čtyřech a žádná pacientka nepřežila při pozitivitě více jak pěti lymfatických uzlin.

Burghardt udává přímou korelaci mezi metastatickým postižením parametrálních a pánevních lymfatických uzlin. Při negativitě parametrálních uzlin jsou přesto ve 27,6 % případů pozitivní pánev ní lymfatické uzliny. Při průkazu pozitivních uzlin v parametriu nacházíme v 81,6 % pozitivní i pánevní lymfatické uzliny.

Angioinvaze jako prognostický faktor má význam u časných stadií, kdy při invazi do 3 mm pod bazální membránu se diagnostikuje angioinvaze v 9 až 29 %. Klinický význam a korelace s postižením lymfatických uzlin ve stadiu Ia1 je kontroverzní, neboť řada studií neprokazuje větší postižení lymfatických uzlin než bez angio invaze, stejně jako naopak. Inoe v souboru 97 pacientek ve stadiu Ia1 zaznamenal pouze jednu s metastatickým postižením lymfatických uzlin.

Ve stadiích Ib a IIa prokázal Chung a spol. 63% pozitivitu pánev ních lymfatických uzlin při histologicky prokázané angioinvazi, obdobně jako Boyce a spol., kteří uvádějí soubor 41 nemocných s angioinvazí, z nichž u 34 % bylo zaznamenáno metastatické postižení pánevních lymfatických uzlin. Incidence angioinvaze koreluje s hloubkou stromální invaze, počtem histopatologických řezů a kvalitou zpracování preparátu.

Histopatologický grading má svoji prognostickou úlohu u adenokarcinomů děložního hrdla. Obdobně jako u endometriálních karcinomů dobře diferencované léze G 1 vykazují nejlepší výsledky pětiletého přežití a nejnižší incidenci metastatického postižení pánevních lymfatických uzlin. Berek a spol. dokumentují na souboru 51 nemocných s adenokarcinomem ve stadiu I pětiletý CR 50 % u dediferencovaných nádorů (grading 3), u středně diferencovaných (grading 2) pětiletý CR 77,8 % a u dobře diferencovaných (grading 1) 84,2 %.

U spinocelulárních karcinomů nemá histopatologický grading prognostický význam s výjimkou malobuněčného karcinomu, kde dediferencované nádory vykazují vysokou incidenci metastáz v pánevních lymfatických uzlinách (53 %), lokálních recidiv (25 %) a vzdálených metastáz (20 %) – podle Chunga a spol. Obdobně van Nagell a spol. u malobuněčných dediferencovaných karcinomů zjistili lymfangioinvazi u 93 % nemocných, ve srovnání s 20% lymfangioinvazí u gradingu 1 a 24% lymfangioinvazí u gradingu 2.

Postižení děložního těla a dutiny děložní se dříve považovalo za významný negativní prognostický faktor; postižení dutiny děložní se v roce 1937 zařazovalo do stadia II, poté se přehodnotilo na stadium Ic v roce 1950 a v roce 1961 na stadium Ib. Hodnocení endometriálního postižení z výsledků frakcionované kyretáže je mnohdy zavádějící, neboť kyretáž dutiny děložní často obsahuje materiál z děložního hrdla. Přesto je třeba těmto nemocným věnovat zvýšenou pozornost, neboť podle Pereze a spol. se při progresi nádoru do dutiny děložní ve stadiu Ib a IIa snižuje pětileté přežití o 10 až 20 %.

TNM a FIGO klasifikace

TNM FIGO

kategorie stadia

TX primární nádor nelze posoudit

T0 žádné známky primárního nádoru

Tis 0 karcinom in situ (preinvazívní karcinom)

T1 I karcinom ohraničený na dělohu (nebere

se ohled na šíření na tělo dělohy)

T1a IA preklinický invazívní nádor, diagnostikovaný výlučně mikroskopicky, všechny makroskopicky viditelné léze i s povrchovou invazí jsou T1b/IB stadium

T1a1 IA1 stromální invaze ˛ 3 mm do hloubky a ˛ 7 mm v horizontálním šíření

TNM FIGO

kategorie stadia

T1a2 IA2 stromální invaze ł 3 mm a ˛ 5 mm a v horizontálním šíření ˛ 7 mm

T1b  I B klinicky viditelná léze ohraničená na cervix nebo mikroskopická léze větší než T1a2

T1b1 IB1 klinicky viditelná léze ˛ 4,0 cm v největším rozměru

T1b2 IB2 klinicky viditelná léze ł 4,0 cm v největším rozměru

T2 II karcinom čípku se šíří mimo dělohu, ale ne až k pánevní stěně a ne do dolní třetiny pochvy

T2a IIA bez šíření do parametrií

T2b IIB šíří se do parametria

T3 III karcinom čípku se šíří k pánevní stěně a/nebo se šíří na dolní třetinu pochvy a/nebo způsobuje hydronefrózu či afunkci ledviny

T3a IIIA nádor postihuje dolní třetinu pochvy bez šíření k pánevní stěně

T3b IIIB nádor se šíří až k pánevní stěně a/nebo způsobuje hydronefrózu či afunkci ledviny

T4 IVA nádor se šíří na sliznici močového měchýře nebo rekta a/nebo se šíří mimo malou pánev

Pozn.: přítomnost bulózního edému nepostačuje ke klasifikaci nádoru do T4

M1 IVB vzdálené metastázy

N – Regionální mízní uzliny

NX regionální mízní uzliny nelze posoudit

N0 regionální mízní uzliny bez metastáz

N1 metastázy v regionálních mízních uzlinách

M – Vzdálené metastázy

MX přítomnost vzdálených metastáz nelze určit

M0 bez vzdálených metastáz

M1 vzdálené metastázy

pTNM: patologická klasifikace odpovídá kategoriím TNM

pN0 histologické vyšetření musí obsahovat 10 nebo více uzlin

G – Histopatologický grading

G1 dobře diferencovaný

G2 středně diferencovaný

G3, G4 špatně diferencovaný, nediferencovaný

Management

Management časných stadií

V České republice se tradičně řeší časná stadia do IIa včetně operačním způsobem, vyšší stadia bývají odesílána na radioterapeutické pracoviště.

Návrh operačního řešení je obvykle individuální v závislosti na věku nemocné a na požadavku zachování fertility.

Pro stadium Ia1 je dostatečným výkonem konizace s následnou kyretáží hrdla, stejně tak jako simplexní extrafasciální hysterektomie. Obvyklou chybou některých operatérů je provedení intrafasciální hysterektomie s ponecháním cervikální fascie v malé pánvi. I když stadia Ia1 a Ia2 se nešíří do parametrií, měli bychom cervikální fascii odstranit, stejně jako úzkou vaginální manžetu.

Pro stadium Ia2 je indikována pánevní lymfadenektomie, je možno provést i konzervativnější výkon než hysterektomii, tzv. trachelektomii s laparoskopickou pánevní lymfadenektomií.

Indikací pro tento výkon je přání ženy ještě otěhotnět a nízkoobjemové nádorové onemocnění, tzn. maximální rozměr nádoru 2 cm v největším rozměru ve stadiu Ib1, a dále negativita pánevních lymfatických uzlin. Při trachelektomii se odstraňují přibližně 2/3 děložního hrdla s přibližně polovinou parametria. Vnitřní branka se ošetří permanentní cerclage a v případě následné gravidity je nutné ji ukončit císařským řezem. Počet otěhotnění po tomto výkonu se uvádí kolem 30 až 35 %.

První radikální vaginální operace pro cervikální karcinom byla provedena Pawlikem v roce 1880 v Praze a dále byla zdokonalena Schautou, standardizována Stoeckelem a dovedena k dokonalosti Amreichem. Vzhledem k tomu, že tehdejší vaginální přístup nebylo možné doplnit laparoskopickou lymfadenektomií, upadla během minulých desetiletí radikální vaginální hysterektomie v zapomenutí. Až dnes dochází k renesanci vaginální operativy s využitím laparoskopické techniky a provedením lymfadenektomie touto cestou. Pro naši školu je obvyklejší abdominální přístup a radikální hysterektomie s pánevní lymfadenektomií je v našich podmínkách „zlatým standardem“ pro lepší přístup k resekci bazálních parametrií ve stadiu Ib. Pro stadium Ib1 je adekvátním výkonem typ II radikální hysterektomie v modifikaci podle Pivera a pro vyšší stadia typ III. Rozsah jednotlivých výkonů ukazuje Tab 1.

Podle Burghardta se při radikální vaginální hysterektomii v modifikaci Amreich-Schauta ponechává zbytek parametria při pánevní stěně, a to až v 10 % s nádorovou infiltrací, což se negativně odráží na počtu recidiv při pánevní stěně. Jistě se tč. v Evropě najdou operatéři jako Marc Possover, kteří s tímto názorem nebudou souhlasit, ale bohužel dosud nebyla provedena prospektivní randomizovaná studie, která by obě operační modality porovnala.

Na rozdíl od mnoha center v USA se u nás a v některých evropských centrech operují nemocné ve stadiu Ib2, kdy objem nádoru přesahuje 4 cm, a někdy dokonce stadium IIb, kdy musíme počítat s 20 až 30% metastatickým postižením lymfatických uzlin. Rozsah metastatického postižení pánevních lymfatických uzlin a procentuální zastoupení jednotlivých skupin lymfatických uzlin v pokročilejších operabilních stadiích ukazuje Tab. 2.

V těchto případech provádíme disekci lymfatických uzlin na úrovni společných ilických cév a při pozitivitě uzlin ze zmrazeného řezu bychom měli pokračovat paraaortální lymfadenektomií. Při nálezu pozitivních uzlin nad odstupem a. mesenterica inferior bychom měli uvažovat o ukončení operace a doporučit nemocné radioterapii. Alternativně lze dokončit radikální hysterektomii s tím, že se jedná spíše o paliativní výkon. Hacker zastává názor, že při rozsáhlých objemech nádoru a při pozitivitě lymfatických uzlin bychom měli nejprve odstranit postižené lymfatické uzliny a pacientce doporučit primární radioterapii. Racionálním podkladem pro tento postup je skutečnost, že masívně postižené lymfatické uzliny zvláště při pánevní stěně nelze samostatnou radioterapií sanovat. Stejně důležitým požadavkem je referovat nemocné do operačních center, kde je tým lékařů schopen radikálně odoperovat voluminózní stadia Ib2 a IIb a resekovat parametria při pánevní stěně a s dostatečnou vaginální manžetou s oběma resekáty ve zdravé tkáni.

Management pozdních stadií

Stadium IIIb s šířením nádoru podél parametrií až k pánevní stěně se považuje většinou za inoperabilní, neboť nádorová infiltrace nejde oddělit od pánevní stěny a nelze tak vytvořit operační prostor k oddělení nádorového infiltrátu od zdravé tkáně. Příslibem v tomto ohledu se zdá být neoadjuvantní chemoterapie, kdy po třech sériích chemoterapie může dojít ke zmenšení nádorového infiltrátu a nález potom přehodnotíme jako operabilní. Izolované stadium IIIa, kdy nádor postihuje i dolní třetinu pochvy a šíří se tedy od hrdla kontinuálně distálním směrem, je velmi vzácné. V tomto případě má radikální operace smysl jen tehdy, když můžeme provést kolpektomii s řezem ve zdravé tkáni bez postižení močového měchýře, uretry nebo střeva. U mladých žen lze po zákroku indikovat operační vytvoření pochvy ze střeva (obvykle sigmatu), tzv. neovaginu.

Stadium IVa s progresí do močového měchýře nebo do rekta se řeší operačním způsobem zřídka a s ohledem na kvalitu života a přežití nemocné. Podle Milliona a Rutledge lze po přední nebo zadní exenteraci s následnou plastikou očekávat pětileté přežití překvapivě až v 30 %.

Pokročilá stadia cervikálního karcinomu řeší obvykle radioterapeut. Poslední zpráva z National Cancer Institute z března 1999 uvádí, že simultánní radioterapie a chemoterapie s platinovým derivátem zlepšuje prognózu nemocných až o 50 % u nemocných ve stadiu IIb až IV. Radiochemoterapie se zdá metodou volby pro pokročilá stadia, přičemž se využívá cytostatik, která označujeme jako radiosensibilizátory a mezi něž patří cisplatina, 5-FU, hydroxyurea a mitomycin C. Nejběžnější kombinací v chemoterapii spinocelulárních karcinomů je cis-platina a ifosfamid nebo bleomycin.

Radioterapie

Radioterapie je efektivní a úspěšnou modalitou léčby zvláště pokročilých forem cervikálního karcinomu. S pokrokem technického a medicínského vývoje se zdokonaluje dnes již počítačově řízená teleterapie stejně jako moderní intrakavitární brachyterapie s after-loading systémem. V zásadě můžeme říci, že každou nemocnou s cervikálním karcinomem můžeme léčit ozařováním. Výsledky radioterapie jsou obdobně jako výsledky operační léčby tím lepší, čím menší je objem nádoru, dále při negativitě postižení lymfatických uzlin a absenci vzdálených metastáz. Další faktory omezující dávku ozařování jsou adherující střevní kličky, nádorová infiltrace močového měchýře nebo střeva.

Výsledky pětiletého přežití pro stadium I činí 90 %, stadium II 70 %, pro stadium III 50 % a stadium IVa 15–30 %. Přitom je zřejmé, že tyto výsledky jsou ovlivněny řadou faktorů, které znemožňují přímé srovnání dosud publikovaných výsledků. Kvalita klinického stážování a její přesnost je problémem, o kterém jsem se zmínil v kapitole o stagingu cervikálního karcinomu. V tomto světle je obtížné srovnávat skupiny pacientek ve stadiu IIb léčených radioterapií, když víme, že až 2/3 nemocných jsou chybně ostážovány ve smyslu „overstaging“. Stejně tak ve stadiu Ib při nerozpoznané infiltraci parametrií léčí radioterapeut nemocnou zařazenou do nižšího stadia onemocnění a poskytuje výsledky studie ke komparaci s jinou léčebnou modalitou, v tomto případě obvykle operační léčbou. Zola a spol. analyzovali přes 152 publikací, které srovnávaly výsledky operační léčby, ozařování a kombinace obou způsobů, a dospěli k závěru, že většinu studií nelze srovnávat pro formální chyby a odchylky od protokolu. Naše škola indikuje primární radioterapii v pokročilých stadiích cervikálního karcinomu. Primární radioterapie spočívá v kombinaci telea brachyradioterapie. Samotná teleterapie vede k nižší lokoregionální kontrole a většímu počtu centrálních pánevních recidiv. Obě ozařovací modality se vzájemně doplňují a je pravidlem, že pro ozařování velkoobjemových nádorů je vhodnější větší podíl teleterapie a pro ozařování nízkoobjemových nádorů větší podíl brachyterapie. K moderní teleradioterapii se používají megavoltážní lineární urychlovače o 8–10 MeV. Při teleterapii se podle konceptu ozařuje celá pánev nebo pouze periferní parametria a lymfatika, čímž se zlepší pohyblivost např. fixované dělohy a vytvoří se příznivější podmínky pro brachyterapii. Ozařovací program se plánuje obvykle na 3D počítačově řízeném simulátoru. Celková dávka pro každou ozařovací modalitu činí 50 Gy.

Pooperační radioterapie je kontroverzní otázkou. Existuje řada prací, které zpochybňují přínos adjuvantní radioterapie s poukazem na lepší výsledky primární radioterapie nebo adekvátní radikální operace. Fiorica a spol. uvádějí výsledky morbidity a přežití nemocných po radikální operaci následované adjuvantní chemoterapií na souboru 50 pacientek. 90 % z tohoto souboru bylo ve stadiu Ib a 10 % ve stadiu IIa nebo IIb. Indikace pro adjuvantní radioterapii zahrnovaly metastázy v pánevních uzlinách, velký objem nádoru, hlubokou stromální invazi a šíření nádoru do dolního děložního segmentu. Průměrná dávka pro celopánevní ozáření činila 47 Gy a 10 % pacientek vykazovalo vážné gastrointestinální komplikace. Disease-free interval v 70 měsících vykazoval 70 % a aktuální počet přežívajících 90 %.

Naše škola indikuje adjuvantní radioterapii u „bulky“ nádorů, tedy ve stadiu Ib2 a u vyšších stadií vždy v kombinaci s chemoterapií.

Systémová léčba

Svoje místo v léčebném protokolu si našla i neoadjuvantní chemoterapie. Kim a spol. aplikovali polychemoterapii ve složení cisplatina, bleomycin a vinblastin před radikální hysterektomií u 35 nemocných a referovali o 89 % RR, včetně 7 pacientek, u nichž nebylo možné po chemoterapii prokázat invazívní karcinom. Dottino a spol. hodnotili terapeutický potenciál indukční polychemoterapie ve složení cisplatina, mitomycin C, vinkristin a bleomycin u 28 nemocných se spinocelulárním karcinomem děložního hrdla, které po chemoterapii absolvovaly radikální hysterektomii s pánevní a paraaortální lymfadenektomií. Udávají 35 % kompletních a 65 % parciálních odpovědí na léčbu, u čtyř pacientek neprokázal histopatologický nález nádorové postižení. I přes tyto jistě povzbudivé výsledky je příliš brzy na to, abychom mohli jednoznačně posoudit přínos neoadjuvantní chemoterapie pro léčbu cervikálního karcinomu ve vztahu k pětiletému přežití, neboť výsledky velkých randomizovaných studií dosud nejsou k dispozici.

Adjuvantní chemoterapie po radikální operaci při metastatickém postižení lymfatických uzlin je stále kontroverzní, neboť žádná prospektivní randomizovaná studie neprokázala evidentní přínos této léčebné modality. Neoadjuvantní chemoterapie následovaná radioterapií nepřinesla žádný pozitivní efekt pro nemocné ve srovnání se samotnou radioterapií, dokonce dvě studie popsaly negativní vliv tohoto postupu na přežití nemocných. Vysvětlení pro výše uvedený negativní účinek neoadjuvantní chemoterapie je obtížné, ale patrně nastává časná selekce a růstová stimulace radiorezistentních buněčných klonů, které reagují ve smyslu zkřížené rezistence.

Management recidiv

cervikálního karcinomu

Přibližně každá třetí nemocná je postižená recidivou po primární léčbě cervikálního karcinomu. Perez a spol. analyzovali soubor 1292 nemocných léčených převážně primární radioterapií a pouze menší skupina nemocných byla radikálně odoperována. V jejich souboru udávají 19 % recidiv ve stadiu Ib a 34 % recidiv ve stadiu IIa, 38 % recidiv ve stadiu IIb, 62 % ve stadiu III a 96 % ve stadiu IVa. Winter a spol. z Grazu hodnotí soubor pouze primárně operovaných nemocných pro cervikální karcinom a uvádí následující počty recidiv: pro stadium Ib 16,8 % a pro stadium IIa i IIb 24,8 % recidiv. Stadium onemocnění se z tohoto pohledu jeví jako nejvýznamnější rizikový faktor pro vznik recidivy. Jako další rizikové faktory se uvádí histologický průkaz angioinvaze, dediferenciace nádoru a disociovaný nádorový růst s vysokým počtem mitóz. Rizikové faktory lokoregionální recidivy v malé pánvi jsou vedle stadia onemocnění i progrese do děložního těla, šíření mimo cervix a metastatický proces v lymfatických uzlinách. Je nutno rozlišit recidivy v malé pánvi od recidiv mimo malou pánev v dutině břišní, stejně jako recidivy centrální oblasti malé pánve nad poševním pahýlem nebo v děložním hrdle po primární radioterapii od recidivy při pánevní stěně. U recidiv mimo malou pánev je nutno diagnostikovat, zda jsou postiženy paraaortální lymfatické uzliny, nebo parenchymatózní orgány, jako jsou játra nebo plíce. Již výše citovaná publikace Wintera a spol. uvádí soubor 536 primárně radikálně odoperovaných pacientek a mezi nimi diagnostikovaných 116 recidiv, z nichž 18 bylo lokalizováno centrálně nad poševním pahýlem, 67 při pánevní stěně a u 31 nemocných se vzdálenými metastázami.

Mezi terapeutické modality recidiv cervikálního karcinomu řadíme operační řešení, radioterapii a s určitým omezením chemoterapii. Rozhodujícím kritériem pro léčebnou strategii je lokalizace recidivy, předchozí léčba, věk nemocné a její celkový stav. Recidivy v malé pánvi po předchozí radikální operaci se řeší obvykle radioterapií a recidivy po radioterapii se řeší operačním zákrokem. Recidivy mimo malou pánev a v parenchymatózních orgánech vyžadují systémovou léčbu, tedy chemoterapii. Operační léčba recidiv v malé pánvi je velmi obtížná, neboť je problém s izolací správné anatomické vrstvy při oddělování tumoru od močového měchýře, ureteru nebo rekta. Při nádorovém postižení močového měchýře nebo rekta se provádí přední nebo zadní exenterace, ale pouze v tom případě, pokud nejsou metastaticky postiženy paraaortální uzliny a nejsou známky recidivy v dutině břišní nebo vzdálené metastázy. I tak se jedná o extrémně náročnou operaci, kterou by měl provádět pouze zkušený gynekologický onkochirurg ve spolupráci s abdominálním chirurgem a urologem. U nemocných s recidivou po primární radioterapii je metodou volby radikální hysterektomie se samplingem lymfatických uzlin. Coleman a spol. popisují soubor 50 nemocných s recidivou po primární radioterapii, které byly léčeny radikální hysterektomií. Pětileté přežití u tohoto souboru udává 72 % a desetileté přežití 60 %. Příznivější vyhlídky mají pacientky s recidivou omezenou na cervix s největším rozměrem do 2 cm a normálním výsledkem intravenózní urografie. Tato podskupina zaznamenala v Colemanově souboru pětileté přežití 90 %. Radikální operace po předchozím ozařování je pochopitelně spojena s větší morbiditou, převážně se jedná o poranění ureterů s pooperačními píštělemi.

Problematičtější je operační řešení recidiv při pánevní stěně, které představují přibližně 2/3 všech lokoregionálních recidiv. Jedná se o recidivu v oblasti fossa obturatoria a bifurkace ilických cév, kde radikální exstirpace recidivy je většinou nemožná a vzhledem k intimní souvislosti s venózními plexy vnitřní ilické žíly dost riskantní. Celková prognóza recidiv při pánevní stěně je špatná, s pětiletým přežitím 0 až 15 %. Mayo-klinika uvádí dobré výsledky s maximální cytoredukcí recidivy a s následnou intraoperační radio terapií. Pro tento postup je nutná přísná selekce pacientek s ohledem na jejich celkový zdravotní stav a vyloučení vzdálených metastáz.

BURGHARDT, E., WEBB, MJ., MONAGHAN, JM., KINDERMANN, G. Surgical gynaecologic oncology. Thieme, 1993.

HOSKINS, WJ., et al. Principles and Practice of Gynaecologic Oncology. Philadelphia : Lippincot Raven, 1997.

TE LINDE. Operative gynaecology. 8th ed., Philadelphia : Lippincot-Raven Publishers, 1997.

e-mail: safar@iol.cz

Literatura