Klíčová slova
LDL-cholesterol • duální inhibice • ezetimib • simvastatin
V současné době snad již nikdo nepochybuje o významu farmakologické léčby (i když nefarmakologická opatření jsou samozřejmě nezbytným základem terapeutických opatření) v oblasti preventivní kardiologie. I samotný pojem preventivní kardiologie doznal v posledních letech výrazné změny ve svém obsahu a významu. Přispěly k tomu nesporně výsledky velkých intervenčních studií především s hypolipidemiky, ale samozřejmě i ACE-inhibitory, antagonisty kalciových kanálů, beta-blokátory, antiagregancii a mnoha dalšími.
Jestliže před několika lety znamenal pojem prevence v kardiologii spíše souhrn režimových opatření, dnes, ať již se jedná o prevenci primární nebo sekundární (takové dělení je zavádějící, rozdíl mezi primární a sekundární prevencí např. infarktu myokardu může představovat několik vteřin!), si jako preventivně kardiologickou léčbu představíme spíše dlouhý výčet nezbytných léků, které musí pacient s vysokým kardiovaskulárním rizikem užívat. To přináší argumenty pro oponenty komplexní léčby. Dovolím si je alespoň částečně komentovat.
Samozřejmě, že prvním argumentem je v současné době ekonomika. Léčba hypolipidemiky, dokonce jejich kombinací, či antihypertenzívy je drahá! Vyvracet takové tvrzení je jistě možné z mnoha hledisek. Asi nejracionálnější je cena za rok zachráněného života, která je u hypolipidemik podaných u rizikových osob velmi snadno akceptovatelná a ekonomicky srovnatelná s celou řadou dalších terapeutických postupů. Přesto velmi zajímavé srovnání mezi léčbou farmakologickou a léčbou intervenční přichází z oblasti, ze které bychom podporu pro preventivní a neinvazívní kardiologii příliš nečekali -z oblasti kardiologie intervenční.
Ponechme stranou diskuse o negativních nebo alespoň rozhodně nikoliv pozitivních účincích lékových stentů (DES -drug eluting stents). Zmiňme se pouze o výsledcích jediné studie, která prokázala to, co již naznačovaly mnohé výsledky v nedávné minulosti. Studie COURAGE(1) ukázala, že perkutánní koronární intervence (PCI) u nemocných s chronickou stabilní anginou pectoris nesnižuje ani jejich riziko úmrtí, ani výskyt infarktu myokardu či cévních mozkových příhod ve srovnání se skupinou osob léčených „optimální farmakologickou léčbou“. Tu ale samozřejmě užívali i všichni nemocní ze skupiny léčené navíc PCI! Kvalita života byla lepší ve skupině léčené farmakologicky a jediný rozdíl byl v nákladech na léčbu. Ty byly při použití PCI o 6000 USD na pacienta vyšší. Pádný argument pro racionální, ale intenzívní farmakologickou léčbu?! (Obr. 1)
Cílové hodnoty a proč jich nedosahujeme
Řada studií, především z posledních let (ale ke stejným závěrům dospěly již dříve např. cholestyraminová studie z roku 1984 nebo PostCABG trial), prokázala platnost hypotézy „čím více se podaří snížit koncentraci LDL-C, tím větší je redukce kardiovaskulárního rizika, dokumentovaná poklesem morbidity i mortality“.(2, 3) V rozporu s tímto obecně akceptovaným faktem ale přibývá informací o tom, jak nízké procento nemocných dosahuje v každodenní praxi cílových hodnot LDL-C. Na rozdíl od dříve často uváděných výsledků studie EUROASPIRE II z konce 90. let je studie REALITY(4) příkladem selhání v dosahování cílové hodnoty LDL-C dokonce i v nejvyspělejších zemích Evropské unie v posledních letech (Obr. 2).
Zvyšování dávky léků (statiny nevyjímaje) přináší jen mírné prohloubení hypolipidemického účinku, ovšem za cenu přece jen o něco vyššího výskytu nežádoucích účinků. Snad i proto se dostává stále častěji do popředí význam kombinační léčby.(6, 7) V kombinační léčbě ke snížení LDL-C budeme jistě i v budoucnu využívat především statiny, ezetimib a pryskyřice. Klasickou kombinací byla po dlouhá desetiletí terapie statiny a pryskyřicí.
Podání pryskyřice vede v důsledku zásahu do enterohepatálního cyklu žlučových kyselin k depleci cholesterolu v hepatocytu, na což buňka reaguje jednak zvýšením počtu LDL-receptorů, jednak zvýšením vlastní nitrobuněčné syntézy. Zablokujemeli vlastní syntézu cholesterolu statinem, je nutné, aby buňka získala co nejvíce cholesterolu exogenního, proto dále zvyšuje počet LDL-receptorů a zvyšuje tak clearence LDL-částic z plazmy. Problémem léčby pryskyřicí (a zcela zásadním, který se týkal 50–70 % nemocných) byla vždy její špatná tolerance, navíc i potenciální porucha vstřebávání dalších léků a vitamínů rozpustných v tucích.
Duální inibice: ezetimib + statin
Zavedení blokátoru vstřebávání cholesterolu, ezetimibu, do klinické praxe představuje po více než 15 letech od zavedení statinů zcela novou kvalitu v léčbě poruch tukového metabolismu.(8, 9) Ezetimib (nemocnými velmi dobře tolerovaný, s minimem nežádoucích účinků -to jen pro srovnání s výše uvedenými pryskyřicemi) se po svém příchodu na trh před několika lety stal oblíbeným lékem, samozřejmě, že především v kombinaci se statinem. Proč v kombinaci se statinem? To vyplývá z mechanismu účinku ezetimibu – spočívá v zabránění vstřebávání cholesterolu enterocytem, důsledkem je snížení nabídky cholesterolu játrům s následnou up-regulací LDL-receptorů a zvýšeným vychytáváním LDL-částic z plazmy. Ale pozor! Snížení absorbce cholesterolu ve střevě povede ke zvýšení jaterní syntézy cholesterolu! Tomuto nežádoucímu účinku můžeme (nebo spíše musíme!) zabránit blokádou jaterní syntézy statinem. Tento kombinovaný postup nazýváme duální inhibicí (Obr. 3).
Ezetimib je již několik let v klinickém používání jako Ezetrol i v České republice. Léčba ezetimibem přináší k zavedené léčbě statiny další prohloubení účinku na snížení LDL-C. Pokles LDL-C dosahuje aditivních zhruba 20–23 % ke snížení dosaženému monoterapií statinem v obvyklé startovací dávce.
Fixní kombinace a její účinky
V USA je již v klinickém použití fixní kombinace ezetimibu se simvastatinem (Vytorin), která je nyní nově dostupná i v ČR pod názvem Inegy. Dávka ezetimibu je standardně vždy 10 mg, dávka simvastatinu může být různá, podle volby lékaře (sám si dovolím odhadnout, že nejčastěji bude používána kombinace 10 mg ezetimibu a 20 mg simvastatinu). Pro tuto fixní kombinaci jsou již dostupná data z prvních studií, které srovnávají účinky na snížení hladin lipidů s léčbou monoterapií vyšší dávkou statinu. Ve studii VYVA byla léčba Inegy srovnávána s atorvastatinem v dávce až 80 mg.(10) Základní výsledky studie VYVA jsou na Obr. 4.
Fixní kombinace ezetimibu se simvastatinem představuje účinnou možnost, jak snížit LDL-cholesterol, který je stále primárním cílem léčby poruch metabolismu lipidů v prevenci kardiovaskulárních onemocnění. Tato moderní kombinační léčba současně nezvyšuje počet tablet, které musí pacient užívat.
Prof. MUDr. Richard Češka, CSc.e-mail: rcesk@lf1.cuni.czUniverzita Karlova v Praze, 1. LF UK a VFN, III. interní klinika, Centrum preventivní kardiologie
*
Literatura
1. THE COURAGE TRIAL RESEARCH GROUP. Optimal medical Therapy with or without PCI for Stable Coronary Disease. N Engl J Med, 2007, 356, p. 15031516.
2. NISSEN, SE., TUZCU, EM., SCHOENHAGEN, P., et al. Effect of intensive compared with moderate lipidlowering therapy on progression of coronary atherosclerosis. A randomised controlled trial. JAMA, 2004, 291, p. 1071–1080.
3. CANNON, CP., BRAUNWALD, E., McCABE, HC., et al. Intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes. NEJM, 2004, 350, p. 1495–1504.
4. Van GANSE E., et al. The REALITY Study. Curr Med Res Opin, 2005, 21, No. 9, p. 1389–1399.
5. BALLANTYNE, M., ABATE, N., YUAN, Z., et al. Dosecomparison study of the combination of ezetimibe and simvastatin (Vytorin) versus atorvastatin in patients with hypercholesterolemia: The Vytorin Versus Atorvastatin (VYVA) Study. Am Heart J, 2005, 149, No. 3, p. 464–473.
6. KASTELEIN, J. What future for combination therapies? IJCP, Suppl. 134, 2003, p. 45–50
7. ROSENSON, RS. The Rationale for Combination Therapy. Am J Cardiol, 2002, 90, Suppl., p. 2K-7K
8. STONE, N. Combination therapy: its rationale and the role of ezetimibe. Eur Heart J, 2002, Suppl. 4, p. J19-J22.
9. BALLANTYNE, CM., BLAZING, MA., KING, TR., et al. Efficacy and Safety of Ezetimibe Co-Administered With Simvastatin Compared With Atorvastatin in Adults With Hypercholesterolemia. Am J Cardiol, 2004, 93, No. 12, p. 1487–1494.
10. BALLANTYNE, M., ABATE, N., YUAN, Z., et al. Dose-comparison study of the combination of ezetimibe and simvastatin (Vytorin) versus atorvastatin in patients with hypercholesterolemia: The Vytorin Versus Atorvastatin (VYVA) Study. Am Heart J, 2005, 149, No. 3, p. 464–473.
Tento příspěvek byl přednesen na sympoziu firmy Merck Sharpe & Dohme Idea „Fixní kombinace ezetimibu a simvastatinu v léčbě hypercholesterolémie“ na XV. výročním sjezdu České kardiologické společnosti.
**
