Cholelitiáza

13. 11. 2001 0:00

Cholelitiáza je velmi časté onemocnění. V průmyslových zemích postihuje 10–20 % dospělé populace. Nejvyšší incidenci mají severoamerické indiánské kmeny, např. v kmeni Pima 73 % žen starších 25 let má cholelitiázu. Výskyt stoupá prudce s věkem (jen 5 % cholecytektomií je prováděno u dětí), zlomový je 40. rok...

Prof. MUDr. Zdeněk Mareček, DrSc.

Univerzita Karlova v Praze, 1. LF a VFN, IV. interní klinika

Klíčová slova

cholesterolové konkrementy • pigmentové konkrementy • hypersaturace žluče • nukleace cholesterolu • rizikové faktory • biliární kolika • laparoskopická cholecystektomie • litotrypse extrakorporální rázovou vlnou

Cholelitiáza je velmi časté onemocnění. V průmyslových zemích postihuje 10–20 % dospělé populace(1). Nejvyšší incidenci mají severoamerické indiánské kmeny, např. v kmeni Pima 73 % žen starších 25 let má cholelitiázu(2). Výskyt stoupá prudce s věkem (jen 5 % cholecytektomií je prováděno u dětí), zlomový je 40. rok – incidence ve skupině 40–69letých je čtyřnásobná než v mladší populaci. U žen je onemocnění nejméně 2–3krát častější než u mužů (např. v Itálii 18,8 % prevalence ženy; 9,5 % muži)(3). Česká republika patří mezi země s vysokou prevalencí cholelitiázy. Cholelitiáza nepatří mezi časté příčiny smrti, ale svou vysokou prevalencí je častou příčinou morbidity.

Klasifikace žlučových konkrementů

1. Cholesterolové konkrementy tvoří 75–90 % všech konkrementů v rozvinutých zemích. Obsah cholesterolu v konkrementech je vyšší než 50 %, obvykle vyšší než 80 %. Nejvyšší obsah cholesterolu mají velké solitární konkrementy. Cholesterolové konkrementy jsou většinou facetované, žlutohnědé. Cholesterolové konkrementy jsou rtg nekontrastní (Obr. 1).

2. Pigmentové konkrementy – černé nebo hnědé, obsahují především bilirubin a jeho soli, kalciové soli a kalcium, dále pigmentové polymery a mucin. Obsah cholesterolu je nižší než 30 %, obyčejně nižší než 10 %. Jsou z větší části rtg kontrastní.

Cholesterolové a černé konkrementy jsou formovány ve žlučníku a ve sterilním prostředí, hnědě především ve žlučových cestách a za přítomnosti infekce (Obr. 2).

Patogeneze cholesterolových konkrementů

Tvorba žlučníkových konkrementů je dána sérií patologických změn postihujících jak játra, tak žlučník. Těmito změnami jsou: sekrece žluče hypersaturované cholesterolem játry, nukleace cholesterolu, růst krystalů cholesterolu ve žlučníku a poruchy vyprazdňování žlučníku(4).

Primárním defektem je vždy hypersaturace žluče cholesterolem, na kterou navazují ostatní defekty. Podíl těchto dalších faktorů je odlišný u nemocných se solitárními, pomalu rostoucími konkrementy a u nemocných s mnohočetnými drobnými konkrementy. Patogeneze je proto multifaktoriální a je kombinací genetických defektů a faktorů zevního prostředí(5).

Cholesterol je ve vodě velmi špatně rozpustný, proto musí být během sekrece a transportu solubilizován v hydrofobním prostředí smíšených micel nebo fosfolipidových vezikul. Cholesterol je ve žluči transportován v několika formách:

1. smíšené micely. Jde o typickou formu solubilizace cholesterolu ve žluči hyposaturované cholesterolem. Jsou velmi stabilní formou existence cholesterolu ve žluči;

2. fosfolipidové vezikuly. Ve žluči hypersaturované cholesterolem je cholesterol transportován ve formě cholesterol-fosfolipidových vezikul. Vezikuly mají větší transportní kapacitu pro cholesterol než smíšené micely. Jestliže je cholesterolová nálož vysoká, je cholesterol dominantně přítomen ve vezikulární fázi. Jedná se o méně stabilní transportní formu, ze které cholesterol snadno nukleuje.

Prostředí micel a vezikul má omezenou kapacitu pro množství rozpuštěného cholesterolu, její překročení může vést ke vzniku cholesterolových krystalů. Vznik hypersaturované žluče je zásadní podmínkou pro vznik cholesterolové litiázy.

Pouhý vznik hypersaturované žluče však není dostačující pro vznik cholelitiázy. Nezbytným krokem je nukleace – cholesterol přechází z fáze tekuté do formy krystalů. Dnes je považována nukleace za klíčový krok v patogenezi cholesterolové litiázy(6).

Základní etapy tvorby konkrementů:

1. Hypersaturace žluče cholesterolem. Nejčastější příčinou hypersaturace žluče cholesterolem je hypersekrece cholesterolu játry. Méně často je příčinou hyposekrece žlučových kyselin nebo porucha sekrece fosfolipidů(7);

2. nukleace cholesterolu.Nukleací rozumíme tvorbu solidních monohydrátových krystalů cholesterolu ve žluči. K tvorbě krystalů dochází agregací a fúzí na cholesterol bohatých vezikul. Předpokládá se, že zahájení nebo inhibice nukleace jsou ovlivňovány faktory bílkovinné povahy – pronukleačními a antinukleačními faktory. Obviňována je řada látek – mucin, glykoproteiny, aminopeptidáza N, haptoglobin, fibronektin, imunoglobulin M a G a další(8);

3. poruchy motility. Poruchy motility žlučníku jsou mimořádně významným faktorem. Téměř všechny konkrementy vznikají ve žlučníku. Primární roli hraje neporušená sliznice, jež je kryta vrstvou mucinu, který zabraňuje toxickému efektu vysoké koncentrace žlučových kyselin na žlučníkovou stěnu. Další významnou složkou je i acidifikace žluče zabraňující precipitaci kalciových solí. Ve žlučníku probíhá koncentrace žluče a resorpce některých látek, především fosfolipidů. To vede k vzestupu koncentrace cholesterolu ve fosfolipidových vezikulách a k jejich instabilitě, vzniku multilamelárních vezikul, které snadno nukleují. Dochází i k vzestupu koncentrace cholesterolu v hladké svalovině žlučníku a poruše motility. Stáza žluče umožňuje retenci krystalů, a tím jejich růst a agregaci(9);

4. tvorba žlučových konkrementů. Tvorba cholesterolových krystalů je primární pro vznik konkrementů. Krystaly však musí být nejenom tvořeny, ale také retinovány ve žlučníku. Krystaly se mění v makroskopické konkrementy, které již nejsou evakuovány cystikem a dále se postupně zvětšují (Obr. 3).Rizikové faktory cholesterolové cholelitiázy:

genetické faktory. Význam genetiky je nesporný, u myší byly izolovány 2 geny Lith 1 a Lith 2, regulující sekreci cholesterolu do žluče, byly lokalizovány na 2. a 19. chromosomu, předpokládají se obdobné geny u lidí;

demografie (vysoká incidence v severní a střední Evropě, v Severní a Jižní Americe, nízký výskyt v Asii, Tichomoří);

věk;

ženské pohlaví;

gravidita je mimořádně významným faktorem, např. biliární sludge se vyskytuje u 31 % těhotných. Příčinou je vzestup saturace žluče cholesterolem – estrogeny indukují sekreci cholesterolu, progesteron snižuje sekrece žlučových kyselin, a zpomaluje vyprazdňování žlučníku;

léčba estrogeny a perorálními antikonceptivy. Léčba estrogeny v menopauze zvyšuje riziko více než užívání antikonceptiv. Rovněž u mužů zvyšuje léčba estrogeny riziko cholelitiázy;

hyperlipoproteinémie IIb a IV: pozitivní asociace s apolipoproteinem E4 a triglyceridy;

léky: fibrátová hypolipidemika a probukol, ale také cefalosporiny 3. generace, např. ceftriaxon;

obezita: riziko je vyšší u žen a v mladších věkových skupinách;

prudké zhubnutí (zvláště opakované): příčina je asi komplexní, vzestup mucinu a snížení motility při stravě s nižším obsahem tuku než 10 %. Asymptomatická cholelitiáza se často stává symptomatickou;

dieta s vysokým obsahem cholesterolu a sacharidů;

choroby a resekce ilea (ztráty žlučových kyselin);

poruchy evakuace žlučníku (parenterální výživa, těhotenství, léky – např. oktreotid a somatostatin, viscerální neuropatie, vagotomie, spinální poruchy, akromegalie);

některé choroby (diabetes mellitus – poruchou motility, jaterní cirhóza – zvýšeným obratem bilirubinu, cystická fibróza).

Klinický obraz

Rozeznáváme tři odlišné klinické formy cholecystolitiázy:

1. asymptomatická cholelitiáza,

2. symptomatická cholelitiáza,

3. komplikovaná cholelitiáza.

Asymptomatická cholelitiáza je nejčastější formou cholelitiázy, tvoří 60–80 % všech případů. Konkrementy jsou objeveny náhodně, nejčastěji při sonografickém vyšetření břicha z jiného důvodu. Jen malé procento nemocných se stává symptomatickými. Roční riziko vzniku symptomů je 1–2 %, takže pouze u 20 % asymptomatických nemocných se objeví v průběhu 10 let symptomy. Ženy a obézní osoby mají vyšší riziko přechodu asymptomatické formy do formy symptomatické. Jen výjimečně dojde k závažnějším komplikacím (cholecystitida, pankreatitida) asi u 7 % v intervalu 5 let(10).

Symptomatická cholelitiáza. Specifickým příznakem cholelitiázy je žlučníková bolest – biliární kolika. Příčinou biliární bolesti je nejčastěji cholecystolitiáza, ale může to být i choledocholitiáza nebo dyskineze žlučových cest(11). Mechanismem biliární bolesti je pohyb a zaklínění konkrementu v oblasti krčku žlučníku, s následným spazmem hladké svaloviny žlučníku a žlučových cest a s uvolněním některých mediátorů(11).

Bolest vzniká náhle a bez varovných symptomů. Manifestace je zpravidla pozdě navečer nebo k půlnoci. Bolest je nejčastěji lokalizována do pravého podžebří nebo epigastria. Může však být i v levém podžebří nebo v okolí pupku, mezi lopatkami. Je popisována jako velmi krutá nebo alespoň intenzívní. Trvá 15 minut až 3 hodiny, někteří autoři považují trvání 30 minut za nezbytný údaj pro diagnózu biliární koliky. Nemocní nemohou najít úlevovou polohu. Bolest má klasickou propagaci podél pravého oblouku žeberního do zad, často až pod lopatku. Někdy vyzařuje i do pravého ramene a pravé paže. Mnohohodinová bolest (více než 6 hodin) svědčí již o komplikaci – hydropsu žlučníku, cholecystitidě, pankreatitidě. Bolest je často (více než v 50 %) provázena intenzívním zvracením – nemocný vyzvrací žaludeční obsah, později jen hořké šťávy. Zvracení nepřináší úlevu. Nemocný je neklidný, domáhá se tišící injekce, někdy má i teplotu a třesavku.

Role tzv. provokujících momentů je sporná. Záchvatu často předcházejí tučná, objemná jídla (kachna, řízky, majonézové saláty). Provokujícím momentem může být i fyzická námaha, prochlazení, rozrušení. Frekvence záchvatů je různá. Jsou nemocní s 2–3 záchvaty za 10 let, ale i nemocní s nakumulovanými záchvaty několikrát v průběhu týdne. Nejčastěji mají nemocní 1–3 záchvaty ročně.

Dalším příznakem je tzv. biliární dyspepsie – pocit plnosti v epigastriu, tlak v pravém podžebří, nesnášenlivost tuků, nauzea, plynatost, říhání, nepravidelná stolice. Obtíže se vyskytují se stejnou frekvencí i u osob bez cholelitiázy, a proto je většina autorů nepovažuje za charakteristický symptom cholelitiázy.

Fyzikální nález: nemocný s biliární kolikou je neklidný, naříká na krutou bolest, je bledý, zpocený. Často je subfebrilní, někdy je přítomen i mírný ikterus. Břicho je vzedmuté, meteorické. Palpačně je stažená břišní stěna v pravém podžebří. Typickým příznakem je palpační bolestivost v místě žlučníku při palpaci v inspiriu – Mur phyho příznak. Může být bolestivý i brániční bod nad klíčkem vpravo nebo tlak na trny Th8–11.

V laboratorním nálezu je mírná leukocytóza, v moči je zvýšen urobilinogen, mohou být přítomny stopy bilirubinu. V séru mohou být elevovány hodnoty bilirubinu a krátkodobě (1–3 dny) také zvýšeny hodnot transamináz (5 i více mkat/l).

Dominující zobrazovací metodou je dnes abdominální ultrasonografie (Obr. 4 a 5). Ta je schopna zachytit i konkrementy o průměru > 3 mm. Perorální cholecystografie je dnes používána zcela výjimečně a pouze jako doplněk sonografie.

CT umožňuje bližší diferenciaci okolních struktur a stanovení obsahu kalcia v konkrementu, např. před disoluční léčbou (Obr. 6 a 7).

Endoskopická ultrasonografie přináší velmi cenné informace o charakteru stěny žlučníku a možných komplikacích – choledocholitiáza, tumory žlučníku.

MR je významnou metodou pro diagnostiku cholelitiázy, ale její místo je více v diagnostice procesů žlučových cest (Obr. 8 a 9).

Diferenciální diagnóza: je třeba vyloučit pravostrannou renální koliku, perforaci peptického vředu, apendicitidu, akutní pankreatitidu. Problémy mohou působit i extraabdominální poruchy – akutní infarkt myokardu spodní stěny, venostáza v játrech, herpes zoster, spondylogenní bolesti, pravostranná bazální bronchopneumonie nebo pleuritida.

Komplikace: komplikace vznikají ročně u 1–3 % symptomatických cholelitiáz. Nejčastějšími jsou: choledocholitiáza, obstrukční ikterus, cholangitida, akutní pankreatitida, enterální nebo gastrická píštěl, biliární ileus. Problematický je vztah ke karcinomu žlučníku. Souvislost je velmi pravděpodobná u objemné litiázy, adenomyomatózy a porcelánového žlučníku(10).

Terapie

Léčení biliární koliky: hladovka, klid na lůžku, teplý obklad na podjaterní krajinu. Medikamentózně i. v. spazmolytika v kombinaci s analgetiky: Algifen (metamizol, pitofenon, fenpiverin), Buscopan, Buscolysin (butylskopolamin). Při neúspěchu Dolsin (pethidin) nebo Fentanyl. Vyhýbáme se morfiu.

Léčba v chronické fázi onemocnění:

Asymptomatická cholelitiáza vyžaduje pouze sledování. Preventivní cholecystektomii u asymptomatických osob většina autorů odmítá. Z asymptomatické cholelitiázy přechází do symptomatické ročně jen 1–4 % a riziko operačního výkonu je větší než riziko závažnějších komplikací. Cholecystektomie u asymptomatické cholecystolitiázy je indikována u rizikových osob – imunosuprimovaní, mladí nemocní (do 45 let), diabetici, kandidáti transplantace, nemocní s cholelitiázou a adenomatózou žlučníku, konkrementy větší než 3 cm, porcelánový žlučník, pozitivní rodinná anamnéza karcinomu žlučníku(11).

Symptomatická cholecystolitiáza – jediným účinným léčením je cholecystektomie buď klasická, nebo laparoskopická. S rozvojem laparoskopické cholecystektomie výrazně pokleslo riziko výkonu, omezil se počet osob kontraindikovaných k provedení výkonu, zkrátila se doba hospitalizace.

Indikace k cholecystektomii:

1. symptomatická cholelitiáza, především se symptomy typu biliárních kolik;

2. komplikovaná cholelitiáza: cholecystitidy, choledocholitiáza, perforace žlučníku, žlučníková píštěl atd.(13,14);

3. stavy, které by mohly vést k vzniku maligního onemocnění – porcelánový žlučník, adenomyomatóza žlučníku, kongenitální malformace žlučníku s cholelitiázou, objemné konkrementy nad 3,5 cm v průměru.

Laparoskopická cholecystektomie. Zavedení této léčebné metody změnilo zcela léčbu cholelitiázy, proto se o této nejvýznamnější metodě léčby cholelitiázy zmíníme podrobněji(15).

Prvá laparoskopická cholecystektomie byla provedena v r. 1987 a od té doby, díky mimořádnému pokroku v operační technice a přístrojovém vybavení, se laparoskopická cholecystektomie stala základní metodou léčby cholelitiázy. Procento konverzí na otevřenou cholecystektomii kolísá především podle zkušenosti operatéra a operační indikaci, na většině pracovišť nepřesahuje 5–10 %(16). Předoperační ikterus, dilatace žlučových cest jsou indikací k provedení ERCP v předoperačním období.

Operace významně zkracuje nutnost hospitalizace, je finančně méně náročná. Průměrné trvání výkonu je 90 minut a průměrná doba hospitalizace 2 dny. Prakticky odpadá riziko spojené s vyšším věkem. Operace je velmi úspěšná i u nemocných s předchozími intraabdominálními výkony. Výkon je, při redukci velikosti pneumoperitonea, úspěšně proveditelný i v graviditě až do konce druhého trimestru, bez negativního efektu na termín porodu(17). Výkon je možno provést i u silně obézních osob bez významnějšího zvýšení počtu konverzí i komplikací. Kontroverzní otázkou zůstává, zda má být standardně prováděna peroperační cholangiografie. Je však zřejmé, že asi u 2–5 % operovaných bez klinických a laboratorních známek choledocholitiázy jsou v pooperačním období nalezeny konkrementy v choledochu. Budoucnost je zřejmě v použití laparoskopické sonografie, která by měla nahradit peroperační cholangiografii.

Možné komplikace souvisí jednak s pneumoperitoneem, které může ovlivňovat kardiální funkce i jaterní funkce v závislosti na vyšším intraabdominálního tlaku a trvání operace. Střevní komplikace mohou souviset s poraněním střeva, což je vzácné, nebo s biliárním ileem po odchodu rozdrcených konkrementů. Trombotické komplikace jsou popisovány u 0,8 % operovaných a fatální u 0,02 %. Rovněž hernie v operačních jizvách jsou vzácné.

Nejzávaznější komplikace související s vlastní cholecystektomií je poranění žlučových cest, které je popisováno asi u 0,6–1,5 % operovaných. Procento je vyšší než u otevřených operací. Často se jedná o velmi závažná poranění – podvázání nebo resekce žlučových cest s velmi závažnými následky především u nemocných, kde poranění nebylo okamžitě poznáno. Únik žluče do dutiny břišní z pahýlu cystiku nebo z lůžka žlučníku je popisován asi u 0,5 % operovaných.

Nejčastější komplikací je perforace žlučníku s únikem konkrementů do břišní dutiny, až u 26 % operovaných. Komplikace je vždy ošetřena peroperačně a není provázena závažnějšími trvalými problémy. Celková morbidita bez poranění žlučových cest a úniku žluče je asi 5,0 %, mortalita 0,06 %(18). Dalšími perspektivami pro laparoskopickou cholecystektomii je použití robotů a využití možností telemedicíny.

Konzervativní léčení (dieta, lázeňské léčení, choleretika, cholekinetika) je považováno za zbytečné, ekonomicky náročné a zhoršující kvalitu života. Má být omezeno jen na čas po biliární kolice, na osoby zásadně odmítající operační řešení a na období do provedení cholecystektomie.

Disoluční léčba cholelitiázy. Je indikována jen u minima nemocných. Do klinického použití se dostaly především žlučové kyseliny – kyselina chenodeoxycholová a ursodeoxycholová (Ursosan, Ursofalk). Úspěšnost úplné disoluce se podle výběru nemocných pohybuje mezi 30–90 %. Průměrná rychlost disoluce je 1 mm/měsíc. Indikované jsou pouze rtg nekontrastní drobné konkrementy do 1 cm při dobré funkci žlučníku. Průměrná doba aplikace je 9–18 měsíců. Kyselina ursodeoxycholová je schopna zabránit vzniku konkrementů při rychlé redukci hmotnosti a u nemocných na dlouhodobé parenterální výživě. Do 5 let po disoluci cholelitiáza recidivuje u 60 % nemocných.

Litotrypse extrakorporální rázovou vlnou. Metoda je nejvhodnější u solitárních konkrementů, méně vhodná je pro mnohočetné konkrementy. Destrukce rázovou vlnou je úspěšná v 90 %, ale musí být doplněna následnou disoluční léčbou preparáty žlučových kyselin. Procenta recidivy jsou stejná jako při disoluční léčbě. Výkon se provádí ambulantně a není zatížen významnější morbiditou. Metoda je vhodná jen pro omezený počet nemocných (Obr. 10, 11, 12).

Přímá disoluce konkrementů ve žlučníku. V Evropě není prakticky prováděna. Konkrementy jsou rozpouštěny během několika hodin po přímé aplikaci buď metyl-ter-butyléteru, nebo nověji etylpropionátu do žlučníku.

Pigmentové konkrementy

Rozlišujeme 2 typy pigmentových konkrementů: černé a hnědé.

Klasifikace

1. Černé konkrementy: tvorba souvisí s hemolýzou a cirhózou. Vznikají ve žluči, která je sterilní. Nacházejí se ve žlučníku, vzácně ve žlučových cestách. Souvisí s hemolýzou a jaterní cirhózou. Hlavní součást je kalciumbilirubinát.

Prevalence: v západních zemích převažují černé konkrementy, hnědé tvoří jen 0,5–1 %. Hnědé jsou mnohem častější v jihovýchodní Asii a na pacifickém pobřeží – zde tvoří více než 10 % všech konkrementů.

Rizikové faktory: černé konkrementy – průměrný věk nemocných je vyšší než u cholesterolových konkrementů, ženy jsou postiženy častěji, rozdíl však není tak velký jako u cholesterolové litiázy. Jasným rizikovým faktorem je hemolýza – hereditární sférocytóza je provázena pigmentovými konkrementy ve 43 %. Výskyt cholelitiázy u cirhotiků je dvojnásobkem výskytu v normální populaci. Podíl pigmentových kamenů zde dosahuje 60–80 %. Uvažuje se o zmenšeném poolu žlučových kyselin, hemolýze, vzestupu koncentrace nekonjugovaného bilirubinu. Řada konkrementů vznikajících při úplné parenterální výživě je pigmentových.

2. Hnědé konkrementy: provázejí biliární stázu a infekci žluče. Hnědé konkrementy jsou většinou mnohočetné, častá je hepatikolitiáza. Jejich vznik souvisí s dekonjugací bilirubinu b-glukuronidázou. Jsou vzácně ve žlučníku, časté jsou ve žlučových cestách. Provázejí infekci ve žluči a biliární stázu. Dále jsou významné vlivy dietní a paraziti ve žlučových cestách. Nejvýznamnějším rizikovým faktorem je infekce. E. coli byla izolována ze žluče osob s hnědými konkrementy v 90 %. Druhým zásadním faktorem je stáza žluče, která se téměř vždy kombinuje s infekcí. Hnědé konkrementy jsou časté u vrozených anomálií žlučových cest – cysty choledochu, Caroliho choroba. Po cholecystektomii tvoří hnědé konkrementy až 50 % všech konkrementů v choledochu. Mohou vznikat i na cizorodém materiálu – stehy, stenty, katétry, vajíčka parazitů. Mechanismus formace souvisí s neschopností udržet kalcium a bilirubin v roztoku. Významným faktorem je alkalická reakce žluče.

Klinické aspekty

Klinické syndromy provázející pigmentové konkrementy jsou identické se syndromy u cholesterolové litiázy. Pigmentové konkrementy jsou menší, mají 3–5 mm a snáze mohou být příčinou choledocholitiázy. Senzitivita sonografie pro pigmentové a cholesterolové konkrementy je stejná. Vzhledem k vysokému obsahu kalcia je 50 % pigmentových konkrementů rtg kontrastních a je možné je detekovat na nativním snímku podjaterní krajiny.

U hnědých kamenů je nejčastější klinickou manifestací recidivující cholangoitida a obstrukční ikterus. To vede k hyperprodukci vaziva a v konečné fázi k sekundární biliární cirhóze. U nemocných s hepatikolitiázou se mohou tvořit intrahepatální abscesy. Konkrementy mají vysokou tendenci k rekurenci po chirurgické i endoskopické léčbě.

Medikamentózní terapie není známa. Jediným léčením je cholecystektomie. Intraduktální konkrementy a stenózy by měly být řešeny endoskopicky nebo transhepatálně. Při neúspěchu endoskopické léčby je indikováno řešení chirurgické – choledo chojejuno anastomóza. Kontaktní disoluce je málo úspěšná.

1. ZAHOŘ, A, STERNBY, NH., KAGAN A., et al. Frequency of cholelithiasis in Prague and Malmo: an autopsy study. Scand J Gastroenterol, 1974, 9 no. 1, p. 3–7.

2. BRETT, M., BARKER, DJ. The world distribution of gallstones. Int J Epidemiol, 1976, 5, no. 4, p. 335–341.

3. ATTILI, AF., BARKER, CN., RODA, N., et al. Epidemiology of gallstone disease in Italy; prevalence data of the multicenter Italian study on cholelithiasis (MICOL). Am J Epidemiol, 1995, 141, p.158–163.

4. MARKS, JW., BONORRIS, GG., ALBERS, G., et al. The sequence of biliary events preceding the formation of gallstones in humans. Gastroenterology, 1992, 103, no. 2, p. 566–570.

5. CAREY, MC., LAMONT, JT. Cholesterol gallstone formation. 1. Physical-chemistry of bile and biliary lipid secretion. Progr Liver Dis, 1992, 10, p.139–163.

6. WANG, DQ., CAREY, MC. Complete mapping of crystallization pathways during cholesterol precipitation from model bile: influence of physical-chemical variables of pathophysiologic relevance and identification of a stable liquid crystalline state in cold, dilute and hydrophilic bile salt-containing systems. J Lipid Res, 1996, 37, no. 3, p. 606–630.

7. ELFERING, R., OTTENHOF, R., VANWIJLAND, J. et al. Regulation of biliary lipid secretion by the mdr2p-glycoprotein in the mouse. J Clin Invest, 1995, 95, p. 31–38.

8. HOLZBACH, RT. Factors influencing cholesterol nucleation in bile. Hepatology, 1984, 4, (Suppl. 5), p.173S–176S.

9. CAREY, MC., CAHALANE, MJ. Whither biliary sludge? Gastroenterology, 1988, 95, p. 508–523.

10. HEATON, KW., BRADDON, FE., MOUNTFORD, RA., et al. Symptomatic and silent gall stones in the community. Gut, 1991, 32, no. 3, p. 316–320.

11. CORAZZIARI, E., SHAFFER, EA., HOGAN WJ., et al. Functional disorders of biliary tract and panceras. Gut, 1999, 45 (Suppl II): p. II48–II54.

12. ATTILI, A., DE SANTIS, A., CAPRI, R., et al. The natural history of gallstones: the GREPCO experience. Hepatology, 1995, 21, p. 656–660.

13. AFDHAL, NH., et al. Gallblader and Biliary Tract Diseases. New York : Marcel Dekker, Inc., 2000.

14. MAŘATKA, Z., et al. Gastroenterologie. Praha : Nakladatelství Karolinum, 1999.

15. ELDAR, S., SABO, E., NASH, E., ABRAHAMSON, J., et al. Laparoscopic cholecystectomy for the various types of gallbladder inflammation: a prospective trial. Surg Laparosc Endosc, 1998, 8, p. 200–207.

16. SCHWESINGERY, WH., SIRINEK, KR., STRODEL, WE. III. Laparoscopic cholecystectomy for biliary tract emergencies: state of the Art. World J Surg, 1999, 23, p. 334–342.

17. GEISLER, JP., ROSE, SL., MERNITZ, CS., et al. Non-gynecologic laparoscopy in second and third trimester pregnancy: obstetric implications. J Soc Laparoendosc Surg, 1998, 2, p. 235–238.

18. VECCHIO, R., MACFADYEN, BV., LATTERI, S. Laparoscopic cholecystectomy: an analysis on 114,005 cases of United States series. Int Surg, 1998, 83, p. 215–219.

e-mail: marecek@mbox.cesnet.cz