Současné názory a léčebná strategie
Klíčová slova
extrakraniální germinální nádory • biologické studie • rozdíly podle věku • lokalizace • cytogenetika • klinické a biologické charakteristiky • způsoby léčby
Germinální nádory patří mezi vzácné typy zhoubných onemocnění a představují pouze 3 % ze všech nádorů u dětí mladších 15 let. Incidence se výrazně zvyšuje v pubertálním a postpubertálním období, kdy v kategorii adolescentů od 15 do 20 let představují až 14 % z celkového počtu zhoubných onemocnění.
Jde o heterogenní skupinu nádorů se širokým spektrem histologických typů od benigních vyzrálých teratomů až po vysoce maligní nádory ze žloutkového váčku, embryonální karcinomy či smíšené typy germinálních nádorů.
Mohou se objevit jak v lokalizaci gonadální (ovaria, varlata), tak extragonadální, zpravidla ve střední čáře, čímž kopírují průběh migrace primordiálních germinálních buněk v průběhu embryogeneze.
Symptomatologie je různá a závisí na lokalizaci primárního nádoru. Někdy na nádor upozorní až příznaky metastatického postižení, zvláště u adolescentů s nádorem varlat. Germinální nádory patří mezi chemosenzitivní, ve vysokém procentu kurabilní typy nádorů.
Se zavedením efektivní chemoterapie v současnosti dosahuje dlouhodobých remisí více než 85 % pacientů. Významným pokrokem je rovněž možnost zachování fertility u děvčat a mladých žen s ovariálním germinálním nádorem, což je významným krokem ke zlepšení kvality života u dlouhodobě přežívajících dívek.
Odlišnosti germinálních nádorů u dětí, adolescentů a dospělých
Gonadální i extragonadální nádory všech věkových skupin patří do jedné skupiny tzv. „germinálních nádorů“ na základě Teilumovy teorie(1), vycházející z předpokladu, že všechny podtypy germinálních nádorů vyrůstají ze společné prekurzorové buňky - primordiální germinální buňky (Obr. 1).
Obr. 1 - Zastoupení germinálních nádorů podle věkových kategorií
Germinální nádory mají dva typické věkové vrcholy výskytu - první vrchol je v kojeneckém a batolecím věku až do 5 let, druhý vrchol výskytu je v období dospívání a období postpubertálním (15 až 25 let). Někteří autoři hovoří dokonce o dvou rozdílných skupinách germinálních nádorů, které se od sebe liší řadou faktorů -lokalizací, typickým zastoupením histologických typů, cytogenetickými charakteristikami, biologickou povahou i odpovědí na léčbu(2, 3, 4, 5) - Tab. 1.
Odlišnosti v biologii germinálních nádorů
Germinální nádory v útlém dětském věku se výrazně liší od postpubertálních nádorů s identickou histologií především cytogenetickými charakteristikami. Postpubertální maligní gonadální i extragonadální germinální nádory mají téměř v 80 % pozitivní nález izochromosomu 12p, a to nejen u chlapců. Bývá přítomen i u ovariálních nádorů u dívek nad 15 let, i když v menším procentu(4, 6, 7, 8) - Obr. 2.
Obr. 2 - Izochromosom 12p
Izochromosom 12p je typický zejména pro nádory varlat postpubertálních chlapců a adolescentů. V prepubertálním období se nevyskytuje, a lze tak předpokládat, že patogeneze postpubertálních nádorů může být ovlivněna fyziologickými procesy v průběhu puberty. Germinální nádory s více než třemi kopiemi izochromosomu 12p jsou asociovány s horší prognózou(4, 7, 8).
Naproti tomu germinální nádory u kojenců a malých dětí mají odlišné cytogenetické aberace. Chybí zde izochromosom 12p a typické jsou změny na chromosomu 1 a delece 6q(2, 3, 6, 7, 8).
Heterogenita germinálních nádorů je evidentní při analýze genetických a molekulárních charakteristik nádorových tkání. Tyto analýzy mohou vést ke třídění germinálních nádorů spíše podle věku a eventuálně podle lokalizace než podle specifického histologického podtypu(3, 4).
Castleberry(4) rozlišuje tři biologicky rozdílné podskupiny:- nádory ovarií a varlat u adolescentů,- extragonadální germinální nádory starších dětí (pubertální a postpubertální), - nádory u kojenců a dětí do 5 let věku.
Světová zdravotnická organizace (WHO - World Health Organization) v roce 2004 klasifikovala germinální nádory všech věkových skupin na základě klinické prezentace, lokalizace, fenotypové charakteristiky, chromosomální konstituce a genomového imprintigu do 5 skupin(9) - Tab. 2.
Biologické studie umožňují na základě dosud publikovaných výsledků předpokládat, že prepubertální nádory v dětském věku se vyvíjejí z primordiálních germinálních buněk na jiném stupni jejich maturace než germinální nádory postpubertální.
Nádory varlat u adolescentů jsou geneticky relativně homogenní, zpravidla jsou aneuploidní. Po narození probíhá v testikulárních germinálních buňkách mitotické dělení, ovšem velice pomalým tempem. Toto tempo se prudce zvýší při nástupu puberty. Nastane prudká proliferace s následným objevením se spermatogeneze. Proto adolescentní nádory varlat vyrůstají z buněk, které ještě nevstoupily do procesu meiózy(4).
Zdá se, že nádory varlat u prepubertálních chlapců jsou samostatnou etiologickou jednotkou. Tuto teorii podporuje fakt, že carcinoma in situ -častý nález u dospělých testikulárních nádorů - prakticky chybí u velké většiny prepubertálních nádorů(2, 3, 4,10).
Ovariální germinální nádory, zvláště pak teratomy, představují také jinou biologickou skupinu. Embryonální ovariální germinální buňky pokračují v proliferaci. Zastaví se v profázi meiózy I, což pokračuje až do puberty. Proto veliká většina ovariálních germinálních nádorů vyrůstá z buněk, které již vstoupily do procesu meiózy, ale tato nebyla zatím ukončena(3, 4, 6).
Germinální nádory u dětí do 5 let věku jsou většinou diploidní nebo tetraploidní a cytogenetické analýzy ukazují na anomálie chromosomů 1, 3 a 6. FISH metodika (fluorescent in situ hybridizace) prokazuje deleci 1p36 u více než 80 % infantilních maligních germinálních nádorů(3, 4, 6, 7, 8, 11).
Bimodální věková distribuce germinálních nádorů, spolu s výše zmíněnými charakteristikami, jasně ukazuje heterogenitu germinálních nádorů u dětí a adolescendětská tů. Tato heterogenita však není reflektována histologií. Proto nepřekvapuje fakt, že nádory stejné histologie v různých věkových kategoriích reagují rozdílně i na aplikovanou léčbu.
V tomto kontextu vystupuje do popředí význam biologických studií a identifikace biologických faktorů jako klíče k pochopení nádorové geneze a rozvoje nádoru i jako identifikace možných prediktivních a prognostických faktorů, umožňujících stratifikaci pacientů do rizikových skupin, a tím i cílenou léčbu.
Jednou z nejčastějších cytogenetických změn je přestavba chromosomu 1 - ztráta 1p (loss 1p), která je asociována s agresivnějším chováním a horší prognózou i u jiných typů nádorů, např. u Wilmsova nádoru či neuroblastomu(3, 4, 6, 7, 8, 12).
Předpokládá se, že tumor supresorické geny lokalizované na distálním úseku 1p mají také podíl na schopnosti tkání podstoupit terminální diferenciaci. Proto delece 1p/gain1q u pediatrických germinálních nádorů může být prediktorem klinického chování(3 , 12).
Klasifikace rizikových skupin germinálních nádorů u dětí
Stratifikace pacientů s germinálními nádory do rizikových skupin má zásadní význam pro adekvátní a cílenou léčbu, míra jejíž agresivity zohledňuje agresivitu a způsob chování nádoru (tzv. risk adapted léčba). Umožňuje výběr pacientů vhodných pro minimální léčbu, pro léčbu standardními léčebnými metodami a specifikuje skupinu pacientů vysokého rizika, vhodných pro vysoce agresivní léčebné režimy.
Velice důležité je rozpoznat a pojmenovat faktory určující či asociované se specifickým chováním nádoru a odpovědí na léčbu. Tyto faktory umožní identifikaci pacientů s rezistentními nebo jinak vysoce rizikovými nádory, u kterých selhává i současná intenzívní léčba, a jsou proto vhodnými adepty na léčbu v rámci experimentálních klinických studií.
Přesná definice rizikových skupin také umožňuje provádět randomizované multiinstitucionální mezinárodní studie a srovnání výsledků jednotlivých národních skupin ve světě. V dospělé onkologii existuje jednotný mezinárodně akceptovaný klasifikační systém pro germinální nádory podle IGCCC od roku 1997(13, 14), ale bohužel tento systém nelze aplikovat pro dětskou věkovou kategorii. Např. seminomy se v dětském věku prakticky nevyskytují, v postpubertálním období jsou velmi vzácné.
Ve skupině non-seminomatózních nádorů na základě Coxovy multifaktoriální analýzy pouze lokalizace primárního nádoru a sérové hladiny AFP nad 10 000 ovlivnily signifikantně přežívání. Žádný jiný prognostický faktor uvedený v International Germ Cell Consensus Classification nebyl v pediatrických studiích prognosticky signifikantní (lokalizace metastáz, sérové hladiny HCG, event. LDH)(15, 16).
V dětské onkologii je však klasifikace rizikových skupin pro germinální nádory stále otevřená. Různé národní skupiny (USA, Velká Británie, Německo, Itálie, Francie) používají různá klasifikační kritéria, znemožňující jednotný diagnostický či léčebný postup. Brání tak zhodnocení jednotlivých prognostických faktorů a srovnání léčebných výsledků mezi skupinami u těchto vzácných typů nádorů. Proto je mezinárodní spolupráce při vytvoření jednotného klasifikačního systému více než žádoucí (Tab. 3).
Zásady standardní léčby dětských germinálních nádorů
Léčbu extrakraniálních germinálních nádorů u dětí a adolescentů ovlivňují faktory podmíněné heterogenitou těchto vzácných onemocnění. Jedná se o různé histologické typy s různými biologickými vlastnostmi, rozdílnou primární lokalizací nádoru ovlivňující radikalitu chirurgického zákroku.
Různý je i rozsah onemocnění v čase diagnózy (klinické stadium), senzitivita nádoru i efektivita aplikované léčby, která může být vyjádřena poklesem nádorových markerů (alfa-fetoprotein - AFP, choriový gonadotropin - HCG) u sekretorických typů germinálních nádorů.
Důležitá je nejen iniciální hladina markerů v čase stanovení diagnózy, ale hlavně adekvátní pokles markerů odpovídající jejich biologickému poločasu. V posledních letech je jedním z cílů klinických studií i sledování cytogenetických charakteristik.
Zásady chirurgické léčby V historickém období před zavedením efektivní chemoterapie v padesátých a začátkem šedesátých let 20. století vedla chirurgická léčba (často agresivní a mutilující s trvalými následky) k dlouhodobému přežívání pouze u 15-20 % pacientů. V současnosti je role chirurgické léčby u germinálních nádorů nezaměnitelná a musí být přísně individualizována.
Rozhodnutí o operačním zákroku - jeho rozsahu, operačním přístupu a načasování - se řídí především lokalizací primárního nádoru, celkovým stavem dítěte a rozsahem onemocnění (klinické stadium). Primární operační zákrok je nutno posuzovat přísně individuálně.
Může být zcela pominut - tedy žádná primární operace (např. u rozsáhlého mediastinálního nádoru s kompresí dýchacích cest a syndromem horné duté žíly při pozitivních nádorových markerech), eventuálně je možno přistoupit k cytoreduktivnímu zákroku a iniciální biopsii nádoru (např. nádory ovarií či retroperitoneálně uložené nádory), anebo je nádor radikálně odstraněn už při primární resekci (např. nádory varlat).
Každá gonadální i extragonadální lokalizace germinálního nádoru má své přesně definované doporučené chirurgické postupy (guidelines), které jsou detailně popsány v léčebných protokolech. Například u sakrokokcygeálních nádorů je nevyhnutelné spolu s resekcí nádoru resekovat i kostrč. I při radikální resekci nádoru bez resekce kostrče se zvyšuje riziko lokální recidivy na více než 50 %.
Platí to zejména při resekci zralých koetánních teratomů zvláště v novorozeneckém věku, kde hrozí významné riziko lokální recidivy s maligní transformací, obyčejně do obrazu vysoce maligního nádoru ze žloutkového váčku(17, 18).
Vzhledem k úspěšnosti neoadjuvantní i adjuvantní léčby se téměř absolutně upustilo od mutilujících operačních zákroků. U iniciálně inoperabilních nádorů se přistupuje k oddálenému chirurgickému zákroku (tzv. second look surgery), zpravidla po 4 blocích neoadjuvantní chemoterapie při přítomnosti měřitelného rezidua nádoru (a to i při negativizaci nádorových markerů), nebo při přetrvávajících zvýšených sérových hladinách nádorových markerů(17, 18, 19, 20) (Obr. 3, 4, 5, 6).
Obr. 3 - Nádor varlete - klinický nález; Obr. 4 - Nádor varlete - po operaci
Obr. 5 - Nádor varlete - po operaci (na řezu); Obr. 6 - Nádor varlete - plicní metastázy;
Kompletní chirurgická resekce reziduálního nádoru je důležitá pro posouzení odpovědi nádorové tkáně na chemoterapii (zjištění reziduálních viabilních nádorových buněk, stupeň jejich proliferační aktivity - Ki 67 index, posouzení procenta nekrotických nádorových buněk).
Důležitou informací je rovněž zjištění benigních vyzrálých struktur při současném poklesu nádorových markerů (tzv. postchemoterapeutická retrokonverze nádoru na zralý teratom), event. nález fibroticky změněné tkáně, které se chemoterapií již dále nemění a další postoperační chemoterapie pak často není indikována(19, 20).
Obr. 7 - Schéma léčebného postupu (CHT - chemoterapie, CR - kompletní odpověď tumoru na léčbu (complete response), PR - částečná odpověď (partial response), SD - stabilizované onemocnění (stabile disease)
V éře efektivní chemoterapie původní prognostické faktory, jako jsou histologický typ nádoru, iniciální klinické stadium, částečně ztratily svůj dosud impresivní význam, na druhé straně kompletní resekce nádoru podle onkologických standardů i nadále zůstává jedním z nejdůležitějších prognostických faktorů(17, 18, 19, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30) (Obr. 7).
Zásady radioterapie Radioterapie u germinálních nádorů u dětí a mladistvých je na ústupu ze současných terapeutických protokolů. Tento fakt ovlivňuje poměrně nízká radiosenzitivita germinálních nádorů (s výjimkou dysgerminomu), podmiňující potřebu aplikace vysoké tumoricidní dávky záření (45-50 Gy), které má u rostoucího a vyvíjejícího se dětského organismu závažné pozdní a trvalé následky (ztráta fertility, poruchy růstu a deformity skeletu, hormonální změny, plicní fibróza, riziko sekundární malignity).
V současnosti se v léčbě germinálních nádorů u dětí a adolescentů radioterapie používá spíše v paliativní indikaci v léčbě kostních či mozkových metastáz(30, 32, 33).
Zásady chemoterapie Před zavedením efektivní chemoterapie v padesátých létech a začátkem šedesátých let 20. století bylo přežívání pacientů s germinálními nádory velice špatné. I přes radikální chirurgický zákrok nebo radioterapii dlouhodobě přežívalo méně než 20 % pacientů.
V šedesátých letech 20. století se objevily první zprávy o efektivitě chemoterapie, zpočátku v podobě monoterapie s následným velmi rychlým rozvojem různých terapeutických kombinací, přičemž převratným úspěchem bylo zavedení dnes již klasického schématu PVB (cisplatina, vinblastin, bleomycin) Einhornem v roce 1977(34).
Toto schéma radikálně změnilo germinální nádory z infaustního onemocnění na nemoc ve vysokém procentu vyléčitelnou. Postupně se objevovaly různé modifikace původní Einhornovy formule - PEB kombinace zavedená v roce 1986 Hawkinsem s náhradou vinblastinu etoposidem, JEB kombinace prezentována v roce 1990 Pinkertonem (cisplatina nahrazena karboplatinou).
V současnosti je chemoterapie na bázi cisplatiny stále „zlatým standardem“ a vede kdlouhodobému přežívání u více než 85 % pacientů s germinálními nádory. V dětské onkologii opět není jednota ve volbě chemoterapie první linie. Rozdílný systém klasifikace rizikových skupin a rozdílné chemoterapeutické režimy v různé délce trvání neumožňují srovnání výsledků mezi jednotlivými pediatrickými skupinami.
Rovněž nejsou k dispozici žádné randomizované studie srovnávající jednotlivé režimy (PEB - JEB - PVB) u těchto vzácných nádorů v dětské onkologii(16, 17, 18, 19, 24, 30, 32, 34, 35, 36, 37, 38). Proto v současnosti sílí hlasy volající po široké mezinárodní spolupráci jako nevyhnutelném kroku vedoucímu k dalšímu zlepšení výsledků léčby a zlepšení kvality života malých pacientů.
Výsledky jednotlivých kooperativních národních skupin dětské onkologie jsou na přibližně stejné úrovni a rozdíly přežívání v jednotlivých skupinách nejsou signifikantní(16, 19, 24, 28, 30, 35) (Tab. 4).
Léčba rekurentních a rezistentních extrakraniálních germinálních nádorů
Vzhledem k nízké incidenci extrakraniálních germinálních nádorů v dětském a časném adolescentním věku, vysoké efektivitě léčby první linie a absenci mezinárodních klinických studií pro tyto skupiny pacientů jsou informace a údaje o rekurentních či refrakterních dětských germinálních nádorech velmi limitované.
Neexistují žádné standardní léčebné postupy u rekurentních germinálních nádorů, u nás ani ve světě neexistují srovnávací ani randomizované studie na toto téma, a doporučení se zakládají většinou na malém počtu pacientů, individuálním přístupu nebo aplikaci postupů používaných v dospělé onkologii(39, 40, 41, 42, 43).
U dětských germinálních nádorů má progrese nádoru, většinou lokoregionální, hlavní podíl na relapsu s následným rozvojem vzdálených metastáz. Minoritní úlohu má rezistence nádoru na chemoterapii první linie na bázi cisplatiny, která je naopak dominující příčinou a jedním z hlavních prognostických faktorů v léčbě germinálních nádorů u dospělé populace(42).
I přes vysokou efektivitu chemoterapie první linie je i dnes 10-15 % pacientů ohroženo relapsem onemocnění. Většina relapsů se objeví v průběhu 2 let od ukončení léčby. Více než 80 % z nich dosáhne další léčbou druhé kompletní klinické remise.
Léčebný postup ovlivňuje celá řada faktorů: 1. typ progrese onemocnění: - lokální, lokoregionální - vzdálené metastázy 2. časový interval od ukončení léčby první linie (tzv. relaps free survival): - časný relaps do 1 roku od ukončení léčby - pozdní relaps (více než 1 rok po ukončení léčby) 3. lokalizace rekurentní nemoci (možnost radikálního chirurgického zákroku) 4. typ předchozí léčby (pouze chirurgický zákrok, typ chemoterapie a její tolerance) 5. celkový stav pacienta (performance status)
Léčebná strategie při progresi nebo relapsu onemocnění zahrnuje operační zákrok (je-li radikální operační zákrok vůbec možný), chemoterapii druhé linie - používá se celá škála slibných chemoterapeutických schémat úspěšných v dospělé onkologii, většinou na bázi ifosfamidu, karboplatiny, vinblastinu nebo etoposidu a paklitaxelu (VIP, VeIP, ICE, TIP)(39, 40, 41, 42, 43) - Tab. 5.
Další z možností - atraktivní a studovanou v dospělé onkologii - je otázka vysokodávkované myeloablativní chemoterapie s následnou transplantací autologních progenitorů krvetvorby (periferních kmenových buněk krvetvorby)(44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51).
Zařazení vysokodávkované chemoterapie do léčebného algoritmu je však u dětí nadále předmětem klinických studií a zůstává zde řada nezodpovězených otázek: A) otázka správného načasování (timing) -superkonsolidace v léčbě první linie u germinálních nádorů vysokého rizika byla srovnávána s aplikací HD CHT jako zachraňující (salvage) léčba v době prvního nebo dalšího relapsu, B) jaký je optimální typ myeloablativního režimu (conditioning), C) způsob aplikace - jednorázově nebo sekvenčně (tzv. tandem transplantace),D) především však stále není jednota v indikacích a výběru pacientů vhodných a profitujících z této léčebné modality.
Na základě současných doporučení severoamerické kooperativní skupiny dětské onkologie COG (Children's Oncology Group), anglické skupiny UKCCSG (United Kingdom Children's Cancer Study Group), německé skupiny GPOH (German Pediatric Oncology Group) a pediatrické sekce evropské skupiny EBMT (European Bone Marrow Transplantation) neexistují v současnosti v dětské onkologii v léčbě rekurentních germinálních nádorů žádné průkazné (evidence based) standardní indikace pro aplikaci vysokodávkované chemoterapie s následným převodem progenitorů krvetvorby.
Tento způsob léčby by měl být indikován pouze jako součást experimentálních studií u pacientů, kteří odpověděli špatně na primární léčbu (tzv. non-respondeři), a v případě relapsu při nedosažení druhé kompletní remise(43, 52, 53).
Nové léčebné modality a perspektivy
Pacienti, kteří neodpovídají nebo jenom částečně odpovídají na léčbu první a druhé linie, jsou vhodnými adepty na zařazení do klinických studií testujících nové nadějné léčebné postupy a léky. V současnosti existuje celá škála tzv. salvage protokolů a studií, většinou probíhajících ve formě studií fáze I a II.
Snahy o zlepšení výsledků vysoce rizikových, progredujících nebo refrakterních germinálních nádorů u dětských, adolescentních, ale i dospělých pacientů se zaměřují na:
A) Zlepšení léčebných metod a nové postupy
1. Zlepšení chemoterapie - hledání nových kombinací stávajících léků - hledání nových léků účinných v léčbě germinálních nádorů (irinotekan, gemcitabin, oxaliplatin, paklitaxel, rebeccamin) - změna časování v podobě intenzifikace stávajících schémat - kombinace chemoterapie především s adjuvantní cílenou noncytostatickou léčbou2. Antiangiogenní léčba - konkomitantně se standardní chemoterapií - podávána samostatně ve formě dlouhodobé udržovací léčby- thalidomid - inhibitory COX-2 (celekoxib)- anti-VEGF monoklonální protilátka (bevacizumab)3. Nové radioizotopové metody- radioaktivní anti-AFP protilátka značená 90Ytriem4. Cílená (targeted) buněčná léčba - inhibitory histon deacetylace (depsipeptide) - anti bcl-2 (genasense)5. Imunoterapie - monoklonální protilátky - léčba cytokiny - nádorové vakcíny 6. Upřesnění indikace a místo vysokodávkované chemoterapie s transplantací progenitorů krvetvorby v léčbě rekurentních germinálních nádorů
B) Zlepšení diagnostiky, s cílem identifikace rizikových faktorů a umožňující individualizaci léčby
1. Nové zobrazovací metody (PET)(54)2. Biologické studie nádoru - cytogenetické studie - DNA index (ploidie) - molekulárně genetické studie (mycC) - status povrchových receptorů (ckit -CD119, bcl-2, VEGF, Her-2) - angiogenní profil (mikrovaskulární denzita tumoru, CD34)
C) Zlepšení kvality života u dlouhodobě přežívajících pacientů
- ochrana gonád u pubertálních a adolescentních dívek(55, 56) - kryoprezervace spermatu u adolescentů a mladých mužů(57) - studie pozdní toxicity a její prevence (ototoxicita, nefrotoxicita)
Závěr
Extrakraniální germinální nádory u dětí a adolescentů patří mezi onkologická onemocnění s nízkou incidencí, jsou tedy onemocněním vzácným. Varující je stále se zvyšující incidence gonadálních nádorů ve skupině adolescentů, zvláště pak nádorů varlat u dospívajících chlapců a mladých mužů a jejich pozdní diagnostika(33).
Extrakraniální germinální nádory u dětí a adolescentů jsou ve vysokém procentu nádory kurabilní léčbou první linie, při rekurentním onemocnění je možné dosáhnout u většiny dětí dlouhodobé druhé klinické remise. I když jsou tyto údaje velice povzbudivé, stále ještě stojí před dětskými onkology řada nevyřešených otázek, které nabývají na závažnosti zvláště u komplikovaných, relabujících onemocnění.
Nevyhnutelnou se stává rozsáhlá spolupráce jednotlivých národních kooperativních skupin s vytvořením jednotného klasifikačního systému a jednotnou definicí rizikových skupin pacientů. Upřesnění prediktivních prognostických faktorů se zaměřením na biologickou povahu nádoru, snaha o detekci minimální reziduální nemoci a zlepšení lokální kontroly nádoru jsou hlavním cílem ve snaze o stratifikaci léčby podle individuální míry rizika.
Velká pozornost se věnuje zlepšení a sjednocení záchranné léčby a v neposlední řadě studiím pozdních následků a kvalitě života u pacientů po ukončení léčby(58).
Všech těchto cílů je možné dosáhnout jenom úzkou spoluprací a sjednocenými diagnostickými i léčebnými postupy jednotlivých pediatrickoonkologických skupin ve světě a adekvátní spoluprací pediatrickoonkologických center v České republice s velkými mezinárodními strukturami v Evropě i Severní Americe.
MUDr. Viera Bajčiová, CSc.
e-mail:
doc. MUDr. Jaroslav Štěrba, Ph. D.
Věra Kadlecová
Masarykova univerzita v Brně, LF a FN Brno, Klinika dětské onkologie
*
Literatura
1. TEILUM, G. Classification of endodermal sinus tumour (mesoblastoma vitellinum) and so-called „embryonal carcinoma“ of the ovary. Acta Pathol Microbiol Scand, 1965, 64, p. 407-429.
2. SCHNEIDER, DT., SCHUSTER, AE., FRITSCH, MK., et al. Multipoint imprinting analysis indicates a common precursor cell for gonadal and nongonadal pediatric germ cell tumors. Cancer Research, 2001, 61, p. 7268-7276.
3. BUSSEY, KJ., LAWCE, HJ., OLSON, SB., et al. Chromosome abnormalities of eighty-one pediatric germ cell tumors: sex-, age-, site-, and histopathologyrelated differences - a Children's Cancer Group Study. Genes, Chromosomes Cancer, 1999, 25, p. 134146.
4. CASTLEBERRY, RP., CUSHING, B., PERLMAN, E., et al. Germ cell Tumors, In PIZZO, PA., POPLACK, DG. Principles and Practice of Pediatric Oncology. 3rd ed., Philadelphia : Lippincot-Raven Publishers, 1997, p. 921-945.
5. SCHNEIDER, DT., CALAMINUS, G., KOCH, S., et al. Epidemiologic analysis of 1442 children and adolescents registered in the German germ cell tumor protocols. Pediatr Blood Cancer, 2004, 2, p. 169-175.
6. PERLMAN, EJ., HU, J., HO, D., et al. Genetic analysis of childhood endodermal sinus tumors by comparative genomic hybridization. J Pediatr Hematol Oncol, 2000, 22, p. 100-105.
7. SCHNEIDER, DT., SCHUSTER, AE., FRITSCH, MK., et al. Genetic analysis of childhood germ cell tumors with comparative genomic hybridization. Klin Paediatr, 2001, 4, p. 204-211.
8. SCHNEIDER, DT., SCHUSTER, AE., FRITSCH, MK., et al. Genetic analysis of mediastinal nonseminomatous germ cell tumors in childrens and adolescents. Genes Chromosomes Cancer, 2002, 1, p. 115125.
9. OOSTERHUIS, JW., LOOIJENGA, LHJ. Testicular germ cell tumors in a broader perspective. Nature Reviews, 2005, 5, p. 210-222.
10. MOSTERT, M., ROSENBERG, C., STOOP, H., et al. Comparative genomic in situ hybridization of germ cell tumors of the infantile testis. Lab Investig, 2000, 80, p. 1055-1064.
11. SILVER, SA., WILEY, JM., PERLMAN, EJ. DNA ploidy analysis of pediatric germ cell tumors. Mod Pathol, 1994, 9, p. 951-956.
12. GRUNDY, PE., TELZEROW, BE., BRESLOW, N., et al. Loss of heterozygozity for chromosomes 16q and 1p in Wilm's tumor predicts an adverse outcome. Cancer Res, 1994, 54, p. 2331-2333.
13. International Germ Cell Consensus Classification. A prognostic factor - based staging system for metastatic germ cell cancers. International Germ Cell Cancer Collaborative Group J Clin Oncol, 1997, 2, p. 594-603.
14. SCHMOLL, HJ., SOUCHON, R., KREGE, S., et al. European consensus on diagnosis and treatment of germ cell cancer: a report of the European Germ cell. Cancer Consensus Group (EGCCCG). Ann Oncol, 2004, 9, p. 1377-1399.
15. CUSHING, B., GILLER, R., CULLEN, JW., et al. Randomized comparison of combination chemotherapy with etoposide, bleomycin, and either high-dose or standard-dose Cisplatin in children and adolescents with high-risk malignant germ cell tumors. A Pediatric Intergroup Study - Pediatric Oncology Group 9049 and Children's Cancer Group 8882. J Clin Oncol, 2004, 13, p. 2691-2700.
16. LO CURTO, M., LUMIA, F., ALAGGIO, R., et al. Malignant germ cell tumors in childhood: results of the first Italian cooperative study „TTG 91“. Med Ped Oncol, 2003, 5, p. 417-425.
17. GOBEL, U., CALAMINUS, G., SCHNEIDER, DT., et al. Management of germ cell tumors in children: approaches to cure. Oncology, 2002, 1, p. 14-22.
18. GOBEL, U., SCHNEIDER, DT., CALAMINUS, G., et al. Multimodal treatment of malignant sacrococcygeal germ cell tumors: a prospective analysis of 66 patients of the German cooperative protocols MAKEI 83/86 and 89. JCO, 2001, 19, p. 1943-1950.
19. BILLMIRE, D., VINOCUR, C., RESCORLA, F., et al. Malignant retroperitoneal and abdominal germ cell tumors: an intergroup study. J Ped Surg, 2003, 38, p. 315-318.
20. STENNING, SP., PARKINSON, MC., FISHER, C., et al. Postchemotherapy residual masses in germ cell tumor patients. Cancer, 1998, 83, p. 1409-1419.
21. CALAMINUS, G., SCHNEIDER, DT., BOKKERING, JPM., et al. Prognostic value of tumor size, metastases, extension into bone and increased tumor marker in children with malignant sacrococcygeal germ cell tumors: a prospective evaluation of 71 patients treated in German cooperative protocols MAKEI 83/86 and MAKEI 89. JCO, 2003, 5, p. 781786.
22. BOFFA, DJ., RUSCH, VW. Surgical techniques for non-seminomatous germ cell tumors metastatic to the lung. Chest Surg Clin N Am, 2002, 4, p. 739-748.
23. HORVATH, CG., McCAUGHAN, BC., STOCKLE, M., et al. Resection of residual pulmonary masses after chemotherapy in patients with metastatic non-seminomatous germ cell tumors. Intern Med, 2002, 3, p. 79-83.
24. ABLIN, AR., KRAILO, MD., RAMSAY, MKC., et al. Results of treatment of malignant germ cell tumors in 93 children: A report from the Children's Cancer Study Group. J Clin Oncol, 1991, 9, p. 1782-1792.
25. CUSHING, B., GILLER, R., ABLIN, AR., et al. Surgical resection alone is effective treatment for ovarian immature teratoma in children and adolescents: A report of the Pediatric Oncology Group and the Children's Cancer Group. Am J Obstet Gynecol, 1999, 2, p. 353-358.
26. MARINA, NM., CUSHING, B., GILLER, R., et al. Complete surgical excision is effective treatment for children with immature teratomas with or without: A Pediatric Oncology Group/Children's Cancer Group Intergroup Study. J Clin Oncol, 1999, 7, p. 2137-2143.
27. CUSHING, B., GILLER, R., MARINA, N., et al. Results of surgery alone or surgery plus cisplatin and bleomycin (PEB) in children with localized gonadal malignant germ cell tumor (MGCT): a pediatric intergroup report (POG 9048/CCG 8891). Proc Am Soc Clin Oncol, 1997, 16, p. 511a.
28. BILLMIRE, D., VINOCUR, C., RESCORLA, F., et al. Children's Oncology Group: Outcome and staging evaluation in malignant germ cell tumors of the ovary in children and adolescents: an intergroup study. J Pediatr Surg, 2004, 3, p. 424-429.
29. HOŘEJŠÍ, J., ROB, L. Malignant tumors of the female genitalia in childhood - yesterday, today and tomorrow. Čas lék Česk, 2003, 2, s. 84-87.
30. GOBEL, U., SCHNEIDER, DT., CALAMINUS, G., et al. Germ cell tumors in childhood and adolescence. GPOH MAKEI and the MAHO study groups. Ann Oncol, 2000, 3, p. 263-271.
31. DAVID, YB., WEISS, A., SHECHTMAN, L., et al. Tumor chemoconversion following surgery, chemotherapy and normalization of serum tumor markers in a woman with a mixed type germ cell ovarian tumor. Gynecol Oncol, 2002, 3, p. 464-467.
32. BARANZELLI, MC., BOUFFETT, E., QUINTANA, E. et al. Non-seminomatous ovarian germ cell tumours in children. Eur J Cancer, 2000, 3, p. 376-383.
33. ABRAHÁMOVÁ, J. Nádory varlat. In KLENER, P. Klinická onkologie. 1. vydání, Praha : Nakladatelství Karolinum, 2002, s. 460-469.
34. EINHORN, LH., DONOHUE, J. Cisdiamminedichloroplatinum, vinblastine and bleomycin combination chemotherapy in disseminated testicular cancer. Ann Intern Med, 1977, 87, p. 293-298.
35. MANN, JR., RAAFAT, F., ROBINSON, K., et al. The United Kingdom Children's Cancer Study Group's second germ cell tumor study: Carboplatin, etoposide and bleomycin are effective treatment for children with malignant extragonadal germ cell tumors, with acceptable toxicity. J Clin Oncol, 2000, 22, p. 38093818.
36. HUDDART, SN., MANN, JR., ROBINSON, K., et al. Sacrococcygeal teratomas: the UK Children's Cancer Study Group's experience. I. Neonatal Pediatr Surg Int, 2003, 1-2, p. 47-51.
37. GADDUCCI, A., COSIO, S., MURACA, S., et al. The management of malignant non dysgerminomatous ovarian germ cell tumors. Anticancer Res, 2003, 2C, p. 1827-1836.
38. ROSS, JH., RYBICKI, L., KAY, R. Clinical behavior and a contemporary management algorithm for prepubertal testis tumors: a summary of the Prepubertal Testis Tumor Registry. J Urol, 2002, 4 Pt2, p. 1675-1678.
39. FARHAT, F., CULINE, S., THÉODORE, C., et al. Cisplatin and ifosfamide with either vinblastine or etoposide as salvage therapy for refractory or relapsing germ cell tumor patients: the Institut Gustave Roussy experience. Cancer, 1996, 6, p. 1193-1197.
40. LOEHRER, PJ., GONIN, R., NICHOLS, CR., et al. Vinblastine plus ifosfamide plus cisplatin as initial salvage therapy in recurrent germ cell tumor. J Clin Oncol, 1998, 7, p. 2500-2504.
41. WESSALOWSKI, R., SCHNEIDER, DT., MILS, O., et al. An approach for cure: PEI-chemotherapy and regional deep hyperthermia in children and adolescents with unresectable malignant tumors. Klin Paediatr, 2003, 6, p. 303-309.
42. MOTZER, RJ., SHEINFELD, J., MAZUMDAR, M., et al. Paclitaxel, Ifosfamide and Cisplatin second-line therapy for patients with relapsed testicular germ cell cancer. J Clin Oncol, 2000, 12, p. 24132418.
43. SCHNEIDER, DT., WESSALOWSKI, R., CALAMINUS, G., et al. Treatment of recurrent malignant sacrococcygeal germ cell tumors: analysis of 22 patients registered in the German protocols MAKEI 83/86, 89 and 96. JCO, 2001, 19, p. 1951-1960.
44. BHATIA, S., ABONOUR, R., PORCU, P., et al. High-dose chemotherapy as initial salvage chemotherapy in patients with relapsed testicular cancer. J Clin Oncol, 2000, 19, p. 3346-3351.
45. MARGOLIN, BK., DOROSHOW, JH., AHN, C., et al. Treatment of germ cell cancer with two cycles of high-dose ifosfamide, carboplatin and etoposide with autologous stem cell support. J Clin Oncol, 1996, 10, p. 2631-2637.
46. MOTZER, RJ., MAZUMDAR, M., SHEINFELD, J., et al. Sequential dose-intensive paclitaxel, ifosfamide, carboplatin and etoposide salvage therapy for germ cell tumor patients. J Clin Oncol, 2000, 6, p. 1173-1180.
47. DROZ, JP., CULINE, S., BIRON, P., et al. High-dose chemotherapy in germ cell tumors. Ann Oncol, 1996, 10, p. 997-1003.
48. BEYER, J., STENNING, S., GERL, A., et al. High-dose versus conventional-dose chemotherapy as first line treatment in patients with non-seminomatous germ-cell tumors. A match pair analysis. Ann Oncol, 2002, 13, p. 599-605.
49. HATMANN, JT., EIHORN, L., NICHOLS, CR., et al. Second line chemotherapy in patients with relapsed extragonadal non-seminomatous germ cell tumors: results of an international multicenter analysis. JCO, 2001, 19, p. 1641-1648.
50. SRINIVAS, S. High-dose chemotherapy in poor risk germ cell tumors. Oncology, 2000, 10, p. 14191434.
51. SLANÝ, J. Vysokodávkovaný methotrexat - nežádoucí účinky léčby. Klin onkol, 1993, 6, s. 163-167.
52. MALOGOLOWKIN, M. osobní komunikace
53. EBMT report 2003. Peadiatric Diseases Working Party - solid tumors, p. 137-159.
54. ROWLAND, RG. Early prediction of treatment response to high dose salvage chemotherapy in patients with relapsed germ cell tumors using (18 fdg) PET. Urol Oncol, 2003, 1, p. 88.
55. ZANETTA, G., BONAZZI, C., CANTA, M., et al. Survival and reproductive function after treatment of malignant germ cell ovarian tumors. JCO, 2001, 4, p. 1015-1020.
56. WALLACE, WHB., THOMSON, AB. Preservation of fertility in children treated for cancer. Arch Dis Child, 2003, 6, p. 493-496.
57. BAHADUR, G., LING, KLE., HART, R., et al. Semen quality and cryopreservation in adolescent cancer patients. Hum Reprod, 2002, 12, p. 3157-3161.
58. KONDAGUNTA, GU., SHEINFELD, J., MOTZER, RJ. Recommendations of follow up after treatment of germ cell tumors. Semin Oncol 2003, 3, p. 282-289.
**