Prof. MUDr. Karel Trnavský, DrSc.
IPVZ a Arthrocentrum, Praha
Klíčová slova
revmatoidní artritida • farmakoterapie • nesteroidní antirevmatika • chorobu modifikující léky
Farmakoterapie revmatoidní artritidy byla v posledních letech obohacena o řadu nových léčebných postupů. Pokrok ve farmakoterapii byl současně doprovázen změnou pohledu na revmatoidní artritidu, její závažnost, klinický obraz a prognózu.
Revmatoidní artritidu jsme dříve vnímali jako onemocnění sice závažné, zhoršující kvalitu života nemocných, ale život neohrožující. Studie na velkých skupinách nemocných v USA a Finsku ukázaly, že revmatoidní artritida je nemoc život zkracující, a to v důsledku orgánového postižení a také do určité míry kvůli nežádoucím účinkům aplikované terapie. Proto se mění i pohled na strategii léčby revmatoidní artritidy. Opouští se tzv. přístup v podobě „léčebné pyramidy“, kde základ terapeutického programu, a tím bázi terapeutické pyramidy, tvoří nefarmakologické postupy a podávání nesteroidních antirevmatik(1, 2). Postupně jsou ke špici pyramidy přidávány agresívnější léčebné zásahy v podobě chorobu modifikujících léků a špici tvoří postupy nejagresívnější s větším léčebným rizikem. Dnes hovoříme o pyramidě postavené na špici, to znamená, že již v časných stadiích onemocnění, poměrně krátce po stanovení diagnózy, se zavádějí právě tyto agresívní chorobu modifikující léky (někdy např. i metotrexát)(3). Zároveň se vyvíjí úsilí o definování podskupin (tzv. subsetů) nemocných s revmatoidní artritidou podle klinických a laboratorních projevů, které by umožnilo předvídat další vývoj choroby u daného nemocného, a tak určit i rozsah a intenzitu farmakoterapeutických zákroků. V tomto směru se zatím nepodařilo vypracovat jednoznačnou stratifikaci onemocnění.
Revmatoidní choroba probíhá ve dvou rovinách:
1. První rovinou je tzv. aktivita procesu, která se projevuje zduřelými, bolestivými klouby, subfebriliemi, únavností, v laboratorním obraze anémií a zvýšenou sedimentací červených krvinek.
2. Druhou rovinou je destrukce kloubních tkání, která rozhoduje o dlouhodobé prognóze onemocnění a funkčním stavu nemocného. K maximální progresi de struktivních změn dochází v prvém a druhém roce po stanovení diagnózy revmatoidní artritidy (tato skutečnost je dalším argumentem pro zavedení intenzívní modifikující léčby v samém počátku onemocnění – už vzpomenutá reverze „terapeutické pyramidy“). Výsledkem reparativních procesů, které doprovázejí destrukci kloubu, jsou totiž anatomické změny, které v podobě kloubní ankylózy, ať už úplné, nebo neúplné‚ trvale kloub vyřazují z jeho funkce.
Dlouho se udržovala představa, že oba procesy jsou na sobě závislé – tzn. že stupeň kloubní destrukce je přímo závislý na aktivitě revmatoidního procesu. Ukazuje se však, že u řady nemocných není vysoká aktivita onemocnění spojena s postupující kloubní destrukcí. Naopak, kloubní eroze mohou progredovat, aniž by proces byl klinicky a laboratorně aktivní. Tyto skutečnosti přispívají k objektivnějšímu a kritickému hodnocení toho, čeho léčbou dosahujeme. Přitom je třeba si uvědomit, že hodnocení průběhu revmatoidní artritidy po 5 letech ukázalo, že u 44 % nemocných nemoc trvale progreduje, u 20 % je léčbou možno dosáhnout úplné, nebo alespoň částečné zástavy revmatoidního procesu, a zbytek nemocných se pohybuje mezi těmito dvěma skupinami.
Mezi ukazatele hodnocení léčebného efektu použité farmakoterapie jsou zahrnuty obě dvě roviny – přitom ovlivnění roviny zánětu je někdy zahrnováno pod pojem léčby symptomatické a pro tzv. modifikující léčebný účinek je rozhodující ovlivnění destruktivního kloubního procesu (ten je obvykle hodnocen rentgenologicky podle různých hodnotících systémů).
I. Základem symptomatické léčby revmatoidní artritidy je použití léčiv ovlivňujících bolest. Úleva od bolestí je pochopitelně základním požadavkem farmakoterapie revmatoidní artritidy. Od r. 1949 byly postupně vyvíjeny látky, které v r. 1964 začaly být označovány jako nesteroidní antirevmatika (NSA). Jsou to poměrně jednoduché chemické sloučeniny, které mají řadu farmakobiochemických vlastností vyúsťujících v pokusu na zvířeti v mohutný protizánětlivý účinek(4). Jako první se objevil v padesátých letech fenylbutazon (u nás byl široce používán jeho derivát ketofenylbutazon), následoval indometacin, ibuprofen, naproxen, ketoprofen, tiaprofenová kyselina a další. Všechny tyto látky měly v zásadě srovnatelný analgetický účinek, který byl vysvětlován periferním protizánětlivým působením, tedy zásahem v rovině aktivity lokálního zánětlivého procesu. Současně se tento účinek promítne do zkrácení ranní ztuhlosti kloubů a ústupu subfebrilií.
S tímto pojetím však nesouhlasila klinická zkušenost, že NSA ovlivňují i pooperační bolesti a bolest v důsledku stomatochirurgických zákroků. Později tedy pro ně byl postulován rovněž určitý zásah na úrovni centrálního nervového systému. NSA přispívala jednoznačně ke zlepšení kvality života nemocných s revmatoidní artritidou ve srovnání s historickým obdobím, kdy byly jako analgetika-antirevmatika k dispozici pouze salicyláty a amidopyrin. Existuje široký výběr těchto látek, které byly mezi sebou zaměnitelné, a v případě, že nemocný nereagoval na jedno NSA nebo je nesnášel, resp. ztratil v ně důvěru, bylo možno přejít na NSA jiné.
Do přibližně šedesátých let bylo sice registrováno nepříznivé působení NSA na žaludeční sliznici, ale teprve později se začala NSA dostávat na první místo jako příčina smrtelného krvácení do trávicího ústrojí(5). Souhrnné statistiky z posledních let hovoří o 2000 úmrtích ve Velké Británii, 7600 úmrtích a 76 000 hospitalizací v USA a o 365 úmrtích a 3900 hospitalizacích v Kanadě za jeden rok v důsledku podávání NSA(6). Většinou šlo o následek krvácení do trávicího ústrojí nebo jeho perforace. Někteří autoři pak začali uvádět léčbu NSA jako jeden z důvodů zvýšené mortality nemocných s revmatoidní artritidou. Pochopitelně se studoval vliv současně podávané antiulcerózní terapie. Účinný v tomto směru byl prostaglandinový analog misoprostol a inhibitor protonové pumpy omeprazol. Ani jeden z těchto léků nedokázal zabránit fatálním komplikacím na 100 %(6). Antacida a antagonisté H2-receptorů vedly pouze k symptomatické úlevě. V tomto období bylo snahou se vyhnout nežádoucím účinkům NSA v oblasti trávicího ústrojí omezováním dávek podávaných léků a různými režimovými opatřeními. Současně byla dávána přednost lépe tolerovaným NSA. Srovnávací studie totiž ukazovaly rozdílné riziko vzniku akutního krvácení do trávicího ústrojí po jednotlivých NSA. Byl-li faktor rizika pro nejrizikovější NSA v této studii azapropazon a ketoprofen označen číslem 23, pak nejlépe tolerované NSA ibuprofen mělo faktor rizika desetkrát menší – kolem čísla 2(7). Proto někteří autoři např. u nejrozšířenějšího kloubního onemocnění, osteoartrózy, doporučovali na prvém místě podávání paracetamolu, který nemá žádné nepříznivé účinky v oblasti trávicího ústrojí, a po vyčerpání jeho analgetického potenciálu doporučovali přejít z NSA maximálně k ibuprofenu.
V r. 1971 oznámil sir John Vane, že aspirin ireverzibilně acetyluje, a tím inhibuje enzym cyklooxygenázu. Tato inhibice byla později prokázána i pro další tehdy používaná nesteroidní antirevmatika. Cyklooxygenáza hraje klíčovou úlohu v syntéze prostaglandinů, které jako mediátory přispívají k rozvoji zánětlivé reakce. Jelikož prosta glandiny mají současně i řadu fyziologických funkcí, je důsledkem jejich vyřazení např. snížení rezistence žaludeční sliznice, pokles funkcí ledvin s retencí sodíku a draslíku. Objev Vanea vedl ke vzniku „klasické“ hypotézy, podle které je základem protizánětlivého působení NSA a zároveň jejich nežádoucích účinků inhibice syntézy prostaglandinů. Některá fakta nasvědčují, že mimo tohoto „prostaglandinového“ mechanismu jsou možné i další cíle zásahu NSA. Např. salicylan sodný je velmi slabý inhibitor cyklooxygenázy a přitom je klinicky stejně účinný jako aspirin. Dále jsou k dosažení klinického protizánětlivého účinku potřebné mnohem větší koncentrace NSA než ty, které inhibují syntézu prostaglandinů. Uvažuje se o zásahu do metabolismu leukocytů, tvorby oxidu dusíku, syntézy dalších mediátorů, jako jsou např. leukotrieny. V r. 1988 Needleman a spol. objevili další izoformu cyklooxygenázy – cyklooxygenázu 2 (COX-2). Od té doby existuje základní paradigma: cyklo oxygenáza 1 – původně objevená Vanem – je enzym potřebný k udržování cirkulace, prevenci poškození žaludeční sliznice a řadě dalších fyziologických funkcí (tzv. housekeeping enzyme), cyklooxygenáza 2 je naproti tomu enzym indukovatelný cytokiny a růstovými faktory v ložiscích tkáňového poškození, včetně zánětu, např. v kloubní tkáni u revmatoidní artritidy(8).
Za použití řady pokusných systémů byla poměrně rychle vyhodnocena všechna používaná nesteroidní antirevmatika a zahájen vývoj nových substancí, které by selektivně inhibovaly COX-2. Čím byla inhibiční aktivita směrem COX-2 vyšší v porovnání s inhibicí COX-1, tím byly laboratoře spokojenější.
První z používaných NSA, které se ukázalo být více selektivní pro COX-2, byl meloxikam(9). Klinické studie ukázaly, že jeho podávání vede k menší incidenci nežádoucích účinků v oblasti trávicího ústrojí než léčba diklofenakem. Tato výhoda byla poněkud méně vyjádřena, když byl meloxikam podáván ve vyšších dávkách.
Jako další selektivní inhibitor COX-2 byl deklarován nimesulid(10). Jeho předností by měla být skutečnost, že inhibuje uvolňování histaminu z bazofilů a žírných buněk, proto vyvolává méně alergických reakcí než klasická NSA. Klinické zhodnocení ukázalo, že je analgeticky stejně účinný jako klasická NSA. V oblasti trávicího ústrojí byl ale lépe tolerován než naproxen a endoskopické studie potvrdily menší výskyt erozí v žaludku a dvanácterníku v porovnání s léčbou naproxenem. U 26 % nemocných bylo přesto i po nimesulidu v žaludku nalezeno 2–10 erozí a slizničních krvácení (Lanzův index).
Jako úplně selektivní inhibitory COX-2 byly syntetizovány tzv. koxiby – celekoxib a rofekoxib(11, 12). Účinnost obou léků byla zkoumána: 1. u bolesti po extrakci zubů, 2. u ne mocných s osteoartrózou, 3. u nemocných s revmatoidní artritidou(13).
1. Oba léky – celekoxib v jednorázové dávce 100 a 400 mg, rofekoxib v dávce 50 a 500 mg – byly účinnější v tlumení postextrakční bolesti v porovnání s placebem a vyrovnaly se ve svém účinku aspirinu v dávce 650 mg a ibuprofenu v dávce 400 mg.
2. U osteoartrózy byly oběma koxiby léčeny v klinických studiích stovky až tisíce nemocných s osteoartrózou. Celekoxib se ukázal účinný v denní dávce 200 mg, která nebyla významně účinnější než dávka 400 mg. Vyrovnal se v účinku naproxenu v dávce 500 mg dvakrát denně. Podobně účinný byl u osteoartrózy rofekoxib, který byl stejně účinný v denní dávce 12,5mg a 25 mg jako ibuprofen v dávce třikrát denně 800 mg.
3. U revmatoidní artritidy byl celekoxib protizánětlivě a analgeticky účinný v dávce 100 až 400 mg dvakrát denně stejně jako naproxen v dávce 500 mg dvakrát denně. Celekoxib, podávaný v dávce 200 mg dvakrát denně, měl srovnatelný účinek jako 75 mg pozvolna uvolňovaného diklofenaku. Rofekoxib se zkoušel u revma toi dní artritidy v denní dávce 50 mg denně, kdy byl podobně účinný jako 1000 mg naproxenu denně. Později se ukázala u revmatoidní artritidy jako optimální denní dávka rofekoxibu 25 mg denně.
Tolerance koxibů v oblasti trávicího ústrojí byla lepší než tolerance klasických antirevmatik. Výskyt bolestí hlavy, průjmů, dyspepsie byl relativně častý, ale nelišil se od výskytu ve skupině užívající placebo. V klinických studiích II. fáze u nemocných s revmatoidní artritidou byl porovnáván celekoxib v dávce 100 mg a 200 mg dvakrát denně, naproxen 1000 mg a placebo. Po sedmidenní léčbě se našel při endoskopii žaludeční vřed v průměru 0,4 až 1,5cm u 19 % nemocných léčených naproxenem, zaímco u nemocných léčených celekoxibem a placebem nebyl vřed nalezen ani jednou. Kombinovaný výskyt erozí a vředů se vyskytl u 72 % nemocných léčených naproxenem v porovnání s 9 % nemocných léčených celekoxibem a 13 % pacientů na placebu. Podle dalších studií byl výskyt komplikací v oblasti horních částí trávicího ústrojí čtyřikrát až osmkrát nižší po celekoxibu než po klasických antirevmaticích (jako srovnávací léky byly nejčastěji použity naproxen a diklofenak)(11).
Podobné výsledky byly dosaženy i s rofekoxibem. Velká studie na více než 8000 ne mocných s revmatoidní artritidou, kteří dostávali buď poměrně vysokou dávku rofekoxibu (50 mg – nyní doporučovaná dávka u revmatoidní artritidy je 25 mg), nebo 1000 mg naproxenu, ukázala zřetelně lepší toleranci rofekoxibu. Po devítiměsíční léčbě byl výskyt komplikovaných příhod, jako jsou perforace, obstrukce a těžké krvácení do horních partií trávicího ústrojí, ve skupině na rofekoxibu u 16 nemocných a ve skupině na naproxenu u 37 nemocných. Všech příhod (i nezávažných) v oblasti horního trávicího ústrojí bylo po rofekoxibu celkem 56 a po naproxenu 121(12).
Léčba novými selektivními inhibitory COX-2 není provázena snížením toxicity v renální oblasti. COX-2 je vytvářena v ledvinách zejména při omezeném přívodu soli. Podávání koxibů může u starších jedinců, kteří mají neslanou dietu, vést ke snížení glomerulární filtrace. Dále byl i u normálních jedinců pozorován vznik malých otoků dolních končetin. Dalším potenciálním problémem této skupiny léčiv by mohla být oblast cévní. Inhibice COX-2 bez současné inhibice COX-1 může teoreticky vést ke zvýšenému riziku trombózy u jedinců s aterosklerózou, díky inhibici prostacyklinu (silného vazodilatačního působku) a ne omezeně pokračující produkci tromboxanu (působícího vazokonstrikci a agregaci trombocytů). Zvýšené riziko trombózy se zatím na rozsáhlých počtech léčených klinicky neprojevilo(8). Současně s výzkumem selektivních inhibitorů COX-2 je vyvíjeno úsilí k nalezení jiných cílových mechanismů zánětu, které by mohly být léčebně ovlivněny. Jedním z nich jsou leukocyty a jejich aktivátory leukotrieny, které zvyšují migraci leukocytů a některé jejich syntetické aktivity vedoucí k zánětlivému otoku a kontrakci hladkého svalstva. Leukotrieny vznikají z arachidonové kyseliny (podobně jako prostaglandiny, ale nikoliv působením cyklooxygenázy, ale 5-lipooxygenázy). V nedávně době byl vyvinut nový lék ML3000, který současně ovlivňuje jak aktivitu prostaglandinů, tak i leukotrienů. Očekává se, že bude mít méně nežádoucích účinků v oblasti trávicího ústrojí než klasická NSA. Zatím to bylo potvrzeno v endoskopické studii, která trvala 4 týdny, a ML3000 v porovnání s naproxenem působil signifikantně méně erozívních a ulcerózních změn. V předběžných klinických studiích se lék osvědčil v léčbě revmatoidní artritidy a osteoartrózy(14).
II. Chorobu modifikující léčba revma toidní artritidy (tak překládáme anglosaský termín „disease modifying antirheumatic drugs“) doznala v posledním desetiletí určitého pokroku. Jak bylo uvedeno výše, změnil se postoj ke strategii a taktice její aplikace. Převládá názor, že je třeba ji podávat již brzy po stanovení diagnózy revmatoidní artritidy. Rovněž ustupuje obava před časným použitím agresívních forem této terapie. Samozřejmě i toto pojetí má své odpůrce. Co je nového na „scéně“ chorobu modifikující léčby?
V oblasti „klasických“ chorobu modifikujících léčiv se toho neodehrálo příliš nového. Postupně se ustupuje od podávání D-penicilaminu. Pravděpodobně ubylo nemocných s revmatoidní artritidou, u kterých je používána léčba zlatem, což je zřejmě výsledkem širšího používání metotrexátu.
Antimalarika (převážně hydroxychlorochin) zůstávají u řady nemocných lékem první volby a používají se i v kombinaci s dalšími chorobu modifikujícími léčivy. Nástup léčebného účinku hydroxychlorochinu je poměrně pozvolný asi do 3–6 měsíců, proto bylo doporučeno zkrátit tento interval zahájením léčby vyššími dávkami hydroxychlorochinu mezi 600 až 300 mg na den. Klinicky se tento postup osvědčil – zlepšení bylo možno prokázat již po 6 týdnech léčby. Jinak bylo potvrzeno, že v další léčbě je možno pokračovat denní dávkou 200 mg hydroxychlorochinu, která není méně účinná než dávka 400 mg(15). Účinnost hydroxychlorochinu potvrzuje i studie, ve které bylo na léčbu cyklosporinem navázáno terapií hydroxychlorochinem. Tato léčba udržela příznivý léčebný účinek cyklosporinu(16).
Dalším účinným revmatoidní artritidu modifikujícím prostředkem je sulfasalazin. Dlouholeté podávání sulfasalazinu celosvětově (třeba říci, že zejména v Evropě, protože v USA se jeho použití tolik neujalo) umožnilo metaanalyticky zhodnotit dosavadní zkušenosti s jeho léčbou. Účinnost sulfasalazinu byla jednoznačně prokázána a nelišila se od účinnosti jiných chorobu modifikujících léků(17).
Metotrexát se stal postupně jedním z nejpoužívanějších chorobu modifikujících léků a řada revmatologů začíná léčbu revmatoidní artritidy tímto lékem. V jeho posologii, monitorování nežádoucích účinků se neudálo v uplynulých letech nic převratného. Objevily se studie, které informovaly o výsledcích dlouholetého podávání metotrexátu(18). Zkušenosti s podáváním metotrexátu v revmatologických ordinacích v Kanadě ukázaly, že po 12 letech 53 % nemocných stále pokračovalo v léčbě. Toto číslo se snížilo na 37 %, když bylo jako kritérium pokládáno přerušení na 3 a více měsíců, a na 17 %, když byla léčba metotrexátem podávána jako monoterapie. U zbývajících nemocných byla léčba meto trexátem kombinována s jinými chorobu modifikujícími léky. Další studie ukázala, že pokračování léčby metotrexátem po 10 le tech je pravděpodobné u 30 % nemocných(19). Jako významný rizikový faktor léčby metotrexátem se dostává do popředí výskyt smrtelných infekčních procesů.
Cyklosporin je další chorobu modifikující lék, který zakotvil v léčebném programu u revmatoidní artritidy. S jeho podáváním existuje více než dvacetiletá zkušenost. Je zaváděn do terapie u nemocných, kteří nereagují na léčbu metotrexátem, a to buď jako monoterapie, nebo v kombinaci s dále podávaným metotrexátem. Americká kolej revmatologů vypracovala směrnice pro léčbu revmatoidní artritidy cyklosporinem, které zahrnují doporučení k jeho indikaci a monitorování nežádoucích účinků(20).Novým přínosem pro chorobu modifikující léčbu revmatoidní artritidy je leflunomid(21). Je to derivát isoxazolu, což je „předlék“, který je v trávicím ústrojí a plazmě aktivován na aktivní metabolit. Leflunomid především inhibuje proliferaci lymfocytů. Mechanismus této inhibice spočívá v útlumu aktivity dihydroorotát dehydrogenázy, enzymu podílejícího se na syntéze pyrimidinů. Výsledkem je zásah do proliferačního cyklu buněk hrajících významnou roli v patogenezi revmatoidní artritidy. Tím je omezena i exprese některých mediátorů zánětu ze skupiny interleukinů a metalo proteináz. Řada srovnávacích klinických studií ukázala, že u leflunomidu je stejně účinný jako sulfasalazin nebo metotrexát. V jedné studii byl leflunomid dokonce účinnější než sulfasalazin. Výhodou leflunomidu je jednoduchá posologie (100 mg prvé tři dny, pak 20 mg denně) a rychlejší nástup klinického zlepšení (do 4 týdnů). Nežádoucí účinky zahrnují nauzeu, průjmy, rash, alopecii a vzácně útlumy krvetvorby a pneumonitidy.
III. Kombinovaná léčba chorobu modifikujícími léky(22)
Současné podávání dvou, někdy i tří chorobu modifikujících léků mělo svůj původ v časté nespokojenosti s účinností monoterapie. Mimo to byla revmatologie inspirována zejména onkologií, kde je kombinovaná léčba běžná. Oba obory také léčí chronické proliferativní procesy, i když se ve svém základu od sebe liší. Původní koncepce vycházela z časné agresívní terapie s okamžitým nasazením více chorobu modifikujících léků (Healy a Wilske). Tyto byly pak při dosažení léčebného úspěchu postupně odbourávány (tento přístup byl označován jako „step down bridge“). Později se častěji začal používat postup opačný – léčba se postupně rozšiřovala z monoterapie na dvojkombinaci, případně o další chorobu modifikující léky (tento postup byl označovaná „step up bridge“). Na sympoziu o této léčbě, které mělo stanovit základní zásady kombinované léčby v r. 1995, bylo doporučeno, aby základem léčby byl metotrexát v kombinaci s prednizonem a nesteroidním antirevmatikem.
V literatuře se pak objevily desítky studií o účinnosti kombinované léčby. Nejčastěji byly porovnávány tři skupiny nemocných, z nichž dvě byly léčeny rozdílnými chorobu modifikujícími léky a třetí kombinací obou. Hodnotila se klinická a laboratorní odezva a v některých studiích i vliv na rentgenologickou progresi. Významnost jednotlivých studií snižoval malý počet léčených nemocných, a dále současné použití kortikoidů, které samy mohou mít příznivý, chorobu modifikující účinek. Samozřejmě byly vždy pečlivě monitorovány nežádoucí účinky, vzhledem ke zvýšené zátěži organismu pacienta. Překvapivě se ve většině studií neprojevila kumulativní toxicita po užívaných léčebných prostředků.
Ve většině použitých kombinací byl základem terapie metotrexát a s ním byly kombinovány další léky. Výsledky jsou ve většině případů rozporuplné. Nejednotnost v hodnocení dosaženého zlepšení byla v řadě studií kombinujících metotrexát se sulfasalazinem, úplně přesvědčivě nevyzněla ani kombinace metotrexátu a cyklosporinu. U řady nemocných se nepodařilo úplně „odfiltrovat“ efekt současně podávaného prednizonu, a dále v některých studiích i fakt, že byli léčeni nemocní v počátečních stadiích onemocnění, která jsou vnímavější na působení podávané léčby.
Kombinace metotrexátu s novějšími léčebnými postupy přinesla určité pozitivní výsledky. Platí to o kombinaci metotrexátu s leflunomidem, která ale byla zatížena aditivní toxicitou, zejména v oblasti jaterní. Novější anticytokiny – inflixomab a etarnecept (viz dále) – jsou zatím nejúčinnějšími chorobu modifikujícími léky revmatoidní artritidy, a platí to i o jejich vlivu na zástavu rentgenologické progrese choroby. Proto není zatím jasné, zda je nutno je s metotrexátem kombinovat.
Přes všechen uvedený skepticismus část revmatologů kombinovanou terapii revmatoidní artritidy používá a volí postupné rozšiřování počáteční obvyklé trojkombinace – chorobu modifikující lék + prednizon + nesteroidní antirevmatikum – o další chorobu modifikující léky.
IV. Pokroky poznání imunopatogeneze rev matoidní artritidy v posledních 20 letech přineslo i praktické výsledky v kauzální terapii tohoto onemocnění. Hovoříme o tzv. cílené terapii(23) („targeted therapies“). Je založena na skutečnosti, že v pozadí patologických procesů v revmatoidním kloubu je aktivace CD4+ T-lymfocytů zatím nepřesně definovanými antigenními peptidy, které jsou prezentovány v „jamkách“ HLA-DR4 antigenu. T-buňky pak aktivují makrofágy, B-lymfocyty a synoviální fibroblasty pomocí určitých signálů, na nichž se podílí cytokiny a přímý kontakt buňky s buňkou. Makrofágy secernují interleukin-1 b (IL-1 b) a tumor nekrotizující faktor alfa (TNF-a). Jelikož TNF-a se považuje za klíčový cytokin při rozvoji revmatoidního zánětu, byla maximální pozornost věnována vývoji protilátek, které by vyřadily jeho aktivitu. Dnes jsou k dispozici pro klinické použití dvě protilátky – infliximab a etarnecept(24, 25).
Infliximab je chimerická monoklonální (lidskou a myší), která se váže na rozpustnou a transmembranózní formu TNF-a. Výsledkem je snížení sérových hladin některých mediátorů zánětu, např. interleukinu-1 b a 6, je ovlivněna migrace lymfocytů do zaníceného kloubu. Dále infliximab snižuje sérové hladiny faktoru podněcujícího růst cévních endotelií. Infliximab má za sebou několik dvojitě slepých řadu klinických studií, v kterých byl podáván v dávce 1 až 10 mg/kg hmotnosti intravenózně v 4a 8tý denních intervalech. Ukázal se účinný v tlumení klinických i laboratorních projevů zánětu u nemocných s aktivní revmatoidní artritidou. Významná je 54 týdnů trvající studie, ve které byl infliximab podáván nemocným s revmatoidní artritidou, nereagujícím na předcházející léčbu metotrexátem. Nemocní, kteří byli léčeni pouze metotrexátem, vykazovali jednoznačnou progresi rentgenologických změn, naproti tomu kombinovaná léčba infliximabem a metotrexátem vedla k zástavě dalšího progredování kostně-chrupavčitých změn. Tento účinek na rentgenologickou progresi byl vyznačen i u nemocných, kteří neměli klinickou odezvu na podávanou léčbu. Byla zlepšena i kvalita života nemocných a jejich funkční kapacita. Nežádoucí účinky léčby infliximabem zahrnují respirační infekce, bolesti hlavy, sinusitidy a kožní rash. Fatální infekční reakce po infliximabu vedly k vydání varování skupiny expertů. V tomto varování se jednoznačně stanovuje kontraindikace podávání infliximabu a dalších anticytokinů u nemocných s vážnými infekčními procesy, jako je septická artritida, infikované kloubní náhrady, akutní abscesy, osteomyelitida, systémové plísňové choroby, předchozí tuberkulóza. Pro možnost vzniku demyelinizačních procesů je naprosto nevhodné podávání u těchto onemocnění, možný je rovněž vznik aplastické anémie a pancytopenie. Zatím není jasné, zda by anticytokiny mohly mít nepříznivý účinek u lymfomů, lymfoproliferativních chorob a jiných malignit, a dále u chronických infekcí, jako je HIV, hepatitida B a C, dále v průběhu těhotenství a laktace. Není rovněž jasná interference anticytokinů s vakcinačním procesem(26).Dalším biologickým přípravkem zaměřeným proti TNF-a je etarnecept, což je bílkovinný dimer sestávající z extracelulárních částí dvou p75 receptorů pro TNF-a napojených na lidský imunoglobulin IgGl. Léčebný účinek etarneceptu je založen na tom, že váže a inaktivuje TNF-a. V několik placebem kontrolovaných klinických studiích byl prokázán jednoznačně příznivý účinek etarneceptu na projevy revmatoidní artritidy u nemocných, kteří nereagovali na jiné formy modifikující léčby. Byl prokázán i hlubší zásah etarneceptu do patologického procesu u revmatoidní artritidy, který se projevil zástavou progrese rentgenologických změn(27). Etarnecept je podáván dvakrát týdně v dávce 10 nebo 25 mg v podkožní injekci. Tolerance léčby byla vždy dobrá – je možná lokální reakce na podanou injekci. Dále se podobně jako u infliximabu vyskytovaly infekce horních cest dýchacích, bolesti hlavy, sinusitidy, rinitidy a ojediněle i diarea. Jinak je nutná opatrnost v indikacích tak, jak bylo uvedeno u infliximabu.
Jiný mechanismus účinku má přípravek anakinra, což je protilátka proti jinému cytokinu hrajícímu roli v rozvoji zánětu u revmatoidní artritidy, a to proti interleukinu-1. Tento cytokin by měl hrát významnou úlohu zejména v kloubních destruktivních procesech u revmatoidní artritidy. Anakinra je rekombinantní forma přirozeně se vyskytujícího antagonisty receptoru pro interleukin-
– Il-lra. Přípravek si podává nemocný denně v podkožní injekci v dávce 30 až 150 mg. Bylo prokázáno, že anakinra zpomaluje progresi rentgenologických změn již v průběhu prvých 6 měsíců léčby.
Všechny tyto přípravky představují zásadní obrat v léčbě revmatoidní artritidy a dalších forem chronických kloubních zánětů. Zkušenosti s jejich podáváním jsou jednoznačně pozitivní. Zatím není ovšem jasný další dlouhodobý osud léčených nemocných a léčba je – vzhledem k relativně vysoké ceně přípravků – poměrně nákladná. Je proto nutný centralizovaný výběr vhodných nemocných – jedná se o takové nemocné, u kterých choroba i přes intenzívní léčbu klasickými chorobu modifikujícími léky, zejména metotrexátem, je ne účinná. Ve většině případů pak nastupuje kombinovaná léčba metotrexát + nový biologický přípravek – anticytokin.
Literatura
1. WILSKE, KR., HEALEY, LA. Remodeling the pyramid – a concept whose time has come. J Rheumatol, 1989,16, p. 565–567.
2. FRIES, JF. Reevaluating the therapeutic approach to theumatoid arthritis. The „sawtooth“ strategy. J Rheumatol, 1990, 17, Suppl. 22, p.12–15.
3. VAN DER HEIDE, A., JACOBS, LWG., BIJLSMA, WJ., at al. The effectiveness of early treatment with „second-line“ antirheumatic drugs. Ann Int Med, 1996, 124, p. 699–707.
4. TRNAVSKÝ, K. Vývoj experimentálního výzkumu nesteroidních antirevmatik. Slovakofarma Revue, 1999, 9, s. 2–7.
5. SIMON, L. Risk factors and current NSAID use. J Rheumatol, 1999, 26, p. 1429–1431.
6. HAWKEY, CHJ. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and the gastrointestinal tract: Consensus and controversy. Amer J Medicine, 2001, 110/1A, p. 1S–100S.
7. HENRY, D., LIM, LL., GARCIA RODRIGUEZ, LA., et al. Variability in risk of gastrointestinal complications with individual nonsteroidal anti-inflammatory drugs: result of a collaborative meta-analysis. Brit Med J, 1996, 312, p.1563–1566.
8. QASER REHMAN, SACK, KE. When to try COX-2 specific inhibitors. Postgraduate Medicine, 1999, 106, p. 95–106.
9. HAWKEY, C., KAHAN, A., STEINBRUCK, K., et al. Gastrointestinal tolerabilioty of meloxicam compared to diclofenac inosteoarthritis patients. Brit J Rheumatol, 1998, 37, p. 937–945.
10. RABASSEDA, X. Safety profile of nimesulide: ten years of clinical experience. Drugs of Today, 1997, 33, Suppl. 1, p. 1–10.
11. CLEMETT, D., GOA, KLL. Celecoxib. A review of its use in osteoarthritis, rheumatoid arthritis and acute pain. Drugs, 2000, 59 p. 957–980.
12. BOMBARDIER, C., LAINE, L., REICIN, A. at al. Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis. New Engl J Med, 2000, 343, p. 1520–1528.
13. LIPSKY, LP., ABRAMSON, SB., CROFFORDS, L., et al. The classification of cyclooxygenase inhibitors (Editorial). J Rheumatol, 1998, 25, p. 2298–2303.
14. Reginster, JY. ML 3000 recent clinical trials. Abstracts of the EULAR Symposium, June 2001, Prague.
15. FURST, DE., LINDSLEY, H., BAETHGE, B., et al. Dose – loading with hydroxychloroquine improves the rate of response in early, active rheumatoid arthritis. Arthr Rheum, 1999, 42, p. 357–367.
16. KIM, WU., SEO, YL., PARK, SH., et al. Treatment with cyclosporin switching to hydroxychloroquine in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis, 2001, 60, p. 514–517.
17. WEINBLATT, ME., REDA, D., HENDERSON, W., et al. Sulfasalazine treatment for rheumatoid arthritis: A metaanalysis of 15 randomized trials. J Rheumatol, 1999, 26, p. 2123–2130.
18. WLUKA, A., BUCHBINDRE, R., MYKVAGANAM, A., et al. Longterm methotrexate use in rheumatoid arthritis: 12 years follow up of 460 patients treated incommunity practice. J Rheumatol, 2000, p. 1864–1874.
19. ALARCON, G., TRACY, IC., STRAND, GM., et al. Survival and drug discontinuation analyses in a large cohort of methotrexate treated rheumatoid arthritis patients. Ann Rheum Dis, 1995, 54, p. 708–712.
20. CUSH, JJ., TUGWELL, P., WEINBLATT, M., et al. US concensus guidelines for the use of cyclosporin A in rheumatoid arthritis. J Rheumatol,1999, 26, p. 1176–1186.
21. PRAKASH, A., JARVIS, B. Leflunomide, A review of this use in rheumatoid arthritis. Drugs, 1999, 58, p. 1137–1164.
22. YOCUM, DA. Combination therapy in rheumatoid arthritis. Rheuma 21st, August, 2000.
23. EMERY, O., PANAYI, G., STURROCK, R., et al. Targeted therapies in rheumatoid arthritis: the need for action. Rheumatology, 1999, 38, p. 911–916.
24. MARKHAM, A., LAMB, MH. Infliximab. Drugs, 2000, 59, p.1341–1359.
25. CAMUSSI, G., LUPIA, E. The future role of anti- -tumour necrosis factor products in the treatment of rheumatoid arthritis. Drugs, 1998, 55, p. 613–620.
26. FURST, DE., KEYSTONE, EC., BREEDVELD, FC., et al. Update consensus statement on tumour necrosis factor blocking agents for the treatment of rheumatoid arthritis and other rheumatic diseases (April 2001). Ann Rheum Dis, 2001, 60, p. 2–3.
27. WEIBLATT, ME., KREMER, JM., BANKHURST, AD. et al. A trial of entarnercept, a recombinant tumor necrosis factor receptor: Fc fusion protein, in patients with rheumatoid arthritis receiving methotrexate. New Engl J Med, 1999, 340, p. 253–259.
e-mail: reditel@ipvz.cz