Prof. MUDr. RNDr. Luboslav Stárka, DrSc.
Endokrinologický ústav, Praha
Klíčová slova
stárnutí • andropauza • somatopauza • adrenopauza • androgeny • testosteron • dehydroepiandrosteron • melatonin • stárnoucí muži
Stejně jako ve většině vyspělých zemí stoupá i u nás průměrný věk dožití, a tím roste i podíl starších neproduktivních osob v celkové populaci. Zvýšením průměrného věku ještě výrazněji naroste počet osob postižených nemocemi provázejícími stáří, zejména onemocněními cerebrovaskulárními, kardiovaskulárními a respiračními, demencemi a diabetem. Již nyní kolem dvou třetin mužů starších 70 let trpí onemocněním prostaty, každý druhý hypertenzí, každý čtvrtý diabetem nebo porušenou glukózovou tolerancí a více než každý desátý depresemi. Všechna tato onemocnění mají výraznou patogenetickou složku ve stárnoucím endokrinním systému. Poměrně značná část těchto onemocnění pak vede ke ztrátě soběstačnosti, k nepohyblivosti nebo k nutnosti dohledu nad takto postiženými osobami a stává se celospolečenským problémem ekonomickým i těžkou zátěží nejbližšího pacientova okolí. Pro zlepšení těchto výhledů stojí před společností řada úkolů a závažný podíl z nich náleží medicíně. Ona může pomoci, aby léta na konci života byla co nejméně poznamenána morbiditou a probíhala v co největší pohodě. Proto také lékařská věda věnuje problematice stárnutí v poslední době značnou pozornost.Biologické stárnutí a morbidita se sice prolínají velmi těsně a jsou na sobě vzájemně závislé, ale jsou to dva samostatné děje. Ať už je podle různých teorií stárnutí výsledkem programovaných pochodů v organismu nebo důsledkem náhodných dějů na úrovni opotřebování molekul a součástí buňky, je vždy provázeno i významnými změnami řídících soustav: nervové, imunitní i endokrinní. Endokrinní změny, které pak dále humorálně ovlivňují téměř všechny tělesné funkce, hrají v celém ději stárnutí významnou roli.
Endokrinní soustava prochází v průběhu stárnutí mnoha změnami, hladiny některých hormonů nápadně klesají, jiné stoupají, nebo se nemění(1) (Tab. 1). Změna se však netýká jen změn jejich hladin, ale mnohdy jde o chaotickou sekreci hypotalamu a následně i hypofýzy, která se pak projevuje zejména ve změně ve frekvenci sekrečních pulsů a jejich amplitud.
Tyto posuny hladin hormonů mají za následek orgánové a funkční změny, projevující se zejména relativním hypogonadismem a hypovirilizací, osteoporózou, oslabením svalstva a síly, ale také hypodipsií, endokrinně modifikovanými kardiovaskulárními poruchami a hypertenzí, obezitou a poruchami metabolismu glycidů a změněnou stresovou reakcí(2).
===== Andropauza =====
Ani u žen není menopauza výsledkem náhlého skokového vyhasnutí reprodukčních a s nimi spojených endokrinních funkcí, u mužů však pochod oslabení testikulární aktivity je výrazně povlovnější. Proto také není název andropauza – i když je často používán – považován za zcela přesný(3, 4) a ve světové literatuře se prosazuje termín ADAM, resp. PADAM (androgen decline in aging male, resp. partial androgen deficiency of aging men), které lépe vystihují skutečnost, že pokles hladin androgenů je ponenáhlý (Obr. 1).
Je provázena typickými, nikoli však konstantními příznaky (Tab. 2), připisovanými převážně relativnímu androgennímu deficitu. Ten je obvykle definován biochemicky hladinami celkového testosteronu pod 11 nmol/l, resp. u volného testosteronu pod 220 pmol/l. Takovýto pokles je zaznamenáván u více než 25 % mužů nad 75 let(4) – (Obr. 2). Je však třeba zdůraznit, že plných 20 % mužů v této věkové skupině je naopak vybaveno v tomto smyslu výborně a disponuje hladinami testosteronu v horním kvartilu hladin mladých mužů. Zdá se, že právě tato skupina je geneticky lépe vybavena a že se u nich uplatňuje gen pro dlouhověkost zpomalující apoptózu. Pro většinu mužů však platí, že roční pokles celkového testosteronu ve věkové skupině 30–70 let je 0,4 % a volného testosteronu 1,2 % za rok. To koreluje i s údaji o výskytu impotence podle Massachusetts Male Aging Study, která je ve věku 40 let přítomna u 5 %, ale v 70 letech již u 15 % mužů.
Mužská reprodukční soustava je při tom postižena řadou morfologických a biochemických změn, které však jsou do značné míry diskrétní a neodchylují se příliš nápadně od normy mladších mužů. Některé testikulární morfologické změny a hormonální posuny uvádí Tab. 3. Nejzřetelnější změny jsou patrné v hypotalamo-hypofyzární regulaci endokrinní činnosti Leydigových buněk a v jejich sekretorické činnosti, ale stárnutí, a to již dokonce od asi 35. roku věku, lze pozorovat i na počtu a funkci Sertoliho buněk.
Pro orientaci, zda subjektivní potíže mohou být známkou skutečného deficitu androgenů, může sloužit dotazník, vypracovaný na univerzitě v St. Louis. (Tab. 4), který je jedním z mnoha podobných.
Pro nápravu důsledků relativního androgenního deficitu se samozřejmě nabízí použít podobně jako u žen hormonální substituční terapii, v tomto případě androgeny. Z uvedených potíží vyvolaných hypoandrogenémií upravuje suplementace testosteronem alespoň částečně libido, svalovou sílu, paměť, některé parametry kardiovaskulárního systému a pocit pohody, ale zejména nadměrná suplementace však může také zhoršovat agresivitu, spánkovou apnoe, retenci vody, vyvolávat gynekomastii nebo nežádoucí polycytémii signalizovanou zvýšením hodnot hematokritu. Navíc se na nejistém terénu pohybujeme tam, kde je přítomna benigní hyperplazie prostaty, a ta je u starších mužů běžnou potíží. Absolutní kontraindikací testosteronové suplementace je karcinom prostaty a mléčné žlázy.
Dnes je testosteron nejen obecně přijímán jako hormon, jehož deficit je správné korigovat suplementací, ale který je také často pro své především anabolické působení zneužíván(5). Cíle je někdy možno dosáhnout i šetrněji podáním méně účinných androgenů, např. dehydroepiandrosteronu, jak je dále uvedeno v oddíle o adrenopauze.
K nápravě prokázaného relativního deficitu androgenů může dnes pomoci terapie testosteronem, ať již perorálně undekanoátem, injekčně směsí esterů nebo nejraději transdermálně, přičemž cílem by mělo být udržet hladinu kolujícího testosteronu v dolní polovině normálního rozmezí. Léčba má být dlouhodobá. Kontrola prostaty (prostatický specifický antigen – PSA, vyšetření per rectum nebo ultrazvukem) a hematokritu by měla být pravidlem.
I když deficit androgenů hraje v andropauze klíčovou úlohu, je třeba počítat i se změnami v jiných endokrinních funkcích. Důležité jsou významné negativní posuny v sekreci růstového hormonu a růstových faktorů, v sekreci melatoninu, ve funkci nadledvin a sekreci androgenních prekurzorů, ve funkci štítné žlázy, endokrinního pankreatu, v hladinách leptinu a dalších hormonů řídících energetický metabolismus a hormonů zasahujících do vodního a minerálního hospodářství, včetně obratu vápníku. Je však prokázáno, že i v těchto endokrinních funkcích androgeny jsou buď nezbytnou funkční složkou, nebo alespoň přispívají k uplatnění jiných endokrinních funkčních soustav.
===== Somatopauza =====
Sekrece růstového hormonu vykazuje v průběhu stárnutí pokles asi o 14 % za dekádu, takže ve věku 70 let se udává, že tvoří jen pětinu optimální sekrece zjišťované ve 30 letech. Ve stáří se snižuje i jeho pulsová sekrece v amplitudě i frekvenci a důsledkem je i snížení produkce růstových faktorů, zejména IGF-I. Do produkce růstových faktorů ovšem zasahuje i snížené zásobení androgeny a do jejich periferního působení i změny vazebných proteinů spojené se stárnutím. Nižší potenciál růstových působků směřuje ke snížení celkové výkonnosti, ke snížení svalové síly a ke sklonu k obezitě, k poklesu výkonnosti kardiovaskulárního systému, CNS i imunitního systému(6) (Tab. 5). Nakolik však může substituce růstovým hormonem nebo dokonce IGF-I zabránit některým příznakům nedostatečnosti, není jednotně nazíráno. Objevily se dokonce experimentální doklady o možnosti urychlení stárnutí těmito hormony (7) a není také zcela bezpečně známo, zda nemohou stimulovat některé rozhodující mechanismy pro proliferaci tkání, ať už benigní nebo maligní, zejména v prostatě(8). Metabolické důsledky nedostatku růstového hormonu jsou uvedeny v Tab. 5. Většinu poznatků o komplikacích při substituci růstovým hormonem máme ovšem z léčby patologického deficitu u dětí a dospělých s vrozeným nebo získaným deficitem růstového hormonu. Na rozdíl od těchto stavů se u relativního nedostatku růstového hormonu v průběhu stárnutí doporučuje dávkování rekombinantního somatotropinu jen asi v množství odpovídajícím jedné desetině dávky užívané u klasické nedostatečnosti. Ve stadiu klinického výzkumu je také substituce rekombinantním růstovým faktorem IGF-I nebo sekretagogy somatotropinu, jako je hexarelin apod. Pokud je regulační systém dostatečně funkční, zůstává jistě nejvhodnější možností využití přirozených mechanismů stimulace sekrece růstového hormonu, jakou je spánek, přiměřená fyzická aktivita a nutriční opatření se zvýšeným příjmem aminokyselin a redukcí sacharidů.
===== Melatonin a jeho deficit =====
I když nepanuje obecný souhlas s hypotézou, že snížení koncentrace melatoninu je obecnou charakteristikou stárnutí nezatíženého nemocí, je substituce melatoninem běžně doporučována jako užitečný nástroj ke zvládnutí pestrých spánkových poruch ve stáří(9, 10). Melatonin se účastní regulace biorytmů, gonadálních funkcí, indukce spánku, snad i pochodů stárnutí a modulace některých imunitních obranných reakcí. Je účinným antioxidantem a v pokusech na hlodavcích zpomaloval růst experimentálních nádorů. Usnadňuje penetraci různých působků buněčnou membránou a je významným likvidátorem radikálů. Je také faktorem ovlivňujícím stav kůže a kožních adnex, na kterých se známky stárnutí projevují zvláště nápadně. Protože pokles melatoninu vede ke snížení testosteronu, je nesnadné určit, zda některý z účinků melatoninu není jen následným jevem změn sexuálních hormonů. Je jistě pozoruhodné, že v experimentu bylo možno zvýšit produkci melatoninu epifýzou podáváním dehydroepiandrosteronu.Kvalita spánku není ovšem endokrinně řízena jen melatoninem. Roli hraje také poměr somatoliberinu a kortikoliberinu (CRH): prvý zlepšuje, druhý zhoršuje kvalitu spánku(19). Ve stáří se relativně zvyšuje podíl CRH s následným mělkým spánkem. Kromě somatoliberinu podporují pomalé vlny spánku ghrelin a galanin, zhoršujícím faktorem pro spánek je somatostatin. Neuropeptid Y působí jako antagonista CRH, v organizaci spánku pak také spolupůsobí prolaktin, vazointestinální peptid VIP, kortizol i gonadální hormony.
===== Nadledviny a adrenální androgeny – adrenopauza =====
Někteří autoři přikládají zásadní úlohu v regulaci některých metabolických a imunitních funkcí poměru dvou nejhojnějších produktů kůry nadledvin: kortizolu s jeho glukokortikoidním účinkem a dehydroepiandrosteronu (DHEA), resp. jeho sulfátu (DHEA-S). Působení dehydroepiandrosteronu byla značná pozornost v experimentu i v klinice věnována od doby, kdy byl označen jako „hormon mládí“(2, 12, 13, 14). Jeho hladiny klesají s věkem. U mužů mezi 70.–80. rokem poklesne jeho hladina o plných 20 %, tedy mnohem významněji než hladiny androgenů, jejichž prekurzorem v periférii může DHEA být (Obr. 3). Ze zkušenosti v experimentu se mu připisovalo kardioprotektivní, antikancerogenní, antiobezitní, osteoprotektivní a antidiabetogenní působení. Snad je jeho účinek zčásti zprostředkován i jeho metabolity s výraznými imunomodulačními schopnostmi a s účinností ergosteroidů, steroidních hormonů napodobujících účinek tyreoidálních hormonů(13) .
Nadledvina odpovídá na stresovou stimulaci ACTH zvýšením výdeje kortizolu a snížením DHEA-S. Ve stáří klesá produkce DHEA-S, ale sekrece kortizolu zůstává zachována nebo dokonce stoupá(1). Svým účinkem v CNS se dehydroepiandrosteron řadí k neurosteroidům, a to svým modulačním působením na GABAA receptorech a NMDA receptorech. Takto se zřejmě podílí i na posílení kognitivních funkcí(15, 16, 17).
Mechanismus antikancerogenních, antiobezitních, imunomodulačních a antidiabetogenních účinků DHEA-S není přesně znám. Uváděny bývají různé možné cesty(13, 14). Prvá je založena na inhibičním účinku DHEA na savčí glukózo-6-fosfát dehydrogenázu. Chybí-li tato inhibice, otvírá se cesta do pentózového cyklu a zvyšuje se tvorba NADH. Nadměrná nabídka NADH je pak klíčem k obezitě. Druhá cesta spočívá v indukci peroxisomů a enzymů asociovaných s peroxisomy. Třetím vysvětlením je mechanismus podobný vlivu omezení nabídky potravy jako energetického substrátu. Konečně se uvažuje o uplatnění antiglukokortikoidního účinku DHEA, který však neprobíhá cestou kompetice tohoto steroidu s glukokortikoidy na receptorech pro glukokortikoidy. Nedávno(18) byla zjištěna schopnost DHEA vázat se na receptory v endotelu cév a stimulovat v nich tvorbu oxidu dusnatého.
Dnes se považuje i dlouhodobá léčba dehydroepiandrosteronem v denní dávce 25–50 mg, nejlépe perkutánně, ale i per os, za prostou jakýchkoli nežádoucích vedlejších účinků(12, 13, 14, 16) a za přínosnou pro imunitní stav, pro pocit životní pohody a pro stav kůže (hydratace, výška epidermis, produkce mazu, pigmentace) i zlepšení libida, kostního obratu a některých biochemických ukazatelů (lipidy, glycidový metabolismus)(13, 14, 16).
Štítná žláza
U starších mužů byly prokázány nižší hladiny trijódtyroninu a TSH, zůstávají však v zásadě v normálním rozmezí. Produkce i degradace trijódtyroninu klesá asi o 30 % a koncentrace trijódtyroninu v krvi bývá mírně snížena. Produkce tyroxinu u starších osob klesá asi o 25 % ve srovnání s mladými muži, ale kolující hladiny zůstávají prakticky na stejné úrovni, protože současně klesá clearence tyroxinu(20). Také tyreoliberinem indukovaná stimulace sekrece tyreotropinu a současně i prolaktinu ve stáří byla méně výrazná. Rovněž noční reakce TSH je v nejvyšších věkových skupinách porušena, což ukazuje na změnu ve funkci hypotalamu. Narušení osy hypofýza-tyreoidea ve stáří se projevuje také vyšší frekvencí subklinických forem hypera zejména hypotyreózy v tomto věkovém období. Rozvinutá hypotyreóza má za následek porušenou kardiální funkci, hyperlipidémii a neuropsychiatrické příznaky, hypertyreóza pak zvyšuje riziko kardiovaskulárního ohrožení a riziko osteoporózy.
Neurosteroidy
Jsou to steroidy, které modulují nervový vzruch interakcí se specifickými neurotransmiterovými receptory. Patří k nim z běžných steroidních hormonů, např. estradiol, testosteron, dehydroepiandrosteron a jeho sulfát, ale i řada jiných steroidů, které byly dlouho považovány za neúčinné degradační metabolity. Některé z nich působí na GABAA-receptorech a NMDA receptorech jako modulátory jiných neuroendokrinních signálů. Dehydroepiandrosteron zasahuje také např. přímo do tvorby b-amyloidu u Alzheimerovy nemoci nebo upravuje abstinenční příznaky u alkoholiků. Mezi neuro-psycho-farmakologické účinky neurosteroidů patří: účinek neuroprotektivní, paměť podporující, sedační, hypnotický, anestezující, anxiolytický, antikonvulzní, antipsychotický, antidepresívní a spánek modulující. Svým působením, zejména na kognitivní funkce a na změny nálady, mohou významně zasahovat do pocitu pohody nebo se účastnit na rozvoji demencí ve stáří(15, 21). O této funkci existuje více studií o estrogenech, ale určité příznivé účinky v tomto směru mají i další steroidní hormony ze skupiny neurosteroidů, včetně dehydroepiandrosteronu a testosteronu(17).
Oxid dusnatý
Oxid dusnatý (NO) produkovaný působením endoteliální a neuronální NO syntázy hraje roli významného řídícího hormonu ve všech tělesných orgánech. Vypracována byla hypotéza, že oxid dusnatý má klíčovou roli v procesu stárnutí tím, že působením různých baktérií a virů je indukovatelná masívní produkce NO(22), která je toxická nejen pro baktérie, ale i pro hostitelskou buňku. NO má oxidační účinky volných radikálů, ale také aktivuje guanylátcyklázu, a tím i tvorbu cGMP. Touto cestou pak zvyšuje produkci prostaglandinu E2 a leukotrienů. Indukce NO syntázy působením bakteriálních polysacharidů vede ke zvyšování NO nejdříve mimo mozkomíšní bariéru, tj. v epifýze, meningeální tkáni a plexus choriodes, později i v hypotalamických oblastech řídících hypofýzu. Stres, zánět a infekce indukují NO syntázu a opakované působení vysoké produkce NO vede ke stárnutí epifýzy a hypofýzy s poklesem sekrece jejich hormonů. NO je snad i společným jmenovatelem induktoru degenerativních pochodů v CNS při Alzheimerově a Parkinsonově nemoci a AIDS. Lokální aktivace syntázy NO v endotelu je zřejmě důležitým mechanismem při zprostředkování pestrých účinků dehydroepiandrosteronu.
Další hormonální systémy ve stáří
K hormonálním systémům, které mění ve stáří svůj charakter natolik, že mohou vést k vážným komplikacím a přispívat k involuční morbiditě, patří zejména hormony kalciofosfátového metabolismu a hormony řídící vodní a minerálové hospodářství. Kritickými komponentami stárnutí jsou endokrinní funkce pankreatu, receptory pro inzulín a postreceptorové děje inzulínem řízené utilizace glukózy. Vždyť téměř 40 % „mladých starých“ (65–74 let) a 50 % osob nad 80 let má porušenou glukózovou toleranci nebo přímo diabetes mellitus – bohužel, skoro z poloviny nerozpoznaný.
Pro pocit sytosti hraje roli ve stáří klesající tvorba NO, který normálně relaxuje fundus žaludku, a stoupající hladiny cholecystokininu, který naopak zvyšuje tonus pyloru a antra. Oba tyto mechanismy vedou k urychlení pocitu sytosti. Pro signalizaci pocitu hladu důležitý leptin je částečně kontrolován testosteronem. Pokles testosteronu vede ke vzestupu leptinu, a tím i k anorexii.
Zásady hormonální substituce ve stáří
Z praktických i ekonomických důvodů by měla být hormonální substituce doporučována tam, kde je její účelnost jednoznačně prokázána, nebo tam, kde endokrinním vyšetřením je dostatečně ověřena nedostatečnost některého z endokrinních systémů. Klíčovou roli v substituční terapii stárnoucích mužů by měly hrát androgeny, protože jsou důležité i pro plné uplatnění růstového hormonu a mají svou úlohu při kontrole sekrece jiných hormonů, např. melatoninu. Je-li hladina testosteronu pod 11 nmol/l u stárnoucího muže, jde o podobnou hypofunkci jako u mladších osob, kde se nerozpakujeme substituci zahájit. Podobně spánkové poruchy reagující dobře na dávky melatoninu se nemusíme obávat tímto způsobem korigovat dlouhodobě. Substituce dehydroepiandrosteronem je slibná, ale její dopad vyžaduje ještě intenzívnější studium. Korekce somatopauzy je zatím asi striktně omezena na osoby s prokázanou zřetelnou nedostatečností růstového hormonu. Vždy musíme mít na paměti možné vedlejší účinky léčby, zvážit celkový zdravotní stav pacienta a přítomnost kontraindikací v případě jiných základních onemocnění.
Závěr
Stárnutí populace je výzvou pro lékařskou vědu i praxi vyvinout snahu, aby byly zmírněny obtíže, které stárnutí přináší. V endokrinním systému se objevuje řada změn přímo spojených s procesem stárnutí, přičemž u mužů je vedoucí známkou endokrinní nerovnováhy významný pokles v sekreci androgenů i nepříznivý posun v mechanismech zprostředkujících jejich působení. Relativně nižší androgenní potenciál u stárnoucích mužů může nejen zasahovat i do dalších oblastí endokrinního, ale i nervového a imunitního řízení tělesných funkcí, ale také nepříznivě ovlivňovat psychiku, pocit spokojenosti a chování i jejich společenské vztahy.
Dnešní poznatky svědčí pro to, že „hormony mládí“ jsou spíše mýtem než realitou. Náhradní hormonální terapie má nejlépe dokumentované výsledky při použití vitamínu D a estrogenů v prevenci osteoporózy. U ostatních hormonů lze zatím doporučit náhradní terapii jen v těch případech, že jde evidentně o endokrinní nedostatečnost.
1. Elmlinger, MW., Dengler, T., Weinstock, C., et al. Endocrine alterations in the aging male. Clin Chem Lab Med, 2003, 41, p. 934–941.
2. Morley, JE., van den Berg, L. Endocrinology of aging. Totowa NJ : Humana Press, 2000, 270 p.
3. Morales, A., Heaton, JPW., Carson, CC. Andropause: a misnomer for a true clinical entity. J Urol, 2000,163, p. 705–712.
4. Vermeulen, A. Andropause. Maturitas, 2000, 34, p. 5–15.
5. Hayes, FJ. Testosterone – fountain of youth or drug of abuse? J Clin Endocr Metab, 2000, 85, p. 3020–3023.
6. Mašek, Z. Somatopauza. In Stárka, L., et al. Aktuální endokrinologie. Praha : Maxdorf, 1999, p. 347–357.
7. Bartke, A., Brown-Borg, HM., Bode, AM., et al. Does growth hormone prevent or accelerate aging? Exp Gerontol, 1998, 33, p. 675–687.
8. Untergasser, G., Rumpold, H., Hermann, M., et al. Proliferative disorders of the aging human prostate: involvement of protein hormones and their receptors. Exp Gerontol, 1999, 34, p. 275–287.
9. Fauteck, JD., Dittigen, M., Farker, K., et al. Melatonin and aging: relevance for clinical approach? J Endocr Invest, 1999, 22, p. 90–91.
10. Zeitzer, JM., Daniels, JE., Duffy, JF., et al. Do plasma melatonin concentrations decline with age? Amer J Med, 1999, 107, p. 432–436.
12. Baulieu, EE., Thomas, G., Legrain, S., et al. Dehydroepiandrosterone (DHEA), DHEA sulfate, and aging: contribution of the DHE. Age study to a sociobiomedical issue. Proc Natl Acad Sci, USA, 2000, 97, p. 4279–4284.
13. Stárka, L. Dehydroepiandrosteron – pramen mládí dosud živý ? Diabetes Metab Endokrin, Výživa, 2003, 6, s. 204–208.
14. Williams, JR. The effect of dehydroepiandrosterone on cancerogenesis, obesity, the immune system , and aging. Lipids, 2000, 35, p. 325–331.
15. Barret-Connor, E., Goodman-Gruen, D., Patay, B. Endogenous sex hormones and cognitive function in older men. J Clin Endocrin Metab, 1999, 84, p. 3681–3685.
16. Allolio, B., Arlt, W. DHEA treatment: myth or reality? Trends Endocrinol Metab, 2002, 13, p. 288–294.
17. Sherwin, BB. Steroid hormones and cognitive functioning in aging men: a mini–review. J Mol Neurosci, 2003, 20, p. 385–393.
18. Liu, D., Dillon, I. Dehydroepiandrosterone activates endothelial cell nitric-oxide synthase by a specific plasma membrane receptor coupled to G alfa(i2,3). J Biol Chem, 2002, 277, p. 21 379–21 388.
19. Steiger, A. Sleep and endocrinology. J Intern Med, 2003, 254, p. 13–22.
20. Chakraborti, S., Chakraborti, T., Mandal, M., et al. Hypothalamic-pituitary-thyroid axis status of human during development and aging process. Clin Chim Acta, 1999, 288, p.137–145.
21. Lerner, AJ. Alzheimer´s disease in males: Endocrine isssues and prospects. J Clin Endocr Metab, 1999, 84, p. 3416–3419.
22. McCann, SM., Licinio, J., Wong, ML., et al. The nitric oxide hypothesis of aging. Exp Gerontol, 1998, 33, p. 813–826.
Poděkování: Přehled byl vypracován v rámci výzkumného záměru MZ: 000000023761.
e-mail: lstarka@endo.cz