Klíčová slova
B-buňky • genetická predispozice • diabetes lipidus • MODY diabetes
Diabetes mellitus je metabolické onemocnění podmíněné absolutním nebo relativním nedostatkem inzulínu. Postižený organismus není schopen zacházet s glukózou jako za fyziologického stavu, což vede k hyperglykémii.
Rozmanitost příčin se podílí na rozdílných mechanismech vedoucích k diabetu, který je tudíž poměrně různorodou skupinou a nikoli klinickou jednotkou. Pro pochopení podstaty je nezbytné uvést základní údaje o sekreci a účinku inzulínu.
Tento polypeptidový hormon se syntetizuje v B-buňkách Langerhansových ostrůvků pankreatu jako preproinzulín, který se po odštěpení signálního peptidu skladuje vsekr ečních granulích jako proinzulín.
Zde dochází ke štěpení jeho molekuly, takže z B-buňky se uvolňují molekuly inzulínu a současně ekvimolární množství C-peptidu. Portálním řečištěm se oba peptidy dostávají do jater působících jako filtr, v nichž se zachytí již při prvním průchodu asi polovina molekul inzulínu.
Tím se organismus chrání před nadměrným účinkem inzulínu, který by v akutním nadbytku vyvolal nežádoucí hypoglykémii. Po průchodu játry se inzulín dostává velkým krevním oběhem až k periferním cílovým tkáním, k nimž patří tuková a svalová tkáň.
Vedle jaterní buňky tak existuje buňka tuková a příčně pruhovaný sval, které mají na svých buněčných membránách specifické receptory pro inzulín. Molekuly inzulínu se váží na alfa-podjednotku receptoru a následně vyvolají řetěz postvazebných reakcí, jimiž se uplatní účinek hormonu (Obr. 1).
Vazbou inzulínu na receptor se aktivuje jeho beta-podjednotka, která se ve své vnitrobuněčné části (tzv. doméně) autofosforyluje, což vyvolá aktivaci tzv. substrátu inzulínového receptoru (IRS). V současné době je známo několik typů těchto molekul (IRS-1, … IRS-6), jejichž funkce byla již z velké části objasněna.
Substráty IRS-1 a IRS-2 jsou klíčovou molekulou pro řízení kaskády dalších reakcí, k nimž dochází uvnitř buňky. Zjednodušeně lze uvést, že existují dvě hlavní cesty, v jedné se aktivuje fosfatidylinozitol-3-kináza (PI-3-K) a ve druhé mitogenem aktivovaná proteinkináza (MAPK).
Výsledkem je jednak transport glukózy do nitra buňky, na němž se účastní glukózové transportéry závislé na inzulínu (GLUT-4), jednak se uplatňují metabolické účinky inzulínu podporující syntézu proteinů, lipidů a glykogenu a dále jeho růstové aktivity.
Konečný efekt pak závisí na dokonalé souhře a přiměřenosti jednotlivých dílčích reakcí, které způsobí, že hladina glukózy v krvi i metabolické děje se udržují ve fyziologickém rozmezí. Změny postihující kteroukoli část z uvedeného řetězce od syntézy inzulínu až po jeho cílový účinek vedou k poruchám tolerance glukózy, jejichž geneze je tudíž značně rozmanitá.
Nejde o jednu poruchu a diabetes není jedním onemocněním, ale skupinou chorob, u nichž je lépe hovořit o syndromu. Moderní klasifikace diabetu využívá poznatky patogeneze, které umožňují i racionálně přistupovat k léčebným opatřením.
V definici diabetu se používá pojem „absolutní“ nebo „relativní“ nedostatek inzulínu, který se promítá do patogenetického přístupu při hodnocení diabetického syndromu a do jeho léčby. Je též základním rysem dvou hlavních typů diabetu, diabetu 1. a 2. typu.
Diabetes mellitus 1. typu
Endokrinní část pankreatu není schopna u tohoto typu diabetu produkovat inzulín, což vede k jeho absolutnímu nedostatku a ke sklonu ke ketoacidóze, neboť jak uvolňované mastné kyseliny, tak ketoplastické aminokyseliny jsou substrátem pro tvorbu ketolátek.
Diabetes je způsoben autoimunitně podmíněným postupným zánikem B-buněk, který lze doložit přítomností autoprotilátek. Průkaz protilátek proti dekarboxyláze kyseliny glutamové (GADA) nebo tyrozinfosfatáze (IA-2Ab), ale i inzulínu (IAA), je důkazem, že některé molekuly se stávají autoantigeny, proti nimž je namířena autoimunitní reakce.
Protilátky jsou prokazatelné ještě před manifestací diabetu, tedy v době, kdy nelze u daného jedince zjistit poruchu tolerance glukózy. K tomu, aby se rozvinul autoimunitní proces, je zapotřebí přítomnost genetické predispozice, podmíněné změnami v haplotypech ve II. třídě HLA systému(1).
Jedná se o alely genů DR3, DR4 a DQA1 a DQB1, jejichž asociace s diabetem 1. typu byla opakovaně prokázána(2). Některé alely těchto genů zvyšují riziko vzniku diabetu (např. DQA1*0301, DQB1*0302, DQA1*0501 aj.), jiné působí naopak protektivně (DQA1*0102, DQB1*0602 aj.).
Zejména při kombinaci rizikových alel se zesiluje pravděpodobnost rozvoje diabetu 1. typu. Vysoké riziko bylo popsáno u heterozygotního genotypu DR3/DR4 nebo u DQA1*0501-DQB1*0201-DQA1*0301-DQB1*0302.
Postupně byly charakterizovány jednotlivé oblasti a geny asociované s diabetem 1. typu (označené jako markery IDDM 1 až IDDM 15), z nichž nejvýznamnější je marker IDDM 1 asociovaný s chromosomem 6, který se týká právě zmíněných genů HLA systému 2. třídy, a IDDM 2, u něhož je asociace s inzulínovým genem na chromosomu 11 (tzv. polymorfismus VNTR).
Genetická predispozice umožní, že imunitní děj zahrnující jak buněčnou, tak humorální reakci je namířen proti vlastním antigenům. Na molekulární úrovni je tento děj zprostředkován právě molekulami HLA systému, které vážou příslušný peptid, a tím umožní jeho prezentaci a rozpoznání receptory T-lymfocytů.
Pro vazbu peptidu s molekulou HLA genu je důležitá přítomnost aminokyseliny serinu nebo alaninu na 57. pozici beta-řetězce DQ2 nebo DQ8 molekuly. Pevnost vazby peptidu je navíc zesílena argininem lokalizovaným na 79. pozici alfa-řetězce DQ molekuly.
Má-li DQ molekula na 57. pozici beta-řetězce kyselinu asparágovou, k vazbě peptidu nemůže dojít, a tím je zabráněna i jeho prezentace T-lymfocytům. Je tedy zřejmé, že pouhá bodová mutace vedoucí k zastoupení jiné aminokyseliny na příslušném vazebném místě HLA zprostředkujících molekul může ovlivnit rozvoj autoimunitního děje.
Za spouštěcí mechanismus se považují exogenní vlivy, zejména virová infekce podmíněná obvykle enteroviry. Nejčastěji byly prokázány cytomegaloviry, paramyxoviry, viry Coxackie či rubeoly. Vedle toho je znám i nepříznivý vliv kravského mléka u kojenců nebo se předpokládá úloha některých toxinů, ale v podrobnostech zůstává děj v mnohém nejasný.
Destrukce ostrůvků je provázena lymfocytárním infiltrátem, který se objevuje již na samém počátku, respektive ještě před vlastním procesem zániku B-buněk. Rozhodující úlohu v tomto procesu mají T-lymfocyty(3). K tomu, aby se objevil diabetes, musí zaniknout asi 90 % B-buněk, což vyžaduje obvykle několik měsíců nebo možná i roků (Obr. 2).
Přesnou dobu procesu lze obtížně stanovit, neboť se s pacientem setkáváme teprve při záchytu diabetu. O tom, že autoimunitní děj může probíhat různě dlouhou dobu, nás utvrzují poznatky získané z diabetu LADA.
Jedná se o pomalu se rozvíjející diabetes podmíněný autoimunitním procesem u dospělých (tzv. latentní autoimunitní diabetes v dospělosti ), při němž se prokazují protilátky GADA nebo IA-2Ab.
Zpočátku je porucha natolik mírná, že dospělý diabetik se léčí často perorálními antidiabetiky, neboť jeho onemocnění je považováno za diabetes 2. typu. Po různě dlouhé době, která trvá nezřídka několik let, tato léčba selhává (stav se proto označoval jako sekundární selhání perorálních antidiabetik) a musí se nasadit inzulín.
Tato fáze odpovídá době, kdy vlastní produkce inzulínu je již kritická a organismus potřebuje přívod exogenního inzulínu. Vyšetření protilátek by již v časných stadiích ukázalo, že se nejedná o diabetes 2. typu, ale o pomalu progredující diabetes 1. typu.
Autoimunitní děj tudíž může probíhat u predisponovaného jedince kdykoliv v průběhu života a různou rychlostí. Diabetes 1. typu vedoucí k absolutní závislosti na přívodu exogenního inzulínu se proto vyskytuje ve všech věkových kategoriích včetně stáří, a proto byl zcela opuštěn dříve používaný termín „juvenilní diabetes“.
Průběh autoimunitního děje bývá sice rychlejší v mladém věku, ale i v pozdním stáří se můžeme setkat s typickým rychlým nástupem diabetu 1. typu s ketoacidózou. Rychlost průběhu je významně ovlivněna přítomností kombinace rizikových alel, tedy geneticky.
Vedle uvedené skupiny pacientů s diabetem 1. typu s pozitivními protilátkami se vyskytují diabetici, u nichž protilátky nebyly zjištěny. Tito diabetici jsou zařazeni do skupiny tzv. idiopatického diabetu 1. typu, který je zatím považován za jeho druhou podskupinu. Podrobnosti o vývoji nemoci u této podskupiny diabetu zatím nebyly uvedeny.
Diabetes mellitus 2. typu
Na rozdíl od předchozí skupiny má diabetes 2. typu zcela odlišnou patogenezi a současně se vyznačuje ve své podstatě relativním nedostatkem inzulínu. Syntéza inzulínu je zachována, ale uvolňování inzulínu z B-buňky na sekreční podnět glukózou je abnormální.
Porucha postihuje první, rychlou fázi sekrece hormonu, která se postupně snižuje až mizí, takže odpověď je opožděná. Tím se mění postprandiální průběh glykémií, neboť opožděná sekrece inzulínu je neudrží ve fyziologickém rozmezí.
Vedle poruchy sekrece, která se navíc vyznačuje ještě dalšími abnormalitami (např. ztrátou pulsatorního charakteru), jsou dále přítomny poruchy v působení inzulínu na úrovni cílových tkání (játra, tuková a svalová tkáň).
Jedná se vesměs o úroveň postreceptorovou. Až na definované stavy provázené defektní vazbou inzulínu na receptory, které se však řadí do další skupiny diabetu, je vazba inzulínu u diabetu 2. typu nepostižena.
Velká pozornost se proto věnuje celé kaskádě postreceptorových reakcí a přitom se hledají tzv. kandidátní geny, které by vysvětlily přítomnost snížené citlivosti na inzulín, neboli inzulínové rezistence(4).
Současná kombinace poruchy sekrece inzulínu a jeho sníženého působení v cílových tkáních je základem patogeneze diabetu 2. typu. Na obou úrovních může být porucha různě kvantitativně odstupňována, což podmiňuje i značnou heterogenitu projevů. Onemocnění se rozvíjí u geneticky predisponovaných jedinců, genetická podmíněnost se však zcela liší od diabetu 1. typu.
Přitom je třeba poznamenat, že inzulínová rezistence existuje i bez diabetu, např. u obézních jedinců s normální glukózovou tolerancí. Zmnožení tukové tkáně představuje „bariéru“ pro působení inzulínu, ale zřejmě není jedinou příčinou, neboť rezistence je vyjádřena též ve svalech a játrech.
Předpokládá se účast hormonů tukové tkáně (např. rezistinu, adiponektinu) či jiných působků, jejichž regulační mechanismy poznáváme teprve v posledních letech a o dalších ještě ani nevíme. Inzulínová rezistence zvyšuje sekreční nároky kladené na B-buňku, vzniká hyperinzulinémie.
Chronicky zvýšená hladina inzulínu však sama o sobě limituje účinek hormonu, což opět zhoršuje jeho působení. Nemá-li jedinec geneticky podmíněnou poruchu sekrece inzulínu, stimulovaná sekrece hormonu udrží toleranci glukózy v mezích normy a i přes přítomnou výraznou inzulínovou rezistenci jedinec nemusí dostat diabetes.
Proto je pochopitelné, že ke zjevnému diabetu musí existovat vždy porucha sekrece inzulínu, zatímco inzulínová rezistence může být různě odstupňována a navyšovat stupeň poruchy.
V posledních několika letech se na zvířecích modelech podařilo prokázat, že mezi porušenou sekrecí inzulínu a jeho zhoršeným účinkem existuje vnitřní vztah(5). Zda se tato souvislost vyskytuje i u člověka, se teprve ukáže.
B-buňka diabetika 2. typu produkuje inzulín, jehož sekrece nestačí jako u zdravého jedince k udržení glykémií v normálním rozmezí, takže se u tohoto diabetu hovoří o relativním nedostatku inzulínu. I malé množství inzulínu zabrání rozvoji ketoacidózy, proto nemá tento typ diabetu ve své podstatě sklon ke ketoacidóze.
Mění se však metabolismus tuků, je zvýšena hladina volných mastných kyselin, které se samy podílejí na rozvoji inzulínové rezistence. Jejich zvýšený obsah byl prokázán i ve svalech. Dokonce je porucha v metabolismu tuků natolik významná, že byl použit termín „diabetes mell-lipidus“ právě k označení tohoto diabetu.
Podle některých odborníků je porucha v metabolismu lipidů primární, zatímco porucha v homeostáze glukózy nastává druhotně, takže byl zaveden i termín „diabetes lipidus“(6). Také Randleův cyklus (vztah oxidace tuků a glukózy) je stále diskutován v souvislosti s patogenezí inzulínové rezistence, i když se zdá, že se u člověka tolik neuplatňuje jako v experimentu u zvířete(7).
Je však jisté, že metabolické dráhy glukózy a tuků jsou ve velmi úzkém vztahu. V poslední době se ukázalo, že volné mastné kyseliny vstupují do svalových buněk, v nichž jednak aktivují tvorbu reaktivních forem kyslíku, jednak cestou aktivace proteinkinázy C vedou k abnormální fosforylaci substrátu inzulínového receptoru (IRS), u něhož fosforylace serinu a threoninu blokuje normální fosforylaci tyrozinu.
To pak vede k inhibici signalizační kaskády včetně snížení transportu glukózy do buněk (Obr. 3)(8). I z tohoto hlediska je třeba spatřovat v diabetu 2. typu mnohem hlubší metabolickou poruchu než jen abnormalitu v regulaci glukózy. Dlouhodobá expozice B-buňky zvýšené koncentraci lipidů totiž způsobuje toxický efekt (tzv. lipotoxicita), který se projeví sníženou sekrecí inzulínu.
Podobně i chronicky zvýšená koncentrace glukózy vyvolává zhoršenou odpověď B-buňky (glukotoxický efekt glukózy). Oba efekty se pak kombinují a postihují též periferní cílovou tkáň, kde zhoršují působení inzulínu, a tím i snižují utilizaci glukózy (Obr. 4)(9). Schéma současně demonstruje primární efekt lipotoxicity v rozvoji hyperglykémie.
Z hlediska dynamiky procesu je třeba uvést, že diabetes mellitus 2. typu je progredující nemocí, která vede k postupnému prohlubování (akceleraci) poruchy sekrece a účinku inzulínu s následnými metabolickými i orgánovými důsledky.
Pro posouzení efektu léčby má zhodnocení aktuálního stavu metabolické poruchy zásadní význam, neboť umožní zvolit nejvhodnější terapeutická opatření. Současná znalost příčin rozvoje diabetu 2. typu, který představuje nejčastější typ poruchy (v ČR se podílí asi na 91 % onemocnění diabetem), není zdaleka tak uspokojivá, abychom mohli etiopatogenezi jednoznačně vysvětlit.
Další specifické typy
Vedle uvedených dvou hlavních typů diabetu tvořících asi 98 % populace diabetiků se vyskytují situace, při nichž má diabetes jinou, ale definovanou příčinu. Zdá se však, že tato skupina bude početnější, neboť některé podtypy se postupně vydělily ze skupiny diabetu 2. typu.
Dříve byla tato skupina označována jako „sekundární diabetes“. Jedná se o značně heterogenní stavy vedoucí vesměs k relativnímu nedostatku inzulínu, i když progrese základního procesu může později podmínit i absolutní nedostatek inzulínu. Pro rozmanitost a současně poměrnou vzácnost některých poruch všechny detailně neanalyzuji, ale uvádím je v přehledu (Tab.).
Typicky se řadí do této skupiny tzv. MODY diabetes („maturity onset diabetes of the young“), který se objevuje jako mírná porucha již v dětství a připomíná diabetes 2. typu dospělých(10). Odtud pramení i jeho název.
Jde o skupinu poruch determinovaných geneticky a právě podle příslušné mutace jsou označeny jako MODY 1, …. MODY 7, jak byly postupně objeveny. Jejich zastoupení v populaci diabetiků není zatím přesně známé, ale zřejmě se vyskytují častěji, než se dříve myslelo (asi 1-2 % z celkového počtu diabetiků, podle některých pramenů i více).
Jedná se o monogenní diabetes s autosomálně dominantním typem dědičnosti. Postižení genu pro hepatocytární nukleární faktor u MODY 1 (HNF-4alfa), MODY 3 (HNF-1alfa) nebo MODY 5 (HNF-1beta), genu pro glukokinázu u MODY 2, genu pro inzulínový promotorový faktor (IPF-1), genu pro protein neurogenní diferenciace (NeuroD1) u MODY 6 nebo genu pro transkripční faktor islet-1 u MODY 7 jsou v genomu jednoznačně určeny.
Metody molekulární biologie umožňují v současné době tyto poruchy přesně stanovit, a tím i navrhnout patřičná léčebná opatření. Jednotlivé podtypy v této skupině diabetu se liší jednak progresí choroby, jednak rozvojem komplikací (MODY 2 je stabilní a mírná porucha, u níž jsou komplikace výjimečné, zatímco MODY 1 nebo MODY 3 se vyznačují velkou progresí a rozvojem častých komplikací).
Tato skupina diabetu dnes představuje přesně definované jednotky, které jsou i dobrým modelem při studiu patogeneze diabetu. Geneticky podmíněná změna molekuly proinzulínu nebo změny ve struktuře inzulínového receptoru vedou též k porušenému účinku inzulínu s projevy výrazné inzulínové rezistence.
Jinou daleko častější poruchu z této skupiny mají diabetici, u nichž vzniká onemocnění v důsledku chronického postižení exokrinního pankreatu. Chronická pankreatitida vede k progredující devastaci i endokrinní tkáně s rozvojem diabetu.
Při léčbě inzulínem, která bývá často podmíněna neuspokojivou kompenzací diabetu při použití perorálního antidiabetika, je zapotřebí pamatovat na dobrou účinnost hormonu v cílových tkáních vyžadující použití malých dávek inzulínu.
Někdy se může manifestovat tento typ diabetu u astenických jedinců bez předchozí zjevné anamnézy pankreatitidy, když další vývoj ukáže přítomnost maldigesce s průjmy, které ustupují po léčbě preparáty substituujícími funkci exokrinního pankreatu.
Tzv. fibrokalkulózní pankreatopatie se dříve řadila jako samostatná jednotka diabetu s označením „malnutrition-related diabetes mellitus“, který se v nové klasifikaci přiřazuje právě do této skupiny.
Také endokrinopatie s nadprodukcí kontraregulačních hormonů, především kortikoidů, katecholaminů či růstového hormonu, mohou být provázeny porušenou glukózovou tolerancí nebo přímo diabetem. Při Cushingově syndromu, feochromocytomu či akromegalii se vyskytuje inzulínová rezistence vyplývající z patogeneze poruchy, která si vynucuje někdy i vyšší dávky inzulínu.
Stav podmíněný relativním nedostatkem inzulínu se zřetelně vylepšuje po odstranění příčiny, nejčastěji hormonálně aktivního adenomu příslušného endokrinního orgánu. Kortikoidy však nezpůsobují výhradně inzulínovou rezistenci v cílové tkáni, ale podmiňují i sníženou sekreci inzulínu.
S diabetogenním efektem některých léků, např. thiazidových diuretik či glukokortikoidů, je třeba počítat zejména u jedinců s predispozicí k diabetu. Patogeneticky se podílejí na zhoršené sekreci inzulínu interferencí s membránovými iontovými kanály.
Porušená glukózová tolerance se může při vyšším dávkování těchto léků zhoršit až do obrazu diabetu. S prohlubováním poznatků o jednotlivých chorobách včetně diabetu lze očekávat, že v této skupině budou přibývat stavy, které v současné době neumíme zařadit nebo je z neznalosti řadíme např. k diabetu 2. typu.
Gestační diabetes mellitus
Diabetes manifestující se v průběhu těhotenství, který je označován jako gestační diabetes, tvoří samostatnou skupinu podle současné klasifikace. Jedná se o situaci, která je bezprostředně spojena s obdobím těhotenství, a tudíž vyplývá z hormonálních regulací uplatňovaných v průběhu gestace.
Znamená to, že po těhotenství tato porucha opět mizí. Změny estrogenů a gestagenů v těhotenství jsou zdrojem změněné reaktivity tkání na inzulín vedoucí u predisponované ženy až k manifestní poruše.
Vedle vlivu hormonálních regulací musí být přítomna i určitá vloha, kterou zatím neumíme předem stanovit. Její poznání v budoucnu umožní detekci molekulárně biologickými metodami ještě dříve, než se porucha laboratorně projeví.
Trvá-li diabetes i po 3-6 měsících po porodu, je třeba jej překlasifikovat, neboť se pak nejčastěji jedná o jeden z obou hlavních typů diabetu, který se poprvé manifestoval v těhotenství.
Hraniční poruchy glukózové homeostázy
Vedle diabetu, jehož diagnostika vyplývá z příslušných diagnostických kritérií, se vyskytují stavy, které jsou na pomezí mezi normálním stavem a diabetem. Nemají specifické klinické projevy a jsou definovány pouze laboratorně. Patří sem hraniční glykémie nalačno a porušená glukózová tolerance.
Patogeneze těchto změn je obdobná jako u diabetu, neboť je považujeme za přechodnou formu poruch, z nichž se může vyvinout diabetes. Jejich případnou genetickou podmíněnost zatím neznáme. Na druhé straně však tyto hraniční stavy ještě neznamenají, že se z nich diabetes musí vyvinout.
U některých se i vrací (zřejmě po vymizení vyvolávající příčiny) stav do normy. Proto snížení inzulínové rezistence po redukci hmotnosti u obézního jedince může být provázeno obnovením normální glukózové tolerance.
Závěr
Uvedený přehled dokumentuje, že diabetes mellitus je skupinou velmi pestré geneze, která u většiny případů má zatím neobjasněnou podstatu, i když mnohému jsme se v posledních letech již naučili.
Perspektivně můžeme očekávat, že se podaří vysvětlit příčiny jednotlivých typů diabetického syndromu na molekulární úrovni, a tím se bude moci zařadit porucha u daného jedince do přesně definované jednotky. Je pravděpodobné, že se pak nejvíce zastoupená skupina diabetu 2. typu rozpadne na více podtypů.
Prof. MUDr. Jan Škrha, DrSc.
e-mail: jan.skrha@lf1.cuni.cz
Univerzita Karlova v Praze, 1. LF a VFN, III. interní klinika endokrinologie a metabolismu
*
Literatura
1. LARSEN, CHE., ALPER, CHA. The genetics of HLA-associated disease. Curr Opin Immunol, 2004, 5, p. 660-667.
2. ČERNÁ, M., ŽĎÁRSKÝ, E., ANDĚL, M. HLA-systém a diabetes mellitus 1. typu. Diabetologie, metabolismus, endokrinologie, výživa, 2000, 3, s. 8-15.
3. VIGLIETTA, V., BAECHER-ALLAN, C., HAFLER, AD., GOTTLIEB, PA. Regulatory T cells in type 1 diabetes melitus. Curr Opin Endocrinol Diabet, 2004, 11, p. 85-90.
4. ŠKRHA, J. Biochemie a patofyziologie inzulínové rezistence. Postgraduální medicína, 2004, 6, s. 659-663.
5. AGUIRRE, V., WHITE, MF. Dysregulation of IRS-proteins causes insulin resistance and diabetes. Curr Opin Endocrinol Diabet, 2000, 7, p. 1-7.
6. SHAFRIR, E., RAZ, I. Diabetes mellitus or lipidus? Diabetologia, 2003, 46, p. 433-440.
7. RANDLE, PJ., GARLAND, PB., HALES, CN., et al. The glucose fatty-acid cycle: Its role in insulin sensitivity and the metabolic disturbances of diabetes mellitus. Lancet, 1963, 1, p. 785-789.
8. BODEN, G., LAAKSO, M. Lipids and glucose in Type 2 diabetes. Diabetes Care, 2004, 27, p. 2253-2259.
9. McGARRY, JD., DOBBINS, RL. Fatty acids, lipotoxicity and insulin secretion. Diabetologia, 1999, 42, p. 128-138.
10. ŠAMALÍKOVÁ, P., VČELÁK, J., BENDLOVÁ, B. MODY (Maturity-onset diabetes of the young) - nové poznatky o kandidátních genech. Diabetologie, metabolismus, endokrinologie, výživa, 2002, 5, s. 11-18.
**