1Prim. MUDr. Hana Bučková, Ph.D., 2prof. MUDr. Jan Buček, CSc.
1FN Brno, Pracoviště dětské medicíny, Dětské kožní oddělení
2Masarykova univerzita v Brně, LF a FN u sv. Anny, I. patologickoanatomický ústav
Klíčová slova
klasifikace • patogeneze • klinický obraz • histologie • terapie • registr pacientů v ČR
Epidermolysis bullosa congenita (EBC) je vzácné, vrozené, dědičné onemocnění, při kterém puchýře na kůži vznikají spontánně nebo drobným tlakem či třením. V roce 2000 mezinárodní skupina odborníků vytvořila novou, zjednodušenou klasifikaci, která zachovala rozdělení EBC do tří základních skupin(1). Název EBC je nepřesný a existovala snaha pojmenovat onemocnění výstižněji mechanobulózní hereditární dermatózy, protože ke skutečnému lytickému rozpadu epidermálních buněk dochází jen u epidermolysis bullosa simplex (EBS). Původní klasifikace EBC byla založena na klinických projevech onemocnění s nebo bez dalšího doprovodného postižení (nehtů, chrupu, sliznic, vnitřních orgánů) a podle změn, které vznikají při hojení puchýřů (milia, jizvení, atrofická kůže, srůsty prstů atd.). V dnešní době je diagnostika postavena na přesném určení roviny štěpení, kde puchýř v kůži vzniká, vychází z molekulárního podkladu onemocnění, klinických projevů a genetického vyšetření(1). K rozvolnění kůže u EBC dochází v oblasti dermoepidermální junkce (DEJ), která je u EBC patologicky změněna. Odchylka jakékoliv molekulární součásti DEJ vede ke snížení adheze kožní vrstvy a k tvorbě puchýřů. Na základě těchto poznatků byly potvrzeny a určeny tři hlavní skupiny EBC (Obr. 1):
– U epidermolysis bullosa simplex (EBS) dochází k rozvolnění a tvorbě puchýřů uvnitř epidermis, jako následek cytolýzy bazálních keratinocytů. Puchýře na kůži, event. v dutině ústní, se rychle hojí, na kůži zanechávají hypopigmentace nebo hyperpigmentace, milia, může být porušena zubní sklovina, jsou změny na nehtových ploténkách (Obr. 2).
– U junkční epidermolysis bullosa (JEB) je štěpení v lamina lucida (LL) bazální membrány (BM), kde je počet hemidesmosomů snížen nebo hemidesmosomy jsou defektní, stejně jako subbazální denzní ploténky a kotvící filamenta (Obr. 3).
– U dystrofické epidermolysis bullosa (DEB) vzniká puchýř pod lamina densa BM s defekty kotvících fibril a podle některých autorů i s kolagenolýzou (Obr. 4). Kůže je po odhojení kromě nepravidelné pigmentace atrofická, má sklon k jizvení, také postižení kožních adnex je velmi časté. Postižení sliznic vnitřních orgánů se projeví zejména u generalizovaných JEB, DEB (Obr. 5, 6).
V dnešní době rozlišujeme více než 23 typů EBC, které se liší histologickým obrazem, vývojem příznaků, rozsahem postižení, prognózou a dědičností.
Dědičnost u EBC je autosomálně dominantní (AD), autosomálně recesívní (AR), často však jde o spontánní mutace. Formy AR jsou prognosticky závažnější než formy AD. Prenatální diagnostika se v dnešní době provádí v prvním trimestru, jde o DNA analýzu z choriových klků(2).
Patogeneze u EBC je známa(1). Určité komponenty DEJ jsou u EBC pozměněny, tím dochází k rozvolnění jinak pevného spojení a ke vzniku puchýřů. Tyto změny v oblasti DEJ jsou způsobeny mutací 10 genů.
Většina forem EBS je způsobena mutacemi v genech pro cytokeratin (CK) 5 a 14. Defekt v těchto dvou genech způsobuje celou řadu klinických podtypů EBS o různé závažnosti. U většiny EBS se jedná o dominantní způsob dědičnosti. Recesívně vrozené mutace genu, který kóduje plectin (PLEC 1), vede k EBS s muskulární dystrofií a mutace dominantního typu PLEC 1 podmiňuje vzácný typ EBS Ogna.
V etiopatogenezi JEB se uplatňuje chybné utváření některých komponent LL. JEB je podmíněna mutacemi přinejmenším 6 různých genů a zahrnuje geny LAMA3, LAMB3 a LAMC2, které kódují laminin 5. Dále COL17A1 gen pro kolagen XII a ITGA6 a ITGB4 geny pro alfa 6 beta 4 integrin. Mnoho pacientů s JEB jsou heterozygoty ve dvou různých mutacích. Je popsáno alespoň šest klinických variant JEB. Např. v případě JEB Herlitzova typu (Obr. 5) jde o mutaci genu pro laminin 5, u JEB se stenózou pyloru se jedná o mutaci genu pro alfa 6 beta 4 integrin(1, 2 ,3).
Všechny podtypy DEB jsou způsobeny mutací genu pro kolagen VII (COL7A1). V současné době bylo popsáno více než 250 mutací, které se projeví širokým spektrem fenotypů EB. Většina pacientů s recesívní DEB jsou zároveň heterozygoty ve dvou různých mutacích.Ale mnoho pacientů s recesívní DEB představuje nulovou mutaci. Ty se neprojeví v heterozygotním stavu, ale ve stavu homozygotním nebo v kombinaci s další mutací na jiné alele, což vede k těžkým projevům EBC, jak vidíme např. u DEB-Hallopeau Siemens, DEB-mutilans (Obr. 6, 7). Velký počet mutací byl zjištěn ve výše uvedených genech (pro kolagen VII) a tyto mutace jsou spojeny s překvapivě širokým spektrem EB fenotypů(1).
Klinické projevy EBC jsou velmi různorodé a pestré(4, 5). Vyplývá to z toho, že oblast DEJ není postižena jen v kůži, ale obdobně i na sliznicích dutiny ústní, gastrointestinálního ústrojí (GIT), respiračního, urogenitálního ústrojí, do jisté míry i ve svalech. Některé formy EBC jsou spojeny se stenózou pyloru nebo muskulární dystrofií, jiné s kontrakturami, srůstem prstů. Puchýře a eroze v ústech a v jícnu způsobují bolest jak při rozmělňování potravy v ústech, tak při polykání. Pacienti se závažným generalizovaným postižením se vyhýbají určitým potravinám, což vede k sekundární malnutrici, anémii, růstové retardaci a pozvolnému hojení ran. Příčinou zvýšené kazivosti chrupu je jednak špatná skladba stravy, ale i nadměrný přísun sladké, v tekuté podobě přijímané potravy. Bolestivá ložiska v ústech brání dodržovat správné hygienické návyky, navíc vyhlazení gingivobukálního sulku vede k dlouhodobému ulpívání zbytků potravy na zubech. Puchýře, eroze na spojivkách oka způsobují výraznou bolest, dochází k přechodnému zhoršení vidění. Jizvení a kontraktury u DEB omezují pohyb a mohou vézt k mutilacím prstů nohou a rukou (Obr. 7). Neopomenutelné jsou i statistické údaje o zvýšeném výskytu spinocelulárního karcinomu u pacientů s generalizovanou DEB již před čtyřicátým rokem věku (Obr. 8). Byly popsány případy s výskytem spinocelulárního karcinomu i v druhé dekádě. Spinocelulární karcinom vzniká maligní transformací epiteliálních buněk, k čemuž přispívá opakovaná tvorba puchýřů a jizvení ložisek. Bazaliomy jsou u EBC vzácné(6).
Stanovit klinickou diagnózu vyžaduje značné zkušenosti(5). Všechny tři typy EBC (EBS, JEB, DEB) mají projevy lokalizované i generalizované a mohou se projevit již v novorozeneckém věku. Všechny tři typy EBC mohou kromě kůže a adnex postihnout i vnitřní orgány. Tím byla vyvrácena domněnka, že hemoragické puchýře, milia a ztráta nehtových plotének patří jen k závažným typům JEB, DEB(4 ,5). Obtížná je diagnostika v novorozeneckém období, neboť příznaky u všech tří typů EBC se překrývají(5). Vhodné je sledovat u pacienta vývoj onemocnění, pátrat po příznacích EBC v širším příbuzenstvu, a teprve pak přistoupit k histologickému vyšetření. Z vlastních zkušeností můžeme potvrdit, že v prvních dvou letech života dochází u dětí k výrazným změnám ve vývoji EBC. Některé typy EBC se v průběhu života lepší, např. EBS-Dowling Meara (Obr. 9, 10, 11, 15), jiné horší, DEB-Hallopeau Siemens (Obr. 12, 6, 7, 8). Přitom u obou typů EB v novorozeneckém období jde o podobný klinický obraz (Obr. 9, 11, 12). Výskyt aplasia cutis po narození je možný u všech tří typů EBC (Obr. 13)(4). Nově stanovená jednotka, přechodná bulózní dermolýza novorozenců (TBDN), která byla v r. 1985 poprvé popsaná Hashimotem, je typickým příkladem možného špatného zařazení typu EBC v novorozeneckém věku. Puchýřnaté projevy v průběhu kojeneckého věku ustupují, maximálně přetrvávají do 5 let dítěte. Byla popsána i milia až drobné atrofické jizvy, postižení nehtů a sliznic dutiny ústní u pacientů s přechodnou EB. Přechodný výskyt puchýřů je způsoben poruchou transportu kolagenu VII z bazálních keratinocytů do koria(4). Je známo, že projevy a průběh EBC se liší i v jedné rovině. Přesto existují pomocné diagnostické znaky, které pomáhají typ EBC zařadit(5).
EBC je dědičné onemocnění, proto je diagnóza snazší, pokud se již onemocnění v rodině objevilo.
Pomocným diagnostickým znakem je věk, ve kterém se puchýře poprvé objevily. U některých forem jsou puchýře patrné od narození (EBS-Dowling Meara, JEB-Herlitz, DEB-Hallopeau Siemens, DEB-inversa Gedde-Dahl). U jiných se projeví puchýře tehdy, když dítě začíná lézt nebo chodit (EBS-Weber Cockayne – Obr. 14). U EBS-Dowling Meara je typický dramatický obraz v novorozeneckém věku, těžko odlišný od jiných generalizovaných forem EB (Obr. 9, 10, 12). Herpetiformně uspořádané puchýře se objeví až kolem prvního, druhého roku věku, převážně s věkem kožních projevů ubývá. U pacientů s EBC lze puchýře na kůži vyvolat i uměle, ovšem s technikou je zapotřebí mít zkušenosti. U generalizovaných typů EBC lze experimentálně vyvolat puchýř kdekoliv (JEB-Herlitz, DEB-HS). U jiných lze puchýře vyvolat jen v predilekčních lokalizacích (EBS-Weber Cockayne, DEB-Cockayne Tourine, DEB-Kuske Portugal). Názory na možnost a výtěžnost experimentálně vyvolaného puchýře u JEB a DEB se liší. A. Lamprechtová (1992) doporučuje sledovat časový interval, který uplyne mezi jemným třením kůže a vznikem puchýře. U JEB-Herlitzova typu tímto mechanismem dojde ihned k oddělení epidermis od koria, zatímco u DEB-HS vzniká puchýř až po 30–60 minutách(7).
Typické pro EB simplex je zhoršení projevů v létě („summer blistering“) – letní puchýře u EBS-Weber Cockayne, EBS-Koebner.
Prognosticky nepříznivou známkou u JEB Herlitzova letálního typu (viz Obr. 5) je edematózní prosáknutí distálních článků prstů s nehojícími se erozemi a s postupnou ztrátou nehtů. Nehojící se ložiska na tvářích a kolem úst, sklon ke srůstání nosních dírek jsou typickým příznakem u letální formy JEB, kdy děti umírají převážně v kojeneckém věku. Zastřený hlas je typický pro JEB různé závažnosti.
V dnešní době je diagnostika EBC postavena na přesném určení roviny štěpení, kde puchýř v kůži vzniká. K tomu je zapotřebí odebrat čerstvý puchýř, který se zpracuje ve specializované laboratoři, materiál musí hodnotit zkušený histolog. V dnešní době je diagnóza postavena na imunohistochemické detekci komponent DEJ a elektronové mikroskopii, včetně metody polotenkých řezů. U histologického hodnocení může vzniknout celá řada obtíží i omylů(5, 7, 8 ).
Odebrat vhodný materiál k histologickému vyšetření kůže vyžaduje velké zkušenosti i u klinika. Materiál by měl obsahovat okraj čerstvého puchýře a „prelesional skin“. Hemoragické puchýře jsou nevhodné pro bioptické účely. Obecně platí, že puchýř starší než 2–8 hodin a zvláště pak 12 hodin je z důvodů následujících sekundárních změn považován za puchýř starý, nevhodný k histologickému vyšetření, neboť vede k mylným závěrům(5, 7, 8 ). Obtížné je vybrat správný puchýř u lokalizované EBS. Zásadně by se neměl volit puchýř z plosky, neboť pod nánosem zhrubělé kůže se těžko určuje, kdy puchýř vzniká, a lze ho zaměnit se starším puchýřem. Nutno však konstatovat, že i přes veškeré zkušenosti personálu se v některých případech nevyhneme opakovanému odběru vzorku kůže u pacientů s EBC(5, 8).
Terapienení dosud kauzální, ale symptomatická(4, 5). Kauzální terapie je genová, spočívá ve vnášení opravených genů příjemci. Genová terapie je zatím ve stadiu výzkumu a je soustředěna jen do několika center na světě, např. na Standfortské univerzitě v Kalifornii. Naše zkušenosti s diagnostikou a péčí o pacienty s EBC vychází ze souboru 82 pacientů, které jsme na našem pracovišti dosud diagnostikovali a léčili (42 % EBS, 9 % JEB, 49 % DEB). Přesvědčili jsme se o tom, že koncentrace pacientů s EBC do specializovaných center, kde mají s diagnostikou a péčí zkušenosti, je prospěšná pacientům a je i z ekonomického hlediska levnější, než když se z neznalosti volí neuvážené léčebné postupy. Péče je zaměřena preventivně, aby se předcházelo závažné invaliditě pacientů. Nezbytná je mezioborová spolupráce dermatologa, histopatologa, pediatra, hematologa, fyzioterapeuta, genetika, stomatologa, plastického chirurga, dietní sestry, psychologa, ortopeda, očního lékaře. Dermatolog je hlavním koordinátorem odborného týmu. Velmi důležité je zaškolení rodičů ve správné ošetřovací technice, informace o preventivních opatřeních, pomůckách, které předcházejí vzniku defektů na kůži, sliznicích, kontrakturám na končetinách a dalším interním komplikacím(5). Viz Obr. 15 až 20.
Pacienti jsou sledováni v místě bydliště, kde se provádí i základní laboratorní vyšetření, ke kontrolám do centra jsou zváni v šestitýdenních až tříměsíčních intervalech. Rodiče pacientů a dospělí pacienti jsou informováni o nových ošetřovacích technikách, které jsou názorně předváděny, pozornost se věnuje nehojícím se ložiskům, z důvodu nebezpečí vzniku spinocelulárního karcinomu. Každé tři měsíce zasedá komise odborníků (dermatolog, rehabilitační pracovník, plastický chirurg, pediatr, dietní sestra), kteří hodnotí vývoj onemocnění, vyjadřují se k dalším možným léčebným postupům, indikují chirurgické úpravy, protetické pomůcky. Důležitá je spolupráce rodiny se sociální pracovnicí a psychologem, kteří rodičům pacientů pomáhají překonávat psychický tlak a vyrovnat se s onemocněním, stejně jako pomáhají nemocným dětem. Děti by měly být zapojeny v mateřské škole, základní škole či v zájmových kroužcích.
Naše zkušenosti s diagnostikou a péčí o pacienty s EBC jsou relativně velké, vycházejí ze souboru pacientů, kteří byli od roku 1975 na našem pracovišti sledováni. Náš soubor pacientů s EBC je srovnatelný se světovými soubory EB. Hlubší seznámení s touto problematikou nás vede k dvěma cílům.
Prvním cílem je koncentrace pacientů do specializovaného centra, vytvořit registr pacientů s EBC v České republice tak, jak je tomu v jiných vyspělých státech. V rodinách, které budou zaregistrovány, může být pak v souladu s možnostmi vývoje výzkumu provedena kvalifikovaná prenatální diagnostika.
Druhým cílem je zaregistrovat pacienty do mezinárodní organizace, jako je DebRA Česká republika. Naše kroky k tomu směřují, první setkání pacientů s EBC a jejich rodičů úspěšně proběhlo 28. června 2003. V této činnosti se bude pokračovat, aby sdružení mohlo být zaregistrováno. Smyslem je dobrá informovanost pacientů o léčebných trendech, získání informací od specialistů, kteří jsou na setkání zváni, stejně jako od výrobců obvazových materiálů a dalších potřeb nutných k péči u pacientů s EBC. Důležitý je kontakt se zástupci ze školství, kteří mohou zodpovědět otázky související se zapojením pacientů s EBC do vzdělávacího procesu, spolupráce se zástupci pojišťoven. Neopomenutelný význam těchto setkání spočívá v kontaktu s rodinami, které mají podobný problém, předávají si zkušenosti, uzavírají přátelství, a také si vzájemně poskytují duševní oporu, která je u této vzácné, vrozené, dědičné vady zapotřebí(5,9).Literatura
1. BRUCKNER-TUDERMAN, L. Epidermolysis bullosa. In ROYCE, PM., STEINMENN, B. (Eds), Connective Tissue and Its Heritable Disorders: Molecular, Genetic, and Medical aspects. New York : Wiley-Liss, 2002, p. 687–725.
2. McGRATH, JA., KIVIRIKKO, S., GIATTI, S., et al. A reccurent homozygous non- -sense mutation within the LAMA 3 gene as a cause of Herlitz junctional epidermolysis bullosa in patients of Pakistani ancestry: evidence for founder effect. J Invest Dermatol, 1996, 106, p. 781–784.
3. McGRATH, JA., PULKKINEN, L., et al. Altered laminin 5 expression due to mutation in the gene encoding the beta 3 chain (LAMB3) in generalized atrophic benign epidermolysis bullosa. J Invest Dermatol, 1995, 104, p. 467–474.
4. ATHERTON, DA. Epidermolysis bullosa. In HARPER, J., ORANJE, A., PROSE, N. Textbook of Pediatric Dermatology.Oxford, London : Blackwell SciencesLtd, 2000, p. 1075–1100.
5. BUČKOVÁ, H., BUČEK, J. Epidermolysis bullosa congenita. Brno : IDVZP, 2000, s. 3–120.
6. WESCHLER, HJ, KRUGH, FJ., et al. Polydysplastic epidermolysis bullosa and
development of epidermal neoplasms. Arch Dermatol, 1985, 12, p. 836–844.
7. ANTON-LAMPRECHT, I. The skin. In PAPADIMITRIOU, JM., HENDERSON, DW., SPAGNOLO, DV. Diagnostic Ultrastructure of Non-Neoplastic Diseases. Edinburgh : Churchill Livingstone, 1992, p. 459–493.
8. BRIGGAMAN, RA. Problems and Pitfalls in determination of Level of Cleavage.In PRISTLEY, GC., TIDMAN, MJ., WEISS, JB., EADY, RAJ. Epidermolysis Bullosa. A comprehensive rewiew of classification, management and laboratory studies. Crowthorne : Berkshire, 1990, DebRA, p. 53–56.
9. PRISTLEY, GC., TIDMAN, MJ., WEISS, JB., EADY , RAJ. Epidermolysis Bullosa. A comprehensive rewiew of classification, management and laboratory studies, Crowthorne : Berkshire, DebRA, 1990, p.1–98.
e-mail: hbuckov@fnbrno.cz
