Demence - základní diferenciální diagnostika a farmakoterapie

15. 6. 2004 0:00

Doc. MUDr. Vladimír Pidrman, Ph.D.

Univerzita Palackého v Olomouci, LF, Psychiatrická klinika

Klíčová slova

Alzheimerova demence • vaskulární demence • kognitiva • blokátory acetylcholinesterázy • donepezil • rivastigmin • galantamin • memantin

Demence je syndrom, který vznikl následkem onemocnění mozku, obvykle chronického nebo progresívního charakteru, u něhož dochází k narušení vyšších korových funkcí, včetně paměti, myšlení, orientace, schopnosti řeči, učení a úsudku, přitom vědomí není zastřené. Zhoršení uvedených funkcí je doprovázeno, někdy předcházeno, zhoršením kontroly emocí, sociálního chování nebo motivace(1, 2). Diagnózu demence lze tedy stanovit na základě klinického obrazu – psychiatrického (neuropsychiatrického) a psychologického vyšetření. K jejímu určení nestačí pouze patologický nález zobrazovacích technik (CT, SPECT, MRI), neboť míra atrofie nebo funkčního postižení nemusí zákonitě korespondovat se stupněm demence(3, 4).

S tím, jak narůstá počet obyvatel Země, roste i počet lidí starších šedesáti let, tedy těch, kteří jsou onemocněním demencí ohroženi především. Demence je proto problémem stále více globálním, přestává se týkat pouze tzv. vyspělých zemí. Zatímco počet obyvatel Země mezi lety 1980 a 2000 vzrostl o 35 %, za stejnou dobu se zvýšilo množství lidí starších 60 let o 60 %. Přitom v této věkové kategorii se výrazně zvyšuje riziko rozvoje demence: u jedinců starších 65 let je riziko 5 %, v 75 letech stoupá na 10 %, u lidí osmdesátiletých je 20 %, v souboru nad 90 let věku nalezneme 50 % nemocných demencí(1, 5).

Jednotlivé formy demence

a základní diferenciální

diagnostika

Největší díl demencí tvoří atroficko-degenerativní demence, je jich přinejmenším 60 %. Nejčastější z nich je demence u Alzheimerovy choroby. Demence vaskulární nepředstavují více než 20 %, z nich nejčastější je multiinfarktová demence. Symptomatické, tedy vlastní sekundární demence jsou zastoupeny 10 %. Smíšené formy demencí představují podle různých zdrojů 10–15 %.

Pokud jde o etiologii, pak rozvoj demence vaskulární je spjat s onemocněním kardiovaskulárního systému, hypertenzí nebo cévní mozkovou příhodou, u atroficko-degenerativních demencí jde primárně o onemocnění vlastní mozkové tkáně, především šedé hmoty mozkové(1, 4, 6) .

Sekundární (symptomatické) demence jsou nesourodou skupinou demencí, na jejichž vzniku se podílí řada příčin. Jde o demence v souvislosti s traumatem, tedy posttraumatické demence, dále infekční v nejširším slova smyslu (sem patří i demence u syfilis a HIV), metabolické při poruchách jater, respiračního systému, ledvin (i při dialýze), demence při karencích vitamínů, dále při endokrinních onemocněních, při tumorech, epilepsii, demence toxického původu (jak průmyslové toxiny, tak alkohol a drogy), demence při hydrocefalu, existují i demence farmakogenního původu. Sekundární demence nejsou dále náplní tohoto sdělení.

Obecná kritéria demence uvádí v přehledu Tab. 1.

V Tab. 2 jsou uvedeny základní orientační klinické rozdíly mezi demencí u Alzheimerovy choroby a vaskulární demencí.

Kromě uvedeného klinického obrazu se obě demence liší svými morfologickými nálezy. Ty jsou bohatší a více specifické u Alzheimerovy choroby. Kromě difúzní atrofie, která může, ale nemusí být plně vyjádřena, jsou přítomna další typická poškození šedé hmoty mozkové, jak ukazuje Tab. 3.

Alzheimerova choroba se kromě uvedených morfologických nálezů vyznačuje rovněž biochemickými změnami, které vesměs znamenají úbytek mozkových mediátorů(7). Hlavní roli hraje úbytek acetylcholinu, je však třeba počítat i s úbytkem dalších mediátorů, a také s narušením jejich křehce vyvážené homeostázy. Tyto změny popisuje Tab. 4.

Demence u Alzheimerovy choroby

Její první popis podal vášnivý kuřák dobrých doutníků, profesor Alois Alzheimer. V roce 1906 přednesl sdělení „Neobvyklá porucha cerebrálního kortexu“ na konferenci v Tübingenu v jihozápadním Německu. Zde byl na veřejnosti poprvé systematicky představen případ jeho pacientky Augusty D., která trpěla příznaky, jejichž soubor se stal později nozologickou jednotkou pojmenovanou po přednášejícím.

Alzheimerova demence se vyvíjí většinou plíživě, přitom pomalu a trvale progreduje(2, 7). Psychické funkce jsou postiženy difúzně. Relativně brzy dochází k postižení osobnostních rysů a charakteristik, u nemocných se ztrácejí základní etická a estetická pravidla, návyky a zvyklosti, nemocní se stávají překvapivě nápadnými svým jednáním a chováním. Ztrácejí své zájmy, narušují dlouholeté vazby a vztahy, stávají se podezíravými a hašteřivými. Dochází k mnestickým poruchám, nejprve k narušení krátkodobé paměti. Objevují se poruchy dalších korových funkcí, jako je afázie, apraxie, agnózie, výrazně trpí prostorová orientace. Nemocní přestávají zvládat péči o sebe sama, bez pomoci se stávají zanedbanými i po stránce hygieny či odívání. Objevuje se postižení emocí, nejčastější je emoční plochost, avšak hlavně v počátku onemocnění se může objevit deprese, nezřídka i mánie. Mohou se objevit paranoidní syndromy, bludy bývají spíše vágní a měnlivé, halucinatorní symptomy bývají rovněž přechodné a jsou méně časté.

Průběh demence u Alzheimerovy choroby lze schematicky rozdělit do pěti stadií(1, 4, 8):

I. Prodromální stadium nemoci

Charakteristickým rysem je zapomnětlivost, která převyšuje běžné stařecké zapomínání, objevují se první změny osobnostních rysů.

II. Časné stadium

Zapomínání je zcela zjevné, kvalitativně nové a odlišné, je porušena plynulost řeči, nastávají emoční změny. Nemocný je nápadný především obtížným vybavováním si jmen, dat a událostí. Prostorová orientace bývá zachována.

III. Intermediální stadium nemoci

Dochází k výraznému narušení osobnostních rysů, je narušena orientace časová i prostorová, nemocný zapomíná nejen jména a data, ale i tváře, řeč je obsahově chudá, objevují se perseverace, konfabulace a fatické poruchy.

IV. Pozdní stadium

Nemocný prakticky nekomunikuje s okolím, paměť je výrazně narušena, jsou přítomny dezorientace ve všech kvalitách, echolalie a neologismy, opakovaně se vyskytují deliria. Je zřetelná neurologická symptomatologie – poruchy chůze, hybnosti, jsou zvýrazněny axiální reflexy.

V. Terminální, konečné stadium

Nemocný je zcela imobilní, inkontinentní, paměťové schopnosti jsou zcela narušeny, emočně je zcela plochý, řeč je nesrozumitelná. Postižený umírá většinou na některé přidružené onemocnění, může to být bronchopneumonie či následek i drobného traumatu. Nemoc trvá řádově roky. Průběh jenom několikaměsíční je vzácný, stejně tak přežívání více než 12 let od objevení se prvních symptomů není časté.

===== ABC symptomy u demence =====
Z klinického hlediska je vhodné pro hodnocení obrazu nemocného i hodnocení míry postižení jednotlivých funkčních oblastí pacienta užít dělení na ABC symptomy demence(4, 7). Toto dělení odlišuje tři oblasti postižení nemocného. Základním příznakem, kterým se demence projevuje a který primárně léčíme, je porucha kognitivních funkcí. Demence je dále provázena ještě dvěma dalšími skupinami symptomů, a to poruchami behaviorálními a změnami v aktivitách denního života. Toto dělení je vhodné i z hlediska hodnocení průběhu léčby, neboť přehledně rozděluje jednotlivé skupiny příznaků, které jsou ne vždy vyjádřeny v totožné míře.

Tři základní skupiny symptomů Alzheimerovy demence:

A – aktivity denního života

B – behaviorální změnyC – kognitivní poruchy

Pokud jde o kognitivní funkce, jsou dnes k dispozici placebem kontrolované studie hodnotící půlroční i roční podávání inhibitorů cholinesteráz v léčbě demence. V nich bylo na dostatečně velkých souborech prokázáno, že u většiny nemocných s lehkou a střední demencí lze počítat s šestiaž dvanáctiměsíčním obdobím, kdy dochází ke statisticky významnému zlepšení kognitivních funkcí proti skupině placebové. Poté schopnosti pozvolna klesají, tentopokles je však vždy mírnější, než je tomu u nemocných bez aktivní léčby.

Aktivity denního života zahrnují celou škálu činností nemocného, které se sledují a hodnotí. Jde zvláště o schopnost nakládat s penězi, schopnost udat správně čas, schopnost telefonovat, oblékat se, schopnost udržovat stravovací návyky, schopnost vyplnit čas smysluplnou činností. Zatím se zdá, že zde se úspěšnost jednotlivých inhibitorů cholinesteráz z části liší, ale alespoň stabilizaci po určitý čas můžeme předpokládat u každého.

Behaviorální změny zahrnují bezprostřední patologické symptomy, které se v průběhu demence mohou vyskytnout. Jde zejména o iritabilitu, agitaci, úzkost, depresi, apatii, elaci, poruchy chování, noční bloudění, výskyt bludů a halucinací. Rovněž při léčbě behaviorálních poruch se ukazuje, že podání inhibitorů cholinesteráz má význam. Dochází ke korekci nebo vymizení patologických změn, v některých případech bylo prokázáno, že podání inhibitoru vede ke snížení potřeby další přídatné medikace, která byla původně podávána (např. antipsychotika).

Farmakoterapie

Alzheimerovy demence

Ze současných znalostí vyplývá, že hlavní roli v etiopatogenezi demence hraje narušení acetylcholinové transmise. Z toho vyplývá současná strategie léčby, kdy víme, že inhibice cholinesteráz je dnes nejúčinnější možností léčby Alzheimerovy demence. Její úspěšná léčba vyžaduje alespoň částečně zachované nikotinové receptory, proto jsme dnes úspěšní především při léčbě lehké a středně těžké demence(2, 10, 11).

Léky, u nichž je prokázán terapeutický efekt při léčbě kognitivních funkcí u demence, tvoří samostatnou skupinu, která se nazývá kognitiva. Patří sem inhibitory cholinesteráz, které jsou v současnosti používány tři, a memantin.

Inhibitory cholinesteráz jsou dnes léky první volby při léčbě Alzheimerovy nemoci. Na trh byly uváděny postupně od druhé poloviny devadesátých let minulého století. První byl donepezil, následoval rivastigmin a nejnověji je k dispozici galantamin. Inhibitory cholinesteráz se liší jak svým chemickým složením, tak i některými klinickými vlastnostmi. Ty jsou dány z části různými mechanismy účinku, rozdíly farmakokinetickými i farmakodynamickými. Z pohledu klinického lze říci, že inhibitory cholinesteráz jako celek vykazují závislost mezi dávkou a kognitivním zlepšením. Tento nález se týká i vztahu mezi dávkou a hodnocením aktivit denního života. Vztah však neplatí plně a vždy při hodnocení úpravy behaviorálních změn u demence(1, 5, 6, 8). Pokud jde o memantin, jeho mechanismus účinku je odlišný. Cílovým efektem je ovlivnění glutamátového systému. Je indikován pro léčbu středních a těžších stadií Alzheimerovy demence. Klinické zkušenosti s ním jsou dosud nejmenší.

Léčíme-li nemocného trpícího Alzheimerovou demencí, pak platí: včasnější zahájení léčby má větší úspěch, než když začneme s léčbou v pokročilých stadiích. Proto jsou inhibitory cholinesteráz indikovány především u lehkých a středních forem demence. Při léčbě demence je třeba myslet na to, abychom nepropadli terapeutickému nihilismu. Při léčbě inhibitory cholinesteráz stejně jako při jakékoliv jiné léčbě nesmíme zapomínat na individuální reaktivitu nemocného. Jsou jistě nemocní, kteří i přes adekvátní léčbu progredují velmi rychle, nebo kteří léčbu nesnášejí. To by nás však nemělo naplňovat pocitem zbytečnosti. Dnes již několikaleté praktické zkušenosti s inhibitory cholinesterázy (a nové s memantinem), ale i kontrolované klinické studie jasně prokazují jejich smysl i přes zcela pochopitelné dílčí neúspěchy. Individuální variabilita může být dána vlastní formou nemoci, diagnostickými nepřesnostmi, abnormalitami v metabolismu acetylcholinu i jiných mediátorů, přídatnými chorobami tělesnými i duševními nebo atypickými morfologickými poměry CNS(1, 2, 10).

Co můžeme dnes od léčby demence očekávat? Správná léčba přináší zlepšení nebo udržení kvality života nemocného, jeho funkčnosti a soběstačnosti, rovněž jako zlepšení kvality života jeho pečovatelů (snížení namáhovosti, úspora nezbytného času). S tím souvisí i oddálení nutnosti nezbytné hospitalizace dementního nemocného(7).

===== Další formy demence =====

===== a základní terapeutické možnosti =====
Hovořili jsme převážně o obrazu a částečně i léčbě Alzheimerovy demence. Je tomu tak proto, že Alzheimerova demence je nejčastější z demencí. Zákonitě nejvíce kontrolovaných studií s užitím inhibitorů cholinesteráz bylo provedeno u této formy onemocnění(2, 4). Nesmíme však zapomínat na možnosti užití inhibitorů cholinesteráz v dalších indikacích. Jejich účinnost je již prokázána u demence s Lewyho tělísky, smíšené a vaskulární demence. U všech těchto diagnóz jsou již k dispozici placebem kontrolované studie. Otevřené studie uvádějí užití inhibitorů cholinesteráz rovněž u sclerosis multiplex, demence u Parkinsonovy choroby a Korsakovova syndromu a v některých dalších indikacích.

Další možné přídatné přístupy

k terapii demence

Inhibitory cholinesteráz jsou léky první volby v léčbě Alzheimerovy demence. Jinak řečeno mechanismus navýšení aktivity acetylcholinergního systému dnes je hlavním postupem, u něhož je prokázán terapeutický efekt v léčbě této choroby. V komplexní farmakoterapii jsou možné i další postupy(1, 4, 8). U pokročilých stadií demence se nabízí podání memantinu. Další možností je buď podpora základního účinného mechanismu inhibitorů, a to cestou zlepšení metabolismu nebo zvýšení okysličení CNS (např. nootropika), nebo jako doplňující terapie k základní léčbě. Máme na mysli například scavengery volných radikálů (např. ginkgo biloba, vitamín E a C) nebo antiagregační, antikoagulační a vazodilatační léky, které mohou mít své místo u vaskulárních demencí. Pozitivní vliv estrogenů na vlastní léčbu demence však dosud prokázán nebyl. Podání nesteroidních antiflogistik má svůj význam v prevenci, neboť v oblasti plaků a proliferace glie vzniká sterilní zánět. Jeho význam při léčbě demence však prokázán nebyl. Pokud jde o užití antidepresív SSRI (selective serotonine reuptake inhibitors) u demence, můžeme se zmínit o dvou pozitivních faktorech. Jednak svým antidepresívním, anxiolytickým a antiimpulsívním mechanismem vedou ke zlepšení nebo stabilizaci afektivních poruch dementních nemocných. Za druhé pak pod jejich vlivem dochází k žádoucímu navýšení serotoninu, noradrenalinu a sekundárně i dopaminu v CNS. Tím je z části hrazen jejich úbytek v nemocném mozku(5, 8).

===== Léčba behaviorálních poruch =====

===== u demence =====
Jak již bylo řečeno, jde o symptomy průvodní, které mohou být velmi nápadné a mohou nemocného výrazně diskriminovat. Jde zvláště o nápadné jednání, bloudění, agitovanost, výskyt halucinatorní a bludné produkce, afektivní nevyváženost, poruchy spánku. Tyto poruchy se podle závažnosti symptomatologie korigují podáním antipsychotik, antidepresív, popř. anxiolytik. Je třeba počítat s tím, že k nápravě nedojde okamžitě, ale v průběhu dnů i týdnů. Nekontrolované studie ukázaly, že při podání rivastigminu došlo u více než poloviny pacientů ke snížení nebo vymizení potřeby antipsychotické medikace. U třetiny nemocných nedošlo ke změně a jen v jedné desetině případů bylo třeba antipsychotickou léčbu zvýšit. Podobný trend se ukázal i při podávání antidepresív a anxiolytik(4, 6).

Pokud hovoříme o antipsychotikách, měli bychom u dementních nemocných preferovat atypická, především proto, že nejsou zatížena anticholinergním efektem (tiaprid, olanzapin, risperidon, ziprasidon). Stejně je tomu u léčby antidepresívy – zcela nevhodná jsou klasická antidepresíva (amitriptylin, dosulepin), která mají mj. výrazný anticholinergní efekt. Antidepresívy první volby u dementních pacientů jsou SSRI (citalopram, fluoxetin, fluvoxamin, paroxetin, sertralin). Při anxiolytické terapii bychom se měli vyhnout dlouhodobějšímu či masívnějšímu podání benzodiazepinů, i zde je vhodné využít anxiolytického působení SSRI.

Léčba poruch aktivit

denního života u demence

Stav aktivit denního života je značně závislý právě na již uvedené podpůrné rehabilitační a resocializační péči. Nicméně u rivastigminu byl prokázán přímý efekt na jejich zlepšení, zbylé dva inhibitory jsou schopny je přinejmenším udržet. Mechanismus, jakým k tomu dochází, tkví jednak v navýšení cholinergní aktivity jako takové a zároveň ve zlepšení kognitivních funkcí. I při léčbě poruch aktivit denního života může být prospěšná přídatná léčba antipsychotiky a antidepresívy(5, 8).

Zásady přístupu k dementnímu nemocnému:

- včasně diagnostikovat demenci,

- objasnit možnosti léčby a perspektivy pacientovi a příbuzným,

- provádět komplexní léčbu – farmakoterapii a behaviorální léčbu,

- od počátku věnovat dostatečný prostor resocializaci, rehabilitaci a duševní i tělesné aktivizaci nemocného.

Literatura

1. BURNS, A., CRAIG., S., LAWLOR, B. Assessment scales in old age psychiatry. London : Martin Dunitz, 1999, 302 p.

2.GAUTHIER, S. Alzheimer´s disease. London : Martin Dunitz, 2001, 386 p.

3.GIACOBINI, E. Cholinesterases and cholinesterase inhibitors. London : Martin Dunitz, 2000, 270 p.

4.HELMCHEN, H., LAUTER, H. Diagnostic problems in geriatric psychiatry. In HENN, F., SARTORIUS, N., HELMCHEN, H., LAUTER, H. Contemporary psychiatry. New York : Springer, 2001, vol. 3, p. 117–128.

5.JIRÁK, R., et al. Demence. Olomouc : Maxdorf, 2000, 226 s.

6. DE LEON, MJ. An atlas of Alzheimer´s disease. London : The Pantheon publishing group, 1999, 150 p.

7.MÜLLER, WE., FORSTL, H. Pharmacological and nonpharmacological approaches to the treatment of dementia. In HENN, F., SARTORIUS, N., HELMCHEN, H., LAUTER, H. Contemporary psychiatry. New York : Springer, 2001, vol. 2, p. 35–46.

8.PIDRMAN, V. Demence a možnosti její léčby. Medicína v praxi, Adore, 2000, č.12, s. 26–28.

9.RŮŽIČKA, E., et al. Diferenciální diagnostika a léčba demencí. Praha : Galén, 2003, 176 s.

10.SHILOH, R., NUTT, D., WEIZMAN, A. Atlas of psychiatric pharmacotherapy. London : Martin Dunitz, 2000, 236 p.

11.SOBOTKA, L., et al. Basics in clinical nutrition. Praha : Galén, 2000, 300 s.

12.TASMAN, A., KAY, J., LIEBERMAN, JA. Pocket companion to accompany psychiatry. Philadelphia : W. B. Saunders comp., 1998, 632 p.

e-mail: V.Pidrman@seznam.cz

Tab. 1 – Obecná kritéria pro stanovení demence

zjevné zhoršení krátkodobé a dlouhodobé paměti

dále alespoň jeden z faktorů:

– narušení abstraktního myšlení

– narušení soudnosti

– narušení ostatních kognitivních funkcí