Studie CRYSTAL byla randomizovaná studie fáze III, která zahrnovala 1198 chemonaivních pacientů s mKRK, z toho 666 s nádorem s wt KRAS (exon 2). Autoři studie zjistili, že přidání cetuximabu k FOLFIRI v léčbě 1. linie pacientů s mKRK a wt KRAS vedlo ke statisticky významnému prodloužení přežití bez progrese (progression-free survival, PFS), celkovému přežití (overall survival, OS) a zvýšení četnosti léčebných odpovědí (response rate, RR) oproti pacientům, kteří dostávali pouze FOLFIRI. U pacientů s nádory s mutací KRAS v exonu 2 nebyl pozorován žádný přínos přidání cetuximabu.
Použitá metoda subanalýzy
U dostupných pacientů s nádory wt KRAS (exon 2) ze studie CRYSTAL byl proveden screening 26 mutací (nové RAS) ve 4 dalších kodonech genu KRAS (exony 3 a 4) a 6 kodonech genu NRAS (exony 2, 3 a 4), při kterém byla použita technika BEAMing (pro analýzu byl zvolen hraniční bod 5% senzitivity). Výsledky léčby byly hodnoceny podle mutačního stavu genů RAS (u KRAS exony 2, 3 a 4 a u NRAS exony 2, 3 a 4).
Výsledky dle mutačního stavu genů RAS
Mutační stav bylo možno hodnotit u 430 ze 666 (65 %) pacientů s nádory s wt KRAS (exon 2). Nové mutace RAS byly detekovány u 63 ze 430 (15 %) pacientů. U pacientů s nádory s wt RAS vedlo přidání cetuximabu k FOLFIRI k významnému zlepšení všech výsledných ukazatelů: prodloužení mediánu PFS na 11,4 měsíce oproti 8,4 měsíce u chemoterapie samotné (HR 0,56; 95% CI 0,41– –0,76; p = 0,0002) a prodloužení OS dokonce o 8,2 měsíce (medián OS 28,4 měsíce oproti 20,2 měsíce u chemoterapie samotné; HR 0,69; 95% CI 0,54–0,88; p = 0,0024); četnost léčebných odpovědí pak dosáhla 66,3 % oproti 38,6 % u samotného FOLFIRI (odds ratio 3,11; 95% CI 2,03–4,78; p < 0,0001).
U pacientů s nádory s jakoukoli mutací RAS (u KRAS v exonu 2 + nové RAS mutace) nebyl pozorován přínos přidání cetuximabu k FOLFIRI.
Závěr
Studie potvrdila příznivý efekt kombinace cetuximab + FOLFIRI u pacientů s mKRK s wt RAS v 1. linii léčby a naopak neprokázala tento efekt u pacientů s mutací genů RAS. Uvedená zjištění mohou přispět ke zlepšení individualizace léčby cetuximabem s cílem maximalizovat dosažený klinický přínos.
Závěry studie současně vyzdvihují význam molekulárního testování nádorů za účelem identifikace mutací genů RAS. Testování genů RAS by mělo být prováděno už v okamžiku diagnózy onemocnění, což lékařům pomůže ve výběru nejvhodnější léčby 1. linie u pacientů s mKRK.