Febrilní neutropenie (teplota nejasného původu, fever of undetermined origin – FUO) je jednou z nejčastějších a nejvýznamnějších naléhavých situací v hematoonkologii. Promptní zahájení empirické antiinfekční terapie stále zůstává nejdůležitější součástí léčby tohoto stavu. V posledních letech se do praxe zavedly moderní antiinfekční preparáty, nové diagnostické metody a prognostické modely umožňující stratifikaci a terapii nemocných podle rizika. V léčbě a profylaxi houbových infekcí jsou k dispozici nová, málo toxická a velmi účinná antimykotika. Obrovským problémem je objevení se multirezistentních, nozokomiálních bakteriálních kmenů. V roce 2005 proběhla 1. evropská konference zabývající se infekcemi u nemocných s leukémiemi (ECIL), na níž byly přijaty následující důležité závěry: 1. U granulocytopenických nemocných ve vysokém riziku, u kterých se očekává, že bude granulocytopenie trvat déle než 7 dní, vede profylaxe podáváním fluorochinolonů ke snížení celkové mortality i mortality způsobené infekcemi, redukci febrilních epizod i bakteriálních infekcí (Gi G+, včetně bakteriémie vyvolané G-baktériemi). 2. Nejvýznamnější změnou ve složení empiricky podávaných antibiotik je opuštění automatického přidávání glykopeptidového antibiotika při přetrvávání febrilií; je doporučeno glykopeptidy přidávat cíleně až podle výsledků kultivací. 3. Vzhledem k tomu, že monoterapie beta-laktamovým antibiotikem je považována za stejně účinnou jako jeho kombinace s aminoglykosidem, měla by tato kombinace být vyhrazena pouze pro nemocné v těžké sepsi či v septickém šoku.
Klíčová slova
febrilní neutropenie * granulocytopenie * antiinfekční léčba * beta-laktamová antibiotika * glykopeptidová antibiotika * antimykotika
Summary
Cetkovský, P. Febrile neutropenia. Clinical manifestations, diagnostics basis and therapy of febrile patients with post-chemotherapeutic granulocytopenia Febrile neutropenia (fever of undetermined origin – FUO) is one of the most frequent and most important emergency situations in hematooncology. The immediate initiation of empiric antiinfective therapy still remains the most important part of the treatment of this condition. In the recent years modern antiinfective drugs, new diagnostic methods and prognostic models enabling stratification and treatment of the patients according to the risk were introduced into practice. In the treatment and prophylaxis of mycotic infections new very effective antimycotic drugs with low toxicity are available.
The manifestation of multiresistent, nosocomial bacterial stems is an enormous problem. In the year 2005 the 1st European Conference on Infection in Leukemia (ECIL) took place. On this conference the following important conclusions were accepted: 1. In granulocytopenic patients with high risk, in which febrile neutropenia longer than 7 days could be expected, prophylaxis with fluorochinolons significantly reduced all-cause mortality and infection-related mortality as well as the number of the febrile episodes and bacterial infections (Gand G+, including bacteriemias caused by G-bacteria).
2. The most significant change in the composition of the empirically administered antibiotics is the abandonment of the automatic adding of a glycopeptide antibiotic when the febrile condition persists; it is recommended that glycopeptides are added in a targeting way, as per the results of the cultivation. 3. Having in mind that monotherapy with a beta-lactam antibiotic is considered to be as effective as its combination with an aminoglycoside, this combination should be reserved only for patients with severe sepsis or in a septic shock.
Key words
febrile neutropenia * granulocytopenia * antiinfective treatment * beta-lactam antibiotics * glycopeptide antibiotics * antimycotics
Zavedení nových léků a intenzívních postupů (především transplantací kmenových buněk krvetvorby – hematopoetic stem cell transplantation: HSCT) do hematologické praxe vedlo k těžším postižením imunity, než bývala doposud po medicínských zákrocích pozorována. Za jeden z nejvýznamnějších problémů intenzívních léčebných protokolů je pokládána postchemoterapeutická granulocytopenie (chybění či velmi nízké počty granulocytů, tedy neutrofilních segmentovaných leukocytů; proto je tento stav též někdy méně přesně označován jako neutropenie).
V důsledku tohoto obávaného sekundárního defektu imunity jsou nemocní vystaveni vysokému riziku infekčních komplikací, které zůstávají nejčastější příčinou morbidity i mortality.(1–3) Protože se s hematologickoonkologickými nemocnými bude setkávat stále více lékařůnehematologů, je třeba o tomto tématu opakovaně publikovat. V USA v letech 1997 a 2002(4) byly vydány detailní návody, jak v těchto případech postupovat, v České republice bylo toto téma opakovaně námětem článků, monografií a dalších aktivit.(5–10)
Teplota nejasného významu u granulocytopenických nemocných – definice
Teplota nejasného významu u granulocytopenických nemocných (fever of undetermined/or unknown/origin – FUO, synonymum: febrilní neutropenie): vždy jde o nález zvýšené tělesné teploty spojený s hodnotou granulocytů pod 0,5× 109/l (očekává-li se další pokles granulocytů např. po chemoterapii, tak lze akceptovat i hodnotu vyšší, nejčastěji do 1× 109/l) (Tab. 1). Existují různé hodnoty, na které tělesná teplota pacienta musí být elevovaná: – horečnatý stav s jednorázově naměřenou axilární teplotou alespoň 38,1 °C; – naměření hodnoty axilární tělesné teploty 37,8–38,0 °C, trvající v intervalu 1–6 hodin denně; – tělesná axilární teplota v rozmezí 37,4– 37,8 °C trvající nejméně 24 hodin.
Odlišnosti klinických projevů infekcí u granulocytopenických pacientů
Protože při granulocytopenii má organismus omezenou (či žádnou) schopnost tvořit zánětlivý infiltrát, tak se infekce chovají jinak než obvykle. Nelze očekávat běžnou fagocytární reakci neutrofilních segmentů (granulocytů), na jejímž konci je vytvoření hnisu – infekce se klinicky chovají jako flegmóna a nedochází např. k tvorbě abscesů. Klinický obraz je proto často netypický až chudý (podle etiologického agens a rozsahu jeho invaze, stejně jako stupně deficitu imunity) a jediným příznakem i velmi závažné přítomné infekční komplikace bývá „pouze“ zvýšená tělesná teplota.
Nevýhodou je, že nejen klinické vyšetření nebývá pro stanovení diagnózy přínosné, ale že v diagnostice nepomohou ani obvyklé běžné zobrazovací metody, např. předozadní rtg snímek plic při podezření na infekci v oblasti bronchopulmonální. Tato nejběžnější diagnostická metoda nemusí stav objasnit a nález pneumonie může být popsán až výpočetní tomografií s vysokou rozlišovací schopností (high-resolution computed tomography – HRCT).
Provedením klinického vyšetření a odebráním anamnézy se většinou příčina febrilního stavu nezjistí, přesto je nutno vše opakovaně detailně provádět (vyšetřit dutinu ústní, dutiny nosní, nosohltan, vedlejší dutiny, genitální a anální oblast, kůži a kožní adnexa, místa po invazívních výkonech – okolí vstupu centrálního žilního katétru [CŽK] či po aspiraci kostní dřeně, atd.). Normální nález při fyzikálním vyšetření se očekává a ve vyšetřovacím algoritmu následuje provedení běžných rtg metod.
Ani tyto nevedou obvykle k objasnění stavu a dochází k použití sofistikovanějších metod, např. HRCT či spirálního CT. Kromě vyšetření krve (odběr hemokultur – viz dále) je nutno provést opakované odběry moči na bakteriologické a mykologické vyšetření. Pokud je z klinického nálezu suspekce na postižení příslušné oblasti, provádějí se opakované kultivace stolice a stěry z rekta, z okolí vstupu CŽK atd.
Existují-li místa podezřelá z lokalizované infekce, je třeba získat materiál k mikrobiologickému a cytologickému vyšetření (včetně tzv. fine needle biopsy), úspěšné bývají biopsie a kultivace z kožních či slizničních lézí či kultivace výpotku (hrudní, abdominální atd.) nebo mozkomíšního moku získaného lumbální punkcí atd. Je vhodné si pamatovat i dvě následující skutečnosti:
– Je důležité vědět, že pokud jsou nemocným aplikovány kortikosteroidy, může při abdominálních infekčních komplikacích být modifikováno (sníženo) či chybět vnímání bolesti. – Jako FUO je vhodné léčit i takový stav, kdy nejsou sice přítomny teploty, ale z laboratorních či jiných nálezů (např. klinických – změněný stav vědomí atd.) lze na infekční podstatu obtíží vyslovit naléhavé podezření.
Odebírání krve a odesílání k hemokultivaci
Po naplnění kritérií FUO a dále při přetrvávajících teplotách při neúspěšné empirické aplikaci antiinfekčních léků je nutno provádět opakované odběry krve na hemokultivaci (bakteriální, včetně anaerobní, i mykotickou). Doporučuje se provádět současně odběr krve z periferní žíly i z CŽK. Čas do určení pozitivity (time to positivity – TTP): rozdíl delší než 120 minut mezi vzorky odebranými z CŽK a periferní žíly je vysoce specifický pro infekci vyvolanou přítomností CŽK.(11, 12)
Spektrum patogenů
Spektrum vyvolávajících patogenů je rozsáhlejší než u běžné populace. Zvláštností je fakt, že se často jedná o nozokomiální infekce.(13) Příčinných agens u jednoho nemocného může být i několik simultánně. Patogenem je nejčastěji endogenní (pocházející z kolonizace nemocného), často saprofytická, flóra. Méně časté jsou exogenní mikroorganismy, obvykle nízké virulence, které se u imunokompromitovaných granulocytopenických nemocných chovají invazívně a mohou vyvolat těžké infekce.
Nemocný je exogenním agens vystaven ze vzduchu (hlavně houby, především Aspegillus spp.), vody, přenosem od zdravotnického personálu, z diagnostických a jiných nástrojů a zařízení (např. vankomycin rezistentní enterokoky – VRE) nebo od ostatních pacientů. Proto se na jednotkách či odděleních, kde jsou tito nemocní léčeni, ustanovují zvláštní režimová opatření, nejčastěji se jedná o jednolůžkové pokoje, dezinfekci rukou a účinnou filtraci vzduchu (tzv. HEPA filtry). Ostatní bariéry (např. ochranné pláště, návleky na obuv atd.) se používají jen v ojedinělých případech (např. u infekcí vyvolaných Clostridium dificille atd.).
Rezistentní bakteriální kmeny
Rezistence G+ agens Rezistence G+ koků k beta-laktamovým ATB je v posledních dekádách často řešeným problémem. Jedná se hlavně o infekce vyvolané methicilin (oxacilin) rezistentním Staphylococcus aureus (MRSA), methicilin (oxacilin) rezistentním Staphylococcus epidermidis a penicilin rezistentními streptokoky. Strach z G+ patogenů vedl v minulosti k časnému podávání glykopeptidů při empirické léčbě FUO (především vankomycin – VAN, ale též teikoplanin).
Důsledkem byl vznik rezistence k VAN některých důležitých G+ agens (především VRE). Proto se do schémat léčby začaly přidávat další účinné léky a brzy bohužel došlo k vývoji rezistence i k těmto novým lékům, např. linezolidu. Řešením je v současnosti používaná racionální ATB terapie s podáváním glykopeptidů pouze při jasných zdůvodněních (především kultivačním nálezu G+ agens citlivého pouze na glykopeptidy atd.). Významnou změnou je fakt, že se nepodávají jen při pouhém přetrvávání febrilií (viz dále).
Rezistence Gagens V důsledku selekčního tlaku širokospektrých ATB, především beta-laktamových (peniciliny, cefalosporiny i karbapenemy), a následné indukce širokospektré chromosomální beta-laktamázy (ESBL) došlo k výskytu multirezistentních nozokomiálních Gkmenů, např. Pseudomonas aeruginosa, Stenotrophomonas maltophilia, Burkholderia cepacia, Escherichia coli, Citrobacter spp., Acinetobacter spp., Klebsiella spp. a další. Tyto rezistentní kmeny v některých zdravotnických zařízeních představují velký problém při péči o granulocytopenické nemocné.
Postup při určování rizikových skupin granulocytopenických pacientů s FUO
Heterogenní skupina granulocytopenických pacientů s FUO tvoří společnost, v níž nemají všichni stejné riziko výskytu život ohrožujících (až fatálních) infekčních komplikací. Stanovení rizikové kategorie (nejdůležitější úvodní rozhodnutí v léčbě FUO) nám selektuje pacienty, kterým je možno aplikovat ambulantně perorální ATB, od nemocných, které je nutno hospitalizovat a podávat jim ATB parenterálně; dále nám umožní stratifikaci nemocných, kteří mohou mít prospěch z aplikace antimykotik.
Bylo publikováno více skórovacích systémů,(14, 15) pro potřeby této publikace je v Tab. 2 uvedena modifikace tzv. Multinational Association of Supportive Care (MASCC) in Cancer Risk Scoring Index for Identification of Low-Risk Febrile Neutropenic Patiens at Presentation. V tomto skórovacím systému jsou určeny významné proměnné, mající dopad na osud nemocných: hodnota 21 či vyšší definuje nízké riziko komplikací (do 5 %).
Stručné praktické zásady postupu terapie FUO
A) Akutní terapie FUO: základní principy, empirická aplikace ATB Diagnóza FUO vede okamžitě k následujícím postupům (Tab. 3).
B) Jak vybrat vhodné ATB pro iniciální terapii FUO? 1. Na výběr vhodného ATB (kterých je větší množství – viz Tab. 4) existuje mnoho názorů.2. Bohužel, ani mnoho provedených studií nepřineslo v této věci jasná pravidla především proto, že spektrum vyvolávajících agens se mění (z původně vzácných agens se staly běžné patogeny), existují rozdílné lokální podmínky v jednotlivých centrech a různý je především vývoj rezistence k antiinfekčním lékům. 3. Tyto skutečnosti ukazují, že žádné léčebné doporučení nemůže být univerzální a dlouhodobě platné a aplikace většinou probíhá podle lokálně platných guidelines.
Zásady výběru ATB:a) Faktory závislé na pacientovi (Tab. 5)b) Faktory závislé na agens vyvolávajícím infekční komplikaci (Tab. 6)C) Zásady možné empirické ATB terapie u nemocných s nízkým rizikem
U této skupiny nemocných s nízkým rizikem (definice viz Tab. 2) lze aplikovat ATB terapii per os v ambulantní péči a až při neúspěchu léčit během hospitalizace. Orálně aplikované preparáty: např. amoxicilin s kyselinou klavulanovou, obvykle v kombinaci s fluorochinolonem. Vyžaduje-li si to stav pacienta, je možno v průběhu denních ambulantních kontrol či návštěvní služby u nemocného přidat intravenózně aminoglykosid. Nezbytnou podmínkou této ambulantní péče je bezchybná spolupráce nemocných, u kterých se lze spolehnout, že v případě zhoršení stavu (především objevení se teploty) se okamžitě dostaví do nemocnice a antiinfekční terapie bude upravena. V těchto případech selhání ambulantní perorální ATB terapie se dále pokračuje aplikací ATB intravenózně za hospitalizace.
D) Zásady možné empirické ATB terapie u nemocných se středním a vysokým rizikem1. Nejdůležitější zásada: tyto nemocné vždy léčit během hospitalizace. 2. Vhodná ATB podávat parenterálně. Podávaná ATB se podle prováděných studií v průběhu let významně měnila a podle výsledků těchto studií lze v současnosti podávat ATB jak v monoterapii (piperacilin-tazobaktam, ceftazidim, cefepim, cefpirom, imipenem-cilastatin, meropenem, cefoperazon + sulbaktam), tak i v kombinaci (širokospektré beta-laktamové ATB s protipseudomonádovým účinkem s aminoglykosidem; podle nejnovějších doporučení je tato kombinace vyhrazena pro léčbu těžké sepse či septického šoku – viz dále).
4. Monoterapii lze považovat za snadněji aplikovatelnou, je spojena s nesignifikantním trendem lepšího přežití, má významné výhody v prevenci selhání léčby a měla i méně vedlejších účinků a podobný počet superinfekcí. 5. V současné době tedy existence více ATB, která mají podobnou účinnost i bezpečnost, umožňuje brát při výběru ATB do úvahy i ekonomickou stránku, např. efektivnost s možností minimalizace nákladů atd.
E) Jak hodnotit odpověď na ATB terapii a jaká je optimální délka podávání? 1. Rozhodnutí o délce aplikace ATB se řídí následujícími kritérii: tíží a očekávaným trváním granulocytopenie (tedy i rizikovou skupinou nemocného), potřebou další chemoterapie či invazívních výkonů, klinickým stavem nemocného (oběhová stabilita atd.) a event. přítomností mukozitidy gastrointestinálního traktu (GIT), přítomností infekce místa vstupu CŽK atd.2. U nemocných s granulocytopenií a maligní chorobou je průměrná doba odpovědi na úvodní ATB terapii 7 dní. 3. U nemocných s nízkým rizikem je obvykle kratší. 4. Nedochází-li ke zhoršování stavu (např. oběhová nestabilita, progrese nálezu na rtg atd.), tak není vhodné měnit ATB léčbu po dobu 3–5 dnů i v případě, že nemocný zůstává febrilní. 5. Při zhoršování klinického stavu či nálezu agens rezistentního na podávaná ATB: aplikovaná ATB musí být urychleně vyměněna. 6. V případě FUO se ATB podávají do vymizení teplot a normalizace hodnot granulocytů. 7. Pokus o ukončení ATB během granulocytopenie může být riskantní (u části nemocných může dojít k těžké infekci, u části nemocných ukončení ATB nevede ke komplikacím). 8. Pokud nemocný má klinicky či mikrobiologicky dokumentovanou infekční komplikaci, je vhodné ATB podávat, dokud neodezní symptomy i nálezy (klinický, kultivační, rtg atd.), včetně normalizace hodnot granulocytů; aplikaci ATB lze potom ukončit několik dnů (obvykle 3–7) po vymizení všech klinických příznaků infekce.
F) Jaký je postup u FUO, která přetrvává navzdory empirickému podávání ATB?1. Přetrvávání febrilií dobu delší než 3–5 dní, navzdory aplikaci empirické ATB terapie, je důvodem modifikace postupu.2. Většina pracovišť má pro tyto situace vypracované jasně definované postupy.3. Pokud není stav vysvětlen (především kultivačním nálezem), tak příčin přetrvávání febrilií může být celá řada. 4. Nejčastěji se jedná o infekce způsobené rezistentním bakteriálním kmenem, houbou či infekci vyvolanou atypickým agens (např. Pneumocystis jiroveci, toxoplazma, mykobaktéria, viry atd.). 5. Vždy nutno vyloučit i kryptogenní infekci bakteriální, houbovou či virovou (absces, endokarditida atd.), nejlépe provedením CT. 6. Jak před zahájením empirického podávání ATB, tak před případnými změnami je nutno se ubezpečit, že teplota není přítomna z neinfekčních důvodů (viz Tab. 7).7. Aby se stav přetrvávající FUO objasnil, je vhodné opakovat původní vyšetření a vhodně je doplnit dalšími (HRCT plic a břicha, event. vedlejších dutin, speciální metody pro detekci atypických agens atd.), zvážit výměnu CŽK (provést vždy, je-li nalezena houba, Stenotrophomonas spp. či Pseudomonas spp., Bacillus spp. nebo Clostridium jeikeum atd.). 8. Pokud kontrolní vyšetření neprokážou žádné nové skutečnosti, je možné provést jeden z následujících kroků: a) Pokračovat v původní kombinaci a empiricky přidat (či vyměnit) antimykotikum. b) Provést empiricky změnu původní kombinace, například ukončit aplikaci piperacilinutazobaktamu či cefalosporinu 3. či 4. generace a zahájit aplikaci karbapenemu. Pokud přetrvává teplota i po normalizaci hodnot granulocytů, je nutno provést opět kontrolní vyšetření nemocného, především pátrat pro kryptogenních infekcích (bakteriální, mykotické či virové etiologie, především absces, endokarditida atd.).
G) Profylaktické podávání ATB u afebrilních granulocytopenických nemocných Následující doporučení (tato část i část o podávání aminoglykosidů či glykopeptidů – viz dále) respektuje konsenzus panelu expertů, kteří se setkali na 1. evropské konferenci zabývající se infekcemi u nemocných s leukémiemi (1st European Conference on Infection in Leukemia, ECIL-1). Toto setkání se konalo koncem roku 2005 a sešli se na něm zástupci následujících skupin a organizací: Infectious Disease Working Party of the European Blood and Marrow Transplantation Group, Infectious Disease Group of the European Organization for Research and Treatment of Cancer, European Leukaemia Net a International Immunocompromised Host Society; účastníkem z České republiky byl MUDr. Michal Kouba z Ústavu hematologie a krevní transfúze v Praze.
Setkání ECIL-2 se konalo v loňském roce, jeho závěry ještě nebyly publikovány. Závěr setkání expertů doporučil, že u nemocných ve vysokém riziku, tedy pacientů s akutními leukémiemi a po autologní HSCT s granulocytopenií (u které se očekává, že bude trvat déle než 7 dní), vede profylaxe aplikací fluorochinolonů k pozitivním efektům (Tab. 8). Panel expertů po jednání odpověděl kladně na otázku: „Může podávání fluorochinolonů vést k prevenci infekcí u nemocných s akutními leukémiemi a u nemocných po HSCT?“(16) V komentáři je uvedeno, že účinné jsou následující léky v doporučených dávkách (Tab. 9).
Profylaxe by měla začít současně se zahájením aplikace chemoterapie a měla by se podávat po celé období trvání granulocytopenie. Profylaktické podávání fluorochinolonů by se mělo ukončit buď po normalizaci hodnot granulocytů, či pokud dojde ke vzniku FUO a je zahájena aplikace ATB parenterálně. Pokud je součástí přípravy před HSCT cyklofosfamid ve vysokých dávkách (obvykle 100–200 mg/ kg hmotnosti nemocného), tak vzhledem k tomu, že by mohlo dojít k nižší expozici nemocných aktivnímu metabolitu cyklofosfamidu (4-hydroxy-cyklofosfamidu), by v tomto případě mělo být profylaktické podávání fluorochinolonů zahájeno 24– 48 hodin po ukončení aplikace vysoké dávky cyklofosfamidu.(16)
H) Použití glykopeptidůV případě přetrvávání febrilií po zahájení empirické ATB terapie se v minulosti nejvíce používala následující varianta: pokračovalo se v podávání původního ATB (či kombinace ATB) a přidal se empiricky glykopeptid. Toto opatření se ale již opustilo, neboť přidání glykopeptidů nevedlo ke zlepšení osudu nemocných,(17) naopak negativním důsledkem byl vzestup rezistencí, především výskyt VRE. Navíc tento zbytečný krok vedl k oddálení úpravy antimykotické terapie.
Aplikace ATB účinných proti G+ kokům se řídí následujícími doporučeními:
1. Podávání glykopeptidů (VAN i teikoplaninu) v první linii terapie FUO je v současnosti postup non lege artis. 2. V minulosti měl tento postup (časné použití glykopeptidů po několika dnech přetrvávajících febrilií) dočasnou výhodu (účinnost proti G+ kmenům rezistentním na ATB použitá v iniciální terapii, např. MRSA, S. viridans, enterokoky, Corynebacterium spp. atd.). Dlouhodobě neakceptovatelnou nevýhodou však byl vznik rezistentních kmenů. Nadužívání glykopeptidů vedlo k objevení se VRE. 3. Podávají-li se iniciálně ATB s dobrou aktivitou proti G+ agens (např. piperacilin-tazobaktam, meropenem, imipenem-cilastatin či cefepime), tak omezení podávání glykopeptidu pouze na případy nálezu na glykopeptidy citlivého agens nevedlo ke zvýšení morbidity a mortality nemocných, s výjimkou bakteriémie vyvolané S. viridans.
4. Přidání glykopeptidu (či obecně ATB účinného proti G+ agens) není rutinně indikované ani při přetrvávání FUO u granulocytopenických nemocných, u kterých je aplikována empirická ATB terapie. 5. Historické výjimky mohou tvořit i dnes následující stavy: a) projevy infekce spojené s přítomností CŽK; b) hypotenze či oběhová nestabilita při stanovení diagnózy FUO (dobrá účinnost iniciálních ATB proti Gje nezbytná hlavně na pracovištích s prokázanými kmeny s ESBL); c) kolonizace nemocného agens citlivými na glykopeptidy; d) nemocní s vysokým rizikem infekce S. viridans (prováděná profylaxe aplikací chinolonů, nemocní s mukozitidou GIT atd.).
Rozhodnutí o zahájení aplikace glykopeptidů v těchto v minulosti indikovaných stavech je na rozhodnutí a odpovědnosti ošetřujícího lékaře a jeho nadřízených (s výjimkou kolonizace nemocného pouze na glykopeptidy citlivými agens).
I) Použití aminoglykosidů Vzhledem k tomu, že monoterapie beta-laktamovým ATB je na podkladě provedených studií považována za stejně účinnou jako kombinace beta-laktamového ATB s aminoglykosidem,(18) tak tato kombinace (i vzhledem k ototoxicitě a nefrotoxicitě) by měla být vyhrazena pouze pro nemocné v těžké sepsi či v septickém šoku nebo pro ty nemocné, u kterých je podezření, že infekce je vyvolána rezistentními Gbaktériemi (do výsledku vyšetření citlivosti). Jedním z důležitých doporučení je i fakt, že aminoglykosidové ATB, obvykle amikacin, by mělo být aplikováno v jedné denní dávce.(18)
Infekce vyvolané houbami
Vývoj v intenzívní hematoonkologii, především v oblasti HSCT, vedl k tomu, že se ve stále větších počtech počaly objevovat skupiny nemocných ohrožených invazívními houbovými infekcemi (invasive fungal infections – IFI), především vyvolaných rodem Aspergillus, v míře doposud nepozorované. Jde především o nemocné po HSCT komplikované výskytem nemoci z reakce štěpu proti hostiteli (graft-versus-host disease – GvHD; tato komplikace dále prohlubuje těžkou imunodeficienci velmi imunokompromitovaného nemocného). Stav je ještě zhoršován další, intenzívní imunosupresivní terapií, která je aplikována ke zvládnutí této komplikace (aplikují se především imunosupresiva ve vysokých dávkách, např. kortikosteroidy, polyklonální či monoklonální protilátky atd.). Důsledkem je vysoký výskyt IFI u pacientů léčených pro GvHD.
Další významné příčiny vedoucí k faktu, že IFI se těchto nemocných vyskytují ve zvýšené míře, jsou uvedeny v Tab. 10. IFI jsou obvykle definovány v následujících kategoriích: prokázané (proven), pravděpodobné (probable) a možné (possible). Protože pro riziko krvácení či následné infekce u pacientů po HSCT lze jen výjimečně získat histologický vzorek ke stanovení definitivní diagnózy (tzv. prokázaná IFI), provádějí se aplikace antimykotik jako profylaktická (prevence infekce u všech nemocných v riziku), empirická (časná léčba symptomatických nemocných, kteří mohou mít IFI, především pacientů s FUO) či preemptivní (časná léčba nemocných, u kterých je IFI velmi pravděpodobná: k zahájení preemptivní terapie IFI se nejčastěji používají sérologické metody stanovení galaktomannanu v kombinaci s HRCT) terapie.
Navzdory pokrokům v terapii i diagnostice IFI zbývá vyřešit ještě mnoho problémů, které se objevily (částečně i v důsledku používání moderních antimykotik). Nevýhodou většiny nových antimykotik je jejich neúčinnost na druh Zygomycetes (především Mucor spp.), jejichž incidence je na vzestupu zřejmě částečně i v důsledku selekčního tlaku těchto antimykotik.(19) Znepokojující je dále skutečnost, že se stále více objevují infekce způsobené Aspergillus spp., které jsou rezistentní (např. A. terreus) na amfotericin B (AmpoB). Stále častěji jsou diagnostikovány IFI vyvolané více houbami najednou (tzv. smíšené infekce).
Režimová opatření u nemocných ohrožených IFI
Aspergillus spp. se přenáší především vzduchem. Zdrojem, ze kterého se do vzduchu dostávají, jsou materiály obsahující je ve zvýšeném množství – tlející rostliny (kompost, seno, sláma, hlína atd.), v menší míře byly zjištěny i v některých jídlech (sójová omáčka či tvrdé sýry) či v zásobnících s vodou. Známý je i negativní dopad v okolí nemocničních oddělení prováděných stavebních rekonstrukcí (vedou k zvýšení výskytu IFI). Žádnými současnými opatřeními nelze tyto houby úplně eliminovat, úspěšné jsou snahy o redukci jejich výskytu, např. izolací nemocných na pokojích s filtrací vzduchu (filtry s velmi vysokou účinnosti, tzv. HEPA filtry). Proto jsou nemocní umísťováni na jednolůžkových pokojích s účinnou filtrací vzduchu a mají poměrně striktní dietní opatření.
Antimykotická terapie
Houbové infekce jsou příčinou FUO u 30–69 % pacientů s hematologickými malignitami, především těch s prolongovanou granulocytopenií či GvHD s nutností podávání kortikosteroidů (u nemocných se solidními nádory jsou houby příčinou FUO ve 2–10 %). Z těchto důvodů se profylakticky přidává antimykotikum v léčbě FUO u hematologickoonkologických pacientů po 3–5 dnech přetrvávajících teplot, u nemocných s vysokým rizikem (akutní leukémie, stav po HSCT atd.) se antimykotika podávají preventivně buď od prvního dne předtransplantačního přípravného režimu, či od prvního dne léčby.
Optimální antimykotikum ani doba trvání terapie nejsou jasně definovány. Pro léčbu IFI byl donedávna k dispozici pouze více než 50 let starý lék – AmphoB, který si zachoval účinnost u většiny IFI. Významným nálezem byla v 90. letech minulého století provedená studie, která prokázala snížení mortality nemocných po HSCT v důsledku preventivního podávání flukonazolu.(20) Stále vynikající účinnosti AmphoB se využívá v lékových formách, v nichž je jeho toxicita (především nefrotoxicita, ale i některé další vedlejší účinky) minimalizována (Abelcet, Amphocil, Ambisome).
A velmi slibné jsou jak v terapii, tak v prevenci nové, účinné a obvykle málo toxické léky: především azoly s rozšířeným spektrem (vorikonazol a posakonazol) či echinokandiny (caspofungin, anidulafungin a micafungin). Publikace vznikla částečně spoluprací v České leukemické skupině CELL (The CzEch Leukemia Study Group for Life), adresa www.hematology-cell.org.
Doc. MUDr. Petr Cetkovský, Ph. D. Ústav hematologie a krevní transfúze, klinický úsek e-mail: Petr. Cetkovsky@uhkt.cz
Literatura
1. SIPSAS, NV., BODEY,, GP., KONTOYIANNIS, DP. Perspectives for the Management of Febrile Neutropenic Patients with Cancer in the 21st Century. Cancer, 2005, 103, p. 1103–1110. ´
2. GRAWFORD, J., DALE, DC., LYMAN, GH. Chemotherapy – induced neutropenia. Cancer, 2004, 100, p. 228–237.
3. SICKLES, EA., GREENE, WH., WIERNIK, PH. Clinical presentation of infection in granulocytopenic patients. Arch Intern Med, 1975, 135, p. 715–719.
4. HUGHES, WT., ARMSTRONG, D., BODEY, GP., et al. 2002 Guidelines for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with cancer. Clin Infect Dis, 2002, 34, p. 730–751.
5. MAYER, J. Teplota nejasného významu. In CETKOVSKÝ, P., et al. Intenzivní péče v hematologii. Praha : Galén, 2004, s. 348–353.
6. CETKOVSKÝ, P. Příklad strategie antiinfekční terapie u neutropenických nemocných. Změny hodnot tělesné teploty. In CETKOVSKÝ, P., et al. Intenzivní péče v hematologii. Praha : Galén, 2004, s. 494–497, s. 165–168.
7. KLENER, P., VORLÍČEK, J. (Eds). Podpůrná léčba v onkologii. Praha : Galén 1998, 231 s.
8. KLENER, P. Změny tělesné teploty. In KLENER, P., et al. Vnitřní lékařství. Praha : Galén, 2006, s. 23–26.
9. RÁČIL, Z., KOCMANOVÁ, I., WAGNEROVÁ, B., LANGEROVÁ, M., MAYER, J. Časná diagnostika invazivních myotických infekcí u hematoonkologických nemocných pomocí sérologických metod. Vnitř Lék, 2007, 53, č. 9, s. 645–654.
10. CETKOVSKÝ, P. Horečka neznámého původu u granulocytopenických nemocných (tzv. febrilní neutropenie). Klin Farmakol a farmacie, 2007, 21, č. 2, s. 67–73 .
11. WISPLINGHOFF, H., SEIFERT, H., WENZEL, RP., EDMOND, MB. Current trends in epidemiology of nosocomial bloodstream infections in patients with hematological malignancies and solid neoplasms in hospitals in the United States. Clin Infect Dis, 2003, 36, p. 1003–1110.
12. RAAD, I., HANNA, HA., ALAKECH, B., et al. Differential time to positivity: a useful method for diagnosing catheter-related bloodstream infections. Ann Intern Med, 2004, 140, p. 18–25.
13. YADEGARYNIA, D., TARRAND, J., RAAD, I., ROLSTON, K. Current spectrum of bacterial infections in patients with cancer. Clin Infect Dis, 2003, 37, p. 1144–1145.
14. TALCOTT, JA., SIEGEL, RD., FINBERG, R., GOLDMAN, L. Risk assessment in cancer patients with fever and neutropenia: a prospective, two-center validation of a prediction rule. J Clin Oncol, 1992, 10, p. 316–321.
15. KLÁŠTERSKY, J., PAESMANS, M., RUBENSTEIN, EB., et al. The Multinational Association for Supportive Care in Cancer Risk Index: a multinational scoring system for identify low-risk febrile neutropenic cancer patients. J Clin Oncol, 2000, 18, p. 3038– 3051.
16. BUCAVENE, G., CASTAGNOLA, E., VISCOLI, C., et al. Quinolone prophylaxis for bacterial infections in afebrile high risk neutropenic patients. EJC, Supplements, 2007, 5, No. 2, p. 5–12.
17. COMETTA, A., MARCHETTI, O., CALANDRA, T. Empirical use of anti-Gram-positive antibiotics in febrile neutropaenic cancer patients with acute leukaemia. EJC, Supplements, 2007, 5, No. 2, p. 23–31.
18. DRGONA, L., PAUL, M., BUCAVENE, G., et al. The need for aminoglycosides in combination with beta-lactams for high-risk, febrile neutropaenic patients with leukaemia. EJC, Supplements, 2007, 5, No. 2, p. 13–22.
19. TRIFILIO, SM., BENNETT, CL., ARNOLD, PR., et al. Breakthrough zygomycosis after voriconazole administration among patients with hematologic malignancies who receive hematopoietic stem-cell transplants or intensive chemotherapy. Bone Marrow Transplant, 2007, 39, No. 7, p. 425–429.
20. SLAVIN, MA., OSBORNE, B., ADAMS, R., et al. Efficacy and safety of fluconazole prophylaxis for fungal infections after marrow transplantation – a prospective, randomized, double-blind study. J Infect Dis, 1995, 171, p. 1545–1552.