Tato skutečnost povede i ke změně strategie hypolipidemické léčby. Základem hypolipidemické medikamentózní léčby by měly být statiny, a to i u osob s přítomností diabetu či metabolického syndromu, neboť pro ně existuje nejvíce důkazů z intervenčních studií. Druh a dávku statinu je třeba volit mimo jiné podle výchozí hodnoty lipidů tak, aby bylo dosaženo cílové hodnoty LDL-Ch pro příslušnou kategorii rizika. Není-li to možné pro příliš vysoké vstupní hodnoty, je vhodné snížení LDL-Ch alespoň o 40 až 50 %.
U osob s diabetes mellitus, s metabolickým syndromem a s hypertriglyceridémií je doporučována sekundární cílová hodnota non-HDL-Ch, event. apolipoproteinu B (dyslipidémie • kardiovaskulární onemocnění • statiny • fibráty • kyselina nikotinová • ezetimib • rimonabant • kombinovaná léčba
Nové cílové hodnoty
Dyslipidémie, především zvýšení LDL-cholesterolu (LDL-Ch), patří nepochybně mezi klíčové rizikové faktory aterosklerózy. Velké intervenční hypolipidemické studie (především se statiny) potvrdily lipidovou hypotézu aterosklerózy a prokázaly, že snížení LDL-Ch vede ke snížení rizika kardiovaskulárních onemocnění. Metaanalýza 14 randomizovaných statinových studií ukázala, že snížení LDL-Ch o 1 mmol/l u osob s vysokým rizikem vede ke snížení hlavních koronárních příhod o 25 %, snížení koronární mortality o 19 % a snížení celkové mortality o 12 %.(1) Nedávné studie se statiny, porovnávající účinky mírného a agresivního snížení LDL-Ch, podporují hypotézu „nižší LDL-Ch je lepší“.(2)
Metaanalýza těchto srovnávacích studií (zahrnující výsledky studie A to Z, IDEAL, PROVE IT-TIMI 22 a TNT) ukázala, že snížení LDL-Ch výrazně pod hodnoty dosavadních cílových hladin LDL-Ch ( U pacientů v „primární prevenci“ zahajujeme farmakoterapii až při neúspěchu 3-6 měsíců trvající nefarmakologické léčby zaměřené na dietu a změnu životního stylu. U pacientů, kteří již mají kardiovaskulární onemocnění, zahajujeme farmakoterapii současně s úpravou životosprávy. U osob s akutním koronárním syndromem by měla být léčba zahájena již během hospitalizace, neboť tento postup zlepšuje dlouhodobou compliance pacientů, častěji vede k dosažení cílových hodnot lipidů a snižuje riziko recidivy koronární příhody. Volba hypolipidemika
Při volbě hypolipidemika se řídíme charakterem dyslipoproteinémie (DLP) a výsledky intervenčních studií. Nejvíce důkazů pro příznivé ovlivnění kardiovaskulární morbidity a mortality existuje pro statiny(1-4, 10, 11, 16) a tato třída hypolipidemik by proto měla být u většiny osob základem hypolipidemické léčby. U velké části pacientů lze dosáhnout cílových hodnot lipidů monoterapií, určitá část však bude potřebovat kombinaci dvou, vzácně i více hypolipidemik. Zejména snížení cílových hodnot LDL-Ch pro osoby v nejvyšším riziku vytváří předpoklady pro častější použití kombinované hypolipidemické léčby. Pro kombinovanou léčbu máme zatím méně „tvrdých“ důkazů z intervenčních studií, vycházíme však z předpokladu, že příznivé ovlivnění lipidového profilu bude mít též příznivý dopad na prognózu onemocnění.
Izolovaná hypercholesterolémie a kombinovaná hyperlipidémie s triglyceridy 7 mmol/l je vhodné nejprve snížit hladinu Tg fibráty k prevenci pankreatitidy a následně dosáhnout cílové hodnoty non-HDL-Ch (event. apolipopoteinu B) přidáním statinu.
Těžká hypertriglyceridémie (Tg > 10 mmol/l)
Tito pacienti nejsou většinou ohroženi KV příhodami, ale mají vysoké riziko akutní pankreatitidy. Základem léčby je striktní dodržování nefarmakologických opatření, v prvé řadě absolutní zákaz alkoholu, dále pak výrazné omezení tuků (
Jak již vyplývá z výše uvedeného, kombinovaná léčba dvěma a vzácně i více hypolipidemiky se stává často nezbytností, chcemeli dosáhnout cílové hodnoty lipidů, podobně jako je tomu v léčbě hypertenze. Stále častěji se budou v blízké budoucnosti objevovat kombinované tablety, obsahující alespoň 2 přípravky. V letošním roce přijde na náš trh ezetimib/simvastatin (Inegy) a již nyní máme k dispozici kombinovaný přípravek hypolipidemika a antihypertenzíva - atorvastatin/amlodipin (Caduet). Posledně zmíněná kombinace se ukázala jako mimořádně efektivní na snížení hlavních koronárních příhod ve studii ASCOT-LLA. V této studii kombinace atorvastatin + amlodipin snížila riziko primárního cílového ukazatele nefatálního infarktu myokardu/fatální ICHS o 53 % ve srovnání s pouze 16% snížením tohoto rizika při kombinaci atorvastatin + atenolol (rozdíl dosáhl hraniční statistické významnosti: p = 0,025).
Několik poznámek k léčbě dyslipidémie u diabetes mellitus a u osob s metabolickým syndromem
Dyslipidémie u diabetu a metabolického syndromu je charakterizována především snížením hladin HDL-Ch, mírnou hypertriglyceridémií a kvalitativními změnami lipoproteinů - přítomností většího počtu malých hustých LDL částic, které jsou více aterogenní, jakož i změnami zastoupení jednotlivých subpopulací HDL částic, které mají menší antiaterogenní účinek. Hladiny LDL-Ch jsou většinou srovnatelné s běžnou populací, málokdy však dosahují cílové hodnoty LDL-Ch pro danou kategorii rizika (LDL-Ch , která přesněji odráží počet aterogenních částic.(25, 26)
Lékem první volby jsou i u diabetiků a osob s metabolickým syndromem opět statiny, neboť i u této specifické populace pro ně existuje nejvíce důkazů z intervenčních studií.(16, 22, 23) Jak ukázala post hoc analýza studie TNT, právě tito pacienti nejvíce profitují z agresivního snížení LDL-Ch k velmi nízkým hodnotám.(23)
Do studie TNT bylo zahrnuto 10 001 pacientů se stabilní formou ICHS, kteří byli randomizováni do dvou větví - k léčbě atorvastatinem 10 mg a k agresivnější léčbě atorvastinem 80 mg denně. Více než 55 % těchto osob (n = 5584) vykazovalo známky metabolického syndromu, diagnostikovaného na základě kritérií NCEP ATPIII z roku 2005. Pacienti s metabolickým syndromem měli bez ohledu na způsob léčby signifikantně vyšší riziko hlavních koronárních příhod než pacienti bez přítomnosti metabolického syndromu (výskyt hlavní kardiovaskulární příhody 11,3 % vs. 8,0 %; p může u diabetiků a u osob s metabolickým syndromem připadat v úvahu tam, kde dominují nízké koncentrace HDL-Ch a vysoké hladiny triglyceridů s hodnotami LDL-Ch (event. apolipoproteinu B či non-HDL-Ch) odpovídajícími cílovým hodnotám pro příslušnou kategorii rizika. Ve většině případů však zde bude indikována monoterapie statinem nebo kombinovaná léčba statin + fibrát, popsaná výše.
Délka hypolipidemické léčby, kontroly při medikaci
Klinický efekt léčby hypolipidemiky se projeví po měsících až letech a léčba hypolipidemiky, je-li indikována, je proto léčbou celoživotní. Pacient by měl tuto skutečnost před jejím zahájením akceptovat. Při dosažení cílových hodnot krevních lipidů má být ponechána stávající dávka hypolipidemik, pokud ji pacient dobře toleruje. Není vhodné dávku snižovat nebo léčbu na delší dobu přerušovat. Pouze při intoleranci léku je možné (pokud nelze použít jiný lék) dávku snížit na dávku dobře tolerovanou. První laboratorní a klinická kontrola po zahájení léčby by měla následovat s odstupem nejpozději 2 měsíců. Později je možné čas do další kontroly postupně prodlužovat a u dlouhodobě léčených nemocných, kteří užívají a dobře tolerují stabilní dávku hypolipidemika, jsou možné kontroly s odstupem až 1 roku.
Při kontrolách by měly být sledovány (kromě krevních lipidů) vždy hodnoty AST, ALT a CK. Vysazení hypolipidemik je vhodné při (opakovaným odběrem potvrzeném) zvýšení CK na 5-10násobek normy a/nebo AST, ALT na trojnásobek normy a/nebo jinak nevysvětlitelných svalových bolestech.(24) Menší vzestup CK, zvláště bez klinické symptomatologie, je prakticky vždy přechodný a většinou nemá žádnou souvislost s podáváním hypolipidemik. Frekvence závažné rabdomyolýzy po statinech se vyskytuje velmi vzácně, s frekvencí 1 : 100 000 léčených pacientů.
Prof. MUDr. Helena Vaverková, CSc.e-mail: vaverkoh@fnol.czUniverzita Palackého v Olomouci, LF UP a FN Olomouc, III. interní klinika
*
Literatura
1. BAIGENT, C., KEECH, A., KEARNEY, PM., et al. Cholesterol Treatment Trialist (CTT) Collaborators. Efficacy and safety of cholesterol lowering treatment: Prospective meta-analysis of data from 90,056 participants in 14 randomized trials of statins. Lancet, 2005, 366, p. 1267-1278.
2. CANNON, CP., STEINBERG, BA., MURPHY, SA., et al. Meta-analysis of cardiovascular outcomes trials comparing intensive versus moderate statin therapy. J Am Coll Cardiol, 2006, 48, p. 438-445.
3. CANNON, CP., BRAUNWALD, E., McCABE, CH., et al. Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy - Thrombolysis in Myocardial Infarction 22 Investigators. Intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes. N Engl J Med, 2004, 350, p. 1495-1504.
4. LaROSA, JC., GRUNDY, SM., WATERS, DD., et al. Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with stable coronary disease. N Engl J Med, 2005, p. 14251435.
5. SMITH, SC., ALLEN, J., BLAIR, SN., et al. AHA/ACC Guidelines for Secondary Prevention for Patients With Coronary and Other Atherosclerotic Vascular Disease: 2006 Update. Circulation, 2006, 113, p. 2363-2372.
6. GRUNDY, SM., CLEENAM, JI., BAIREY, CN., et al. Implication of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III Guidelines. Circulation, 2004, 110, p. 227-239.
7. British Cardiac Society, British Hypertension Society, Diabetes UK, HEART UK, Primary Care Cardiovascular Society, Stroke Association. JBS2: Joint British Societies’ guidelines on prevention of cardiovascular disease in clinical practice. Heart, 2005, 91 (Suppl. 5), v1-52.
8. McPHERSON, R., FROHLICH, J., FODOR, G., GENEST, J. Canadian Cardiovascular Society position statement - Recommendations for the diagnosis and treatment of dyslipidemia and prevention of cardiovascular disease. Can J Cardiol, 2006, 22, p. 913-927.
9. VAVERKOVÁ, H., SOŠKA, V., ROSOLOVÁ, H., et al. Doporučení pro diagnostiku a léčbu dyslipidémií v dospělosti, vypracovaná výborem České společnosti pro aterosklerózu. Cor Vasa, 2007, 49, č. 3, s. K73-K86.
10. NISSEN, SE., NICHOLLS, SJ., SIPAHI, I., et al. Effect of Very High-Intensity Statin Therapy on Regression of Coronary Atherosclerosis: The ASTEROID Trial. JAMA, 2006, 295, p. 1556-1565.
11. NISSEN, SE., TUZCU, EM., SCHOENHAGEN, P., et al. REVERSAL Investigators. Effect of intensice compared with moderate lipid-lowering therapy on progression of coronary atherosclerosis. A randomized controlled trial. JAMA, 2004, 291, p. 10711080.
12. BAYS, HE., OSE, L., FRASER, N., et al. A multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, factorial design study to evaluate the lipid-altering efficacy, safety, and tolerability profile of the ezetimibe/simvastatin tablet compared with ezetimibe and simvastatin monotherapy in patients with primary hypercholesterolemia. Clin Ther, 2004, 26, p. 1758-1773.
13. BALLANTYNE, CHM., ABATE, N., YUANG, Z., et al. Dose-comparison study of the combination of ezetimibe and simvastatin (Vytorin) versus atorvastatin in patiens with hypercholesterolemia: The Vytorin Versus Atorvastatin (VYVA) Study. Am Heart J, 2005, 149, p. 464-473.
14. CATAPANO, AL., DAVIDSON, MH., BALLANTYNE, CHM., et al. Lipid-altering efficacy of the ezetimibe/simvastatin single tablet versus rosuvastatin in hypercholesterolemic patients. Curr Med Res Opin, 2006, 22, p. 2041-2053.
15. RUBINS, HB., ROBINS, SJ., COLLINS, D., et al. Gemfibrozil for the secondary prevention of coronary heart disease in men with low levels of high-density lipoprotein cholesterol. N Engl J Med, 1999, 341, p. 410-418.
16. COLLINS, R., ARMITAGE, J., PARISH, S., et al. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol-lowering with simvastatin in 5963 people with diabetes: a randomised placebo-controlled trial. Lancet, 2003, 361, p. 2005-2016.
17. KEECH, A., SIMES, RJ., BARTER, P., et al. FIELD study investigators. Effects of long-term fenofibrate therapy on cardiovascular events in 9795 people with type 2 diabetes mellitus (the FIELD study): Randomised controlled trial. Lancet, 2005, 366, p. 1849-1861.
18. THE CORONARY DRUG PROJECT RESEARCH GROUP. Clofibrate and niacin in coronary heart disease. JAMA, 1975, 231, p. 360-381.
19. CANNER, PL., BERGE, KG., WENGER, NK., et al. Fifteen-year mortality in Coronary Drug Project patients: long-term benefit with niacin. J Am Coll Cardiol, 1986, 8, p. 1245-1255.
20. CARLSON, LA., ROSENHAMER, G. Reduction in mortality in the Stockholm Ischemic Heart Disease Secondary Prevention Study by combined treatment with clofibrate and nicotinic acid. Acta Med Scand, 1988, 223, p. 405-414.
21. BROWN, BG., ZHAO, XQ., CHAIT, A., et al. Simvastatin and niacin, antioxidant vitamins, or the combination for the prevention of coronary disease. N Engl J Med, 2001, 345, p. 1583-1592.
22. COLHOUN, HM., BETTERIDGE, DJ., DURRINGTON, PN., et al. CARDS investigators. Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS): multicentre randomised placebo-controlled trial. Lancet, 2004, 364, p. 685-696.
23. DEEDWANIA, P., BARTER, P., CARMENA, R., et al. for the Treating to New Targets Investigators. Reduction of low-density lipoprotein cholesterol in patients with coronary heart disease and metabolic syndrome: analysis of the Treating to New Targets study. Lancet, 2006, 368: available at: www.thelancet.com
24. PASTERNAK, RC., SMITH, SC. Jr., BAIREY-MERZ, CN., et al. American College of Cardiology; American Heart Association; National Heart, Lung and Blood Institute. ACC/AHA/NHLBI clinical advisory on the use and safety of statins. J Am Coll Cardiol, 2002, 40, p. 567-572.
25. BARTER, PJ., BALLANTYNE, CM., CARMENA, R., et al. Apo B versus cholesterol in estimating cardiovascular risk and in quiding therapy: report of the thirty-person/ten country panel. J Intern Med, 2006, 259, p. 247-258.
26. WALLDIUS, G., JUNGNER, I. The apoB/apoA-1 ratio: a strong, new risk factor for cardiovascular disease and a target for lipid-lowering therapy - a review of the evidence. J Intern Med, 2006, 259, p. 493-519.
**