geriatrická preskripce * léčiva potenciálně nevhodná ve stáří * Beersův seznam * nežádoucí účinky léčiv
V průběhu stárnutí dochází ke zhoršování adaptačních schopností i orgánových funkcí. Současně se stoupajícím věkem roste i počet především chronických a degenerativních chorob. To podmiňuje odlišnosti v symptomatologii i v průběhu nemocí ve stáří. Stárnoucí a starý organismus může odlišně reagovat i na léčiva, která jsou podávána ve standardních terapeutických dávkách a v souladu s doporučenými indikacemi. Ve stáří se mění terapeutická hodnota a účinek podávaných léčiv a neočekávané polékové reakce či nežádoucí účinky léků jsou až 7krát častější ve srovnání s osobami 20-30letými.(1, 2) U starších nemocných se při volbě vhodného léčiva, vhodné dávky a režimu podávání u pacienta s několika dalšími přidruženými nemocemi a užívajícího již několik léčiv uplatňují znalosti klinické (geriatricky zaměřené) farmakologie a farmakoepidemiologické údaje.
Cílem farmakoterapie ve stáří je maximalizovat kvalitu života v seniorském věku, zabránit odvratitelné smrti a zdravotnímu postižení a omezit negativní vliv chorob na pacientovo zdraví. Prostředkem k tomuto cíli je individualizovaná, racionální, bezpečná a účinná preskripce realizovaná s co nejmenším počtem léčiv s co nejnižšími náklady. U seniora ještě více než v jiných věkových obdobích platí zásada individuálního posouzení vhodnosti a přínosu každého jednotlivého léčiva, ale také nutnost pravidelného komplexního posouzení bezpečnosti a účelnosti všech podávaných léků, nejlépe jedním lékařem.(2, 3) Očekává se, že hodnotící lékař bude mít vysokou odbornou erudici, tj. především vynikající znalosti geriatrických specifik farmakokinetiky a farmakodynamiky jednotlivých léčiv, bude znát a respektovat interakční potenciál mezi podávanými léčivy (drug-drug interakce) a mezi léčivy a přítomnými chorobnými stavy (drug-disease interakce). Současně bude schopen zohlednit i řadu dalších faktorů, které mohou komplikovat léčbu a zhoršovat bezpečnost farmakoterapie, například compliance nemocného, jeho sociální a ekonomickou situaci. Očekáváme také od lékaře dostatečnou míru empatie a ochotu přihlížet k přáním a preferencím pacienta-seniora. Bohužel skutečnost je vzdálena tomuto ideálu. Studenti lékařských fakult i lékaři se s geriatrickou farmakologií setkávají jen okrajově, velmi často spíše náhodně, a znalosti lékařů neodpovídají ani minimu požadavků. Přestože více než 30 % ze všech předepisovaných léků je podáváno nemocným nad 65 let(4), je stále nedostatečný počet pacientů seniorského věku zařazován do randomizovaných kontrolovaných studií. Vědecké důkazy pro léčbu starých pacientů podložené těmito studiemi nejsou pro řadu klinických situací dostupné a rozhodování o účinné léčbě a specifická doporučení a guidelines vycházejí z výsledků menších klinických studií a z poznatků aplikované farmakologie.(5)
Chybná preskripce u starších nemocných
Z uvedeného vyplývá, že preskripce u starších pacientů je zatížena řadou chyb. To se týká jak zahraničí, tak České republiky. Na rozdíl od zahraničí však tomuto problému nebyla u nás věnována větší pozornost a seriózní analýzy preskripce seniorům u nás nejsou dostupné.
Zahraniční farmakoepidemiologické studie dokládají, že chyby v geriatrické preskripci jsou častější než ve středním věku a týkají se až jedné třetiny starších nemocných.(6, 7) Jde nejčastěji o: * chyby v dávkovacím schématu - tedy podávání dávky nevhodné pro konkrétního pacienta, podávání léčiva v nesprávném intervalu nebo dlouhodobé předepisování léčiva, aniž by byly monitorovány jeho nežádoucí účinky či revidována indikovanost jeho podávání, * upřednostnění nevhodného léčiva s vyšším potenciálním rizikem, * lékové duplikace - nadbytečné podání dvou léčiv se stejným
účinkem ve stejné indikaci, * nedodržení relativních kontraindikací, * nerespektování interakčního potenciálu léčiva, * nedostatečné monitorování terapeutického účinku podávaného léčiva. Až 20 % hospitalizací ve stáří je zapříčiněno polékovými reakcemi. Nejčastěji, až v polovině případů, jsou tyto reakce vyvolány lékovými interakcemi nebo nerespektováním relativních kontraindikací. Například jen v USA dosahují celkové výdaje na polékové reakce až 175 miliard dolarů ročně. Nejčastěji jsou nežádoucí polékové reakce u seniorů v ambulantní péči v USA způsobeny kardiovaskulárními léky, antibiotiky, diuretiky, hypolipidemiky a opioidy, v dlouhodobé péči pak psychofarmaky, antibiotiky a antikoagulancii.(8, 9) U hospitalizovaných nemocných byly polékové reakce vyvolány kardiotoniky, steroidy, protinádorovými léčivy, antikoagulancii a analgetiky. Nejčastější nežádoucí účinky léčiv ve vyšším věku zahrnují oblast: a) kardiovaskulární (ortostatická hypotenze, arytmie, synkopy, pády, retence tekutin a potenciace srdečního selhání), b) gastrointestinální (průjem, zácpa, nevolnost, zvracení, vředová choroba), c) centrálního nervového systému (útlum, delirium, zmatenost, deprese, extrapyramidové příznaky).
Chyby v preskripci u starších nemocných lze klasifikovat do jedné ze 3 oblastí(6):
1. Podávání léčiva bez oprávněné indikace a/nebo podávání neodůvodněně vysokých dávek léčiva. Pro tuto situaci se v anglosaském písemnictví používá výraz „overprescribing“. Tento výraz by v české terminologii mohl být překládán jako „nadměrná preskripce“ nebo také „overuse“ (nadužívání). Nejčastěji jsou seniorům neindikovaně předepisována hypnotika, dále benzodiazepiny, periferní vazodilatancia a nootropika. U podávání nepřiměřeně vysoké dávky se v některých situacích může jednat i o dávku „standardní“ pro střední věk, která však by například pro prodloužený poločas nebo odlišnou farmakodynamiku měla být ve stáří snížena.(1) Samostatnou formou nadměrného předepisování je léková polypragmazie. Je definována jako podávání více léčiv v rizikové kombinaci nebo bez jasné indikace (a tedy nadbytečně). V běžné praxi však jako polypragmazii označujeme současné užívání nejméně 4 a více léků. U seniorů bývá polypragmazie spíše pravidlem a je důsledkem polymorbidity. Celkový počet užívaných léků narůstá s věkem, ale i se zlepšující se dostupností léčby. Jen za posledních dvacet let stoupl průměrný počet užívaných léků ve stáří ze 3,5 na 4-6.(3, 5, 10) Hospitalizovaní senioři a nemocní v dlouhodobé péči užívají 5-8 léků denně. Ženy užívají léky častěji než muži a užívají i více léků (ženy v průměru 4,2 léku, muži 3,9 léku). Podle farmakoepidemiologických šetření patří mezi nejčastěji předepisované léky u českých seniorů nad 75 let vazodilatancia (užívá 65 % osob), analgetika (41 %), kardiotonika (40 %), diuretika (31 %), reologika (28 %), blokátory kalciových kanálů (25 %) a ACE-inhibitory (22 %).(4, 11) S vyšším počtem předepsaných léků narůstá i riziko lékových interakcí a riziko předepsání léčiva s relativní kontraindikací.
2. Nepředepsání léčiva, které v dané indikaci je prokazatelně účinné/přínosné. V zahraniční literatuře se označuje termínem „underprescribing“- tj. nedostatečná preskripce (podužívání) léků. V naší preskripční praxi se to týká především hypolipidemik (statinů) při známé poruše lipidového metabolismu u seniorů s dostatečně dlouhým očekávaným přežitím, antikoagulancií u fibrilace síní, beta-blokátorů u nemocných po infarktu myokardu, antidepresiv vyšší generace u deprese, analgetik v léčbě nádorové bolesti, inhibitorů cholinesteráz u Alzheimerovy demence apod.(2, 12) V širším kontextu se „underprescribing“ vztahuje i na situace, kdy je sice léčivo podáváno, ale v nedostatečné/neúčinné dávce (poddávkování).
3. „Inappropriate prescribing“- tj. „nevhodné předepisování“ léků. Tento problémový okruh se soustřeďuje na užívání léčiv potenciálně rizikových ve stáří (z anglického „inappropriate drugs“, „inappropriate medications“). Zahrnuje dále širší problematiku lékových interakcí a interakcí lék-nemoc. V další části textu se zaměříme právě na tuto skupinu léků a koncept „nevhodnosti“, ale podrobněji se budeme věnovat i jednotlivým nevhodným léčivům a jejich vhodnějším a bezpečnějším alternativám.
Koncept a definice tzv. „potenciálně nevhodných léčiv ve stáří“
Cílem geriatrické farmakoterapie je podávat léčiva s maximální účinností, ale současně také maximálně bezpečná. Přestože léky před uvedením na trh procházejí náročným několikastupňovým klinickým hodnocením, mohou mít některá léčiva ve stáří změněnou terapeutickou hodnotu a jejich riziko významně převyšuje přínos terapie. Doporučuje se proto omezit podávání těchto léčiv zvláště v situacích, kdy na trhu existuje ekonomicky dostupná bezpečnější alternativa. Tyto léky jsou v geriatrické farmakologii označovány jako „léčiva potenciálně nevhodná ve stáří“.(13-17) Jejich podávání je indikováno pouze tehdy, není-li k dispozici nebo neúčinkuje-li bezpečnější léčba. Jde o kritéria věkově specifická, tj. zaměřená na starší nemocné ve věku 65 let a více. U pacientů středního věku jsou tato léčiva běžně předepisována bez významnějších komplikací.
V geriatrické praxi však mohou tato „potenciálně nevhodná léčiva“ vést k častějším a/nebo závažným polékovým komplikacím. Jejich potenciální riziko vyplývá ze změn farmakokinetiky a farmakodynamiky ve stáří. „Léčiva potenciálně nevhodná ve stáří“ mohou zhoršovat například věkem podmíněný deficit neuromediátorů a zhoršovat funkci orgánů s nízkou funkční rezervou vyvolanou procesem stárnutí. Příkladem takových komplikací jsou zhoršování kognitivní poruchy při podávání léčiv s vyšším anticholinergním potenciálem nebo výraznějším sedativním účinkem, ortostatická hypotenze při podání hypotenzív v důsledku věkově podmíněné dysfunkce baroreceptorového reflexu, vyšší výskyt polékového parkinsonismu při vaskulárních a neuromediátorových změnách ve stárnoucím mozku apod. Riziko nežádoucích polékových reakcí je dále potencováno častými změnami zdravotního stavu seniora např. při dehydrataci, malnutrici, poklesu renálních funkcí, zhoršení kontroly srdečního selhávání. Zvýšené riziko při podávání „potenciálně nevhodných léčiv“ může dále souviset s jejich vysokým interakčním potenciálem, rizikem kumulace v organismu nebo toxicitou, kterou nelze předvídat z podané dávky nebo plazmatické koncentrace léčiva.
Koncept a kritéria „léčiv potenciálně nevhodných ve stáří“ byly vytvořeny počátkem 90. let v USA s cílem omezit vysoký výskyt rizikové preskripce (především neindikované podávání silně anticholinergních psychofarmak) v amerických ošetřovatelských ústavech. Na jejich vytvoření se podílely multidisciplinární týmy specialistů a vycházejí z podrobných literárních přehledů a expertních posouzení. První seznam „léčiv potenciálně nevhodných ve stáří“ byl publikován Beersem a spol. v roce 1991 a byl určen pro ošetřovatelské ústavy.(13) V roce 1997 byla původní tzv. „Beersova kritéria“ upravena a jejich platnost rozšířena na celou seniorskou populaci. Zahrnovala kromě seznamu nevhodných léčiv i základní výčet interakcí lék-nemoc a seznam závažných lékových interakcí.(14) Poslední verze „Beersových kritérií 2003“, publikovaná Fickovou a spol. v roce 2003, odráží nejnovější poznatky geriatrických studií o bezpečnosti léčiv ve stáří v nových podmínkách amerického farmaceutického trhu. Tato kritéria upřesňují nevhodnost podávání řady potenciálně rizikových léčiv (dávku, délku terapie, specifické indikace) a v současné době jsou považována za zlatý standard existujících doporučení (Tab. 1(15)). Zahrnují celkem 48 léčiv nebo lékových skupin, jejichž podávání představuje potenciální riziko, a 18 interakcí mezi lékem a nemocí (Tab. 2).
Kromě nejznámějších „Beersových kritérií“ byl v roce 1997 publikován v Kanadě McLeodem a spolupracovníky rozšířený seznam léčiv, který zahrnuje i některá léčiva neuvedená v „Beersových kritériích“(16), např. periferní vazodilatancia - isoxsuprin, cyklobenzaprin, pentoxifylin - jako léčiva s neprokázanou účinností v chronické terapii demencí; doxepin - vysoce anticholinergní tricyklické antidepresivum; piroxikam - nesteroidní antiflogistikum s významně prodlouženým eliminačním poločasem a nejvyšším potenciálem gastrotoxicity ve stáří; difenoxylát -antidiaroikum s vysokou prostupností hematoencefalickou bariérou a významnými centrálními anticholinergními účinky, a další. Zhanova práce pak definuje významnost rizika spojeného s preskripcí „nevhodných léčiv“.(17) Respektování seznamů „léčiv potenciálně nevhodných ve stáří“ se v moderní geriatrické praxi řadí k základním pravidlům geriatrické preskripce. Longitudinální studie potvrzují, že užívání „potenciálně nevhodných léčiv“ je spojeno s negativními výstupy -zvýšeným výskytem nežádoucích polékových reakcí, zhoršenou fyzickou zdatností a soběstačností léčených seniorů i s vyšší spotřebou zdravotní péče včetně hospitalizací.(18-22) Přesto koncept „potenciálně nevhodných léčiv“ není dosud v mnoha zemích rozšířen, patří mezi ně i Česká republika. Poprvé jsme na něj v českém písemnictví upozornili v roce 2005.(23) V provedených farmakoepidemiologických studiích sledujících užívání „potenciálně nevhodných léčiv“ bylo zjištěno, že alespoň jeden ze seznamu potenciálně nevhodných léků užívá 14-40 % seniorů v ambulantní nebo ústavní péči. Nedávná studie publikovaná českými autory v časopise JAMA(24) prokázala sice celkově nižší výskyt podávání nevhodných léčiv v evropských zemích ve srovnání s USA a Kanadou (také proto, že některé léky uvedené v amerických kritériích nejsou již na evropském trhu), avšak mezi evropskými zeměmi byly významné rozdíly. Česká republika se 41 % uživatelů obsadila nelichotivé první místo, následována Itálií (26 %) a Finskem (21 %). Kromě neznalosti lékařů hrají významnou roli i odlišnosti v regulačních opatřeních a v kontrolních mechanismech preskripce. Ve Velké Británii, Nizozemí, Dánsku a Norsku byl výskyt předepisování nevhodných léčiv významně nižší (od 6 % do 15 %). V jiných studiích zavedení auditů ze strany regulačních orgánů a uplatnění klinických farmaceutů a farmakologů ve zdravotnických zařízeních snížilo nevhodnou preskripci.(23, 25)
Stručný přehled „potenciálně nevhodných léčiv“ podle lékových skupin
Psychofarmaka
Z psychofarmak jsou k „léčivům nevhodným pro seniory“ řazena silně sedativní a anticholinergní psychofarmaka.(26, 27) Významně přispívají k vyššímu výskytu přetrvávající denní sedace, pádů, retrográdních amnézií, ortostatické hypotenze, kognitivních dysfunkcí, demencí, zmateností a delirií ve stáří. K těmto léčivům v expertních seznamech patří např. konvenční antipsychotika (chlorpromazin, thioridazin, mesoridazin) pro vysoký anticholinergní potenciál a sedativní účinky, která jsou v současnosti nahrazena bezpečnějšími antipsychotiky (melperon, tiaprid a další atypická antipsychotika). Dále jsou mezi nevhodná psychofarmaka řazeny benzodiazepiny s dlouhým eliminačním poločasem (diazepam, chlordiazepoxid, halazepam, flurazepam, quazepam) a tricyklická antidepresiva s výraznými sedativními a anticholinergními účinky (amitriptylin, doxepin, imipramin).
Z antidepresiv upřednostňujeme u starších nemocných léky ze skupiny SSRI s výjimkou fluoxetinu. Fluoxetin v denním dávkování patří pro dlouhý eliminační poločas v seniorském věku mezi potenciálně riziková psychofarmaka. Jeho eliminační poločas přesahuje v některých případech i 100 hodin a správný dávkovací interval je obtížně nastavitelný. U některých pacientů lze považovat za racionální i dávkování jednou týdně. Jedná se o léčivo, které může navozovat stavy agresivity a které silně inhibuje metabolické enzymy (CYP3A4, CYP2D6) a biotransformaci běžně podávaných léčiv. Při existenci bezpečnějších alternativ (sertralin, citalopram v nízkých dávkách) je fluoxetin v denním dávkování řazen mezi postupy potenciálně rizikové ve stáří. Tricyklická antidepresiva amitriptylin, imipramin, doxepin a klomipramin pro významné anticholinergní účinky, riziko ortostatické hypotenze, eventuálně i arytmií patří v léčbě deprese u seniorů mezi „potenciálně nevhodné léky“. U seniorů jsou indikovány u depresí rezistentních na bezpečnější skupiny antidepresiv za pečlivého monitorování nežádoucích účinků.
Nevhodné u seniorů jsou dlouhodobě působící benzodiazepiny (diazepam, chlordiazepoxid, nitrazepam, flunitrazepam, halazepam, flurazepam, quazepam). Mají u seniorů významně prodloužený eliminační poločas (z 50 hodin ve středním věku na 110-200 hodin ve stáří) a kumulují se v tukové tkáni. Při jejich podávání seniorům byly častěji zaznamenávány nežádoucí účinky, například výraznější denní sedace a psychomotorický útlum, posturální nestabilita, vyšší incidence pádů včetně zlomenin krčku femuru (až trojnásobně vyšší ve srovnání s kontrolami). Také projevy agresivity, paradoxní anxiety, postižení kognitivních funkcí a retrográdní amnézie zvláště v kombinaci s alkoholem patří k častým nežádoucím účinkům této skupiny benzodiazepinů ve stáří. Proto se benzodiazepiny s dlouhým eliminačním poločasem nedoporučují pro chronickou léčbu. Výjimkou je akutní podání například diazepamu pro zvládnutí epileptického záchvatu, akutních neklidů s agitovaností a úzkostí či některých delirantních stavů.(2) U starších osob se významně prodlužuje eliminační poločas i u benzodiazepinů se středním a krátkým eliminačním poločasem. Jejich sedativní efekt je významně vyšší ve srovnání se středním věkem již při jednorázovém podání. Proto se doporučuje upřednostňovat ve stáří krátkodobě či středně dlouze působící benzodiazepiny v polovičních dávkách a delších dávkovacích intervalech. Například eliminační poločas alprazolamu se u seniorů prodlužuje z 8 na 15 hodin a racionální je podávání nikoliv třikrát, ale dvakrát denně.
Vzhledem k riziku psychické i fyzické závislosti nejsou benzodiazepiny vhodné pro dlouhodobou léčbu a jejich délka podávání je limitována. Náhlé vysazení vede k závažnému syndromu z vysazení provázenému neklidem, anxietou, nespavostí, dysforií, gastrointestinálními potížemi, závratěmi, bolestmi hlavy, fotofobií a akutními stavy zmatenosti. Terapie benzodiazepiny ve stáří by proto neměla přesáhnout 2 týdny v hypnotické indikaci, 4 týdny v terapii anxiety a 12 týdnů v zahajovací léčbě panických stavů. Vhodnými hypnotiky u starších pacientů jsou nebenzodiazepinová hypnotika - agonisté omega-1-GABA receptoru zolpidem a zopiklon. Zolpidem má kratší poločas 2,5-3 hodiny a je vhodný u poruch usínání. U seniorů postačuje dávka 5 mg na noc. Poločas zopiklonu je 5-7 hodin a vhodný je u opakujících se nočních probouzení v dávce 7,5 mg večer. Hypnotika jsou vhodná především u krátkodobých poruch spánku. Při nutnosti jejich delšího podávání volíme raději antidepresiva, například trazodon nebo mirtazapin.
Kardiovaskulární léčiva
Z kardiovaskulárních léčiv jsou mezi „léčiva/postupy potenciálně nevhodné ve stáří“ řazeny např. digoxin v dávkách nad 0,125 mg/den u pacientů bez arytmií, krátkodobě působící nifedipin, dále amiodaron, centrální antihypertenzíva se sedativními účinky (klonidin, guanabenz, guanfacin, metyldopa), tiklopidin, krátkodobě působící dipyridamol, doxazosin, přípravky s obsahem ergotamin mesylátu (pro riziko myokardiálních ischémií) a vazodilatancia s neprokázanou účinností u demencí (cyklandelát, isoxsuprin, v kanadských kritériích i pentoxifylin(16)). Nevhodnost výše uvedených postupů pro seniory je podložena řadou geriatrických epidemiologických i farmakologických studií a při zvažování terapie ve stáří nepatří výše uvedená léčiva k postupům první volby.(28) Ze skupiny antihypertenzív jsou k „léčivům nevhodným ve stáří“ pro dlouhodobou léčbu řazena centrální antihypertenzíva s významnými sedativními nežádoucími účinky (klonidin, guanabenz, guanfacin, metyldopa). Tato antihypertenzíva mají vyšší selektivitu k centrálním presynaptickým a postsynaptickým alfa2-receptorům a u starších nemocných navozují častěji denní útlum, ortostatickou hypotenzi a mohou prohloubit depresivní syndrom či kognitivní poruchu (především metyldopa). Sucho v ústech, zácpa a sedativní nežádoucí účinky byly pozorovány již po několikadenní léčbě klonidinem a metyldopou u seniorů 2-5krát častěji než při terapii novějšími centrálními antihypertenzívy -rilmenidinem a moxonidinem. U pacientů léčených metyldopou byly též zaznamenány sklony k polékovým depresím a kognitivním dysfunkcím. Pro nevýznamný sekundární benefit a negativní vliv na kvalitu života nepatří tato centrální antihypertenzíva k lékům volby u starých nemocných.(29) Antiarytmikum disopyramid byl mezi nevhodná léčiva zařazen pro silný negativně inotropní efekt a anticholinergní vlastnosti. Léčivo potencuje projevy chronického srdečního selhávání a navozuje anticholinergní symptomy - xerostomii, poruchu akomodace, retenci moči, zácpu, zmatenost, delirium až halucinace. Zkar diovaskulárních nežádoucích účinků terapii komplikují periferní otoky, bolesti na hrudi, dušnost, synkopy a ortostatické hypotenze.(30) Z dalších antiarytmik byl nově zařazen mezi nevhodná léčiva i amiodaron. V klinických studiích je prokazována jeho dobrá účinnost u všech typů síňových arytmií, bohužel však chronická toxicita ve stáří je velmi častá až u 90 % léčených neinterna mocných. Dlouhodobá toxicita (plicní fibrózy, depozita v oční rohovce, hepatopatie a tyreopatie) souvisí s kumulací parentní látky a aktivního metabolitu N-desetylamiodaronu v tukové tkáni, plicích, kůži a ostatních tkáních a je obtížně předvídatelná, neboť nekoreluje s dávkou ani plazmatickou koncentrací amiodaronu nebo jeho aktivního metabolitu.(31) K chronické toxicitě přispívá významně i vysoké riziko metabolických interakcí. Otázka terapeutické hodnoty amiodaronu ve stáří zůstává stále nedořešena, neboť neexistují srovnatelné terapeutické postupy. Podávání léčiva podle výsledků randomizovaných kontrolovaných studiích (EMIAT, CAMIAT) významně snižuje kardiální mortalitu, celková mortalita však zůstává nezměněna pro signifikantní nárůst nekardiální mortality.(32, 33) Digoxin je řazen mezi nevhodné léky, je-li podáván v dávkách nad 0,125 mg/den u pacientů s chronickým srdečním selháváním bez arytmií.(34, 35) Vzhledem k tomu, že účinné koncentrace digoxinu v terapii chronického srdečního selhávání jsou ve stáří výrazně nižší (0,7-2,0 ng/ml), neměla by být uvedená denní dávka překročena. Výjimku tvoří pacienti, u kterých je digoxin podáván jako antiarytmikum. Hladina účinné frakce volného digoxinu se u starších osob zvyšuje (v důsledku úbytku svalové hmoty, která může vázat až 50 % podané dávky digoxinu, a snížení renální clearance). To přispívá k vyššímu riziku toxicity digoxinu.(36) V dávkách nad 0,125 mg/den v terapii chronického srdečního selhávání bez arytmií nebyla prokázána u seniorů vyšší účinnost, toxicita vyšších dávek však významně roste. Z tohoto důvodu je v dané indikaci vyšší dávkování považováno za nevhodný terapeutický postup.
Mezi nevhodná léčiva jsou řazena dále antiagregancia dipyridamol a tiklopidin. Účinnost krátkodobě působícího dipyridamolu v sekundární prevenci ischemické cévní mozkové příhody a tranzitorních ischemických atak nebyla potvrzena a užívání bylo zatíženo častými nežádoucími účinky (překotné vazodilatace, ortostatické hypotenze, reflexní tachykardie s rizikem myokardiální ischémie).(37) V ČR již není neretardovaná forma na trhu. Dalším léčivem je tiklopidin, který se mezi nevhodná léčiva řadí pro hematotoxicitu (především neutropenie až agranulocytóza) a který vyžaduje pečlivé monitorování. Významné riziko podávání tiklopidinu ve stáří souvisí s obtížně předvídatelnou farmakokinetikou u pacientů s poruchou renální nebo hepatální eliminace. Není známo, jak v těchto případech upravit dávkování při zachování antiagregační účinnosti. Účinek tiklopidinu nekoreluje s plazmatickými hladinami parentní látky ani aktivního metabolitu (2-hydroxytiklopidinu) a eliminační poločas bývá v chronické léčbě významně prodloužen (z 8 na 30-50 hodin). Postupná eliminace léčiva trvá při ukončení léčby 10-14 dní. K zařazení tiklopidinu mezi nevhodná léčiva přispěla dostupnost klopidogrelu, u něhož je při stejném efektu riziko hematologické toxicity o řád nižší (srovnatelné s aspirinem a nepřesahuje 0,1 %). V ČR - na rozdíl od USA - je však klopidogrel finančně nákladnější a je vyhrazen pro přísně vymezené indikace.
Analgetika a nesteroidní antirevmatika
Nesteroidní antirevmatika (NSA) patří v ČR stále mezi nejčastěji užívaná analgetika. Analgetická účinnost jednotlivých NSA byla ve srovnávacích studiích podobná, odlišnosti jsou v biologickém poločase a nežádoucích účincích (NÚ). Rizikovými NSA ve stáří - zařazenými mezi nevhodná léčiva - jsou neselektivní NSA s dlouhým poločasem (piroxikam, ketoprofen, flurbiprofen, oxaprozin) a indometacin pro vyšší riziko NÚ (kromě gastrointestinální toxicity i nefrotoxicita, retence tekutin s potenciací srdečního selhání, centrální NÚ - bolest hlavy, závratě, delirium). Za nejvhodnější ve vyšším věku pro dlouhodobou léčbu se považuje ibuprofen a nimesulid. Relativně bezpečný je též diklofenak pro svou poměrně vysokou analgetickou účinnost, nižší riziko NSA indukované gastropatie a „šetrnost vůči kloubní chrupavce“.(38) U dospělých i starších pacientů někteří autoři doporučují kombinaci paracetamolu s NSA, především u bolestí s významnější zánětlivou složkou, která umožní podávat nižší dávky obou léčiv a zvyšuje bezpečnost léčby.(39, 40) Opioidy jsou indikovány u silné chronické nádorové bolesti, u nenádorových bolestí jsou indikovány spíše výjimečně u silných nociceptivních bolestí u pokročilých artróz, bolestí zad, méně často u neuropatických bolestí a revmatoidní artritidy, kde léčba neopioidními analgetiky neměla dostatečný efekt, a u nemocných s kontraindikacemi pro podávání NSA.(41) Změny ve farmakodynamice znamenají zvýšenou citlivost starších pacientů na opioidy. To může být výhodné při dosažení analgetického efektu relativně nižší dávkou, přináší však zvýšené riziko NÚ především centrálních. Nejvíce centrálních NÚ u starších pacientů mají meperidin a pentazocin (jsou zařazeny do Beersova seznamu nevhodných léčiv) a dále též petidin. U všech je významné riziko CNS toxicity - útlum, zmatenost až delirium, myoklonus, třes, křeče, ale i riziko útlumu dechového centra, u petidinu je významná i nefrotoxicita a jejich podávání u starších nemocných se nedoporučuje. Vhodnými opioidními analgetiky u starších nemocných jsou slabé opioidy tramadol, dihydrokodein a kodein, ze silných opioidů morfin a oxykodon.(41, 42)
Potenciálně nevhodné interakce léčivo-nemoc
„Beersův seznam léčiv 2003“ zahrnuje jako potenciálně nevhodnou preskripční praxi u seniorů také tzv. „potenciálně nevhodné indikace“ pro konkrétní léčivo při podávání u starších pacientů s vybranými chorobami (Tab. 2). Hovoříme o nevhodných interakcích „léčivo-nemoc“ (tzv. drug-disease interaction). Potenciálně nevhodné interakce představují riziko i pro pacienty středního věku a nejsou tedy na rozdíl od „potenciálně nevhodných léčiv“ věkově specifické. Nevhodnost podávání uvedeného léčiva vychází ze změn ve funkci nemocí postiženého orgánu, který představuje „locus minoris resistentiae“. Tento nejslabší nemocí postižený orgán je náchylnější k nežádoucí polékové reakci.
Příkladem jsou častá onemocnění centrálního nervového systému u starší populace, ať již jde o cerebrovaskulární postižení (např. stav po cévní mozkové příhodě, vaskulární demence), epilepsii, Alzheimerovu nemoc nebo Parkinsonovu chorobu. U těchto postižení dochází k výraznějšímu deficitu některého z neuromediátorů či k jejich mnohočetné poruše a podání léčiva zvýrazňujícího tuto poruchu vyvolá častěji klinicky závažnou polékovou reakci.
Cholinergní deficit typický pro pacienty s Alzheimerovou chorobou i dalšími demencemi zvyšuje citlivost nemocných k léčivům s vysokým anticholinergním potenciálem. Zvýšené riziko zhoršení kognitivních funkcí však je i u starších nemocných s pouze „mírnou kognitivní poruchou“, neboť u osob v 7.-8. dekádě ubývá cholinergních neuronů v neokortexu a hipokampu, klesá aktivita enzymů syntetizujících acetylcholin v mozkové kůře a limbickém systému a snižuje se i citlivost receptorů parasympatiku na působení acetylcholinu. Léčiva se silnými anticholinergními vlastnostmi mohou prohlubovat centrální cholinergní deficit a zhoršovat kognitivní poruchu, vyvolávat stavy zmatenosti, agitovanosti až deliria. Významné mohou být i jejich periferní anticholinergní projevy (retence moči, zácpa, poruchy vidění, tachykardie a xerostomie). K lékům s vysokým anticholinergním potenciálem řadíme např. amitriptylin, imipramin, doxepin, klasická neuroleptika, spazmolytika včetně močových (oxybutynin a tolterodin), cimetidin a další léčiva. Tato léčiva představují zvýšené riziko u výše uvedených onemocnění centrálního nervového systému. V důsledku svých periferních NÚ jsou riziková i u nemocných s poruchami vyprazdňování močového měchýře a u nemocných s chronickou obstipací.
Zhoršená tolerance u pacientů s onemocněním CNS je i u dalších léčiv s centrálním účinkem - psychofarmak, antihistaminik a psychostimulancií, centrálně účinkujících myorelaxancií a hypotenzív, opioidních analgetik, H2-blokátorů (především cimetidin, ranitidin), při jejichž podávání je zvýšen výskyt centrálních nežádoucích účinků.
Parkinsonova choroba, ale i věkově podmíněný úbytek dopaminergních D2-receptorů v CNS zvyšuje riziko polékových extrapyramidových reakcí (hypertonicko-hypokinetický syndrom, akutní i tardivní dyskineze). Při podávání léčiv významně antagonizujících centrální D2-receptory pro dopamin (konvenční, ale i atypická antipsychotika, metoklopramid) může dojít ke zhoršení hybnosti u nemocných s Parkinsonovou chorobou a vaskulárním parkinsonským syndromem.
Zvýšená predispozice starších osob k ortostatické hypotenzi, k pádům a následným úrazům je obvykle způsobena poklesem funkčních rezerv ve stáří (zhoršená funkce baroreceptorů a betaadrenergních receptorů) a současně přítomnou polymorbiditou (polyartróza, neurologická postižení, onemocnění kardiální). U těchto nemocných jsou relativně kontraindikována léčiva se silným periferním vazodilatačním účinkem (krátkodobě působící nifedipin, krátkodobě působící dipyridamol, prazosin), centrální sympatolytika (reserpin, metyldopa, guanetidin), sedativní léčiva (např. konvenční antipsychotika, některá tricyklická antidepresiva a benzodiazepiny) a další hypotenzní a bradykardizující látky (diuretika, beta-blokátory).
Další nevhodné kombinace lék-nemoc z Beersova seznamu uvedené v Tab. 2 představují relativní kontraindikace podání léčiva, jsou obecně známy a jsou uváděny obvykle i v příbalových letácích jednotlivých léčiv.
Závěr
Řada léků mění svůj přínos a riziko ve stáří a některá z těchto léčiv jsou expertními kritérii označována jako „léčiva potenciálně nevhodná“ pro staré pacienty. Podávání těchto léčiv je rizikovější ve vyšším než středním věku a jejich užití v geriatrické praxi může být spojeno se závažnými komplikacemi. Tyto léky mají být vyhrazeny pouze pro specifické situace a představují u nemocných nad 65 let léčiva relativně kontraindikovaná. Jejich podávání je racionální pouze u pacientů netolerujících bezpečnější léčbu nebo pokud bezpečnější léčiva nebyla dostatečně účinná. V případě užití „potenciálně nevhodných léčiv“ je nutné pravidelně monitorovat účinnost léčby a výskyt možných nežádoucích účinků a pacientovu compliance. Je třeba dále věnovat zvýšenou pozornost situacím, které mohou vést k toxicitě léčiva. Přestože jde o kritéria vytvořená pro podmínky amerického farmaceutického trhu, lze je považovat za obecně platná, avšak měla by být modifikována pro jednotlivé země. „Beersův seznam“ by měl odrážet existenci dalších na trhu dostupných potenciálně rizikových léčiv či neuvádět léčiva v dané zemi nedostupná (některá v seznamu uvedená léčiva v Evropě nebyla uvedena na trh nebo byla z trhu stažena). Vyžaduje pravidelné revize s ohledem na recentní vědecké důkazy.(23) Je třeba také upozornit, že koncept „potenciálně nevhodných léčiv“ byl opakovaně kritizován pro svou jednoduchost a podobně jako jiná doporučení i jako omezující preskripční pravomoci lékaře. Jeho cílem však je zaměřit pozornost především všeobecných lékařů a internistů na specifika geriatrické preskripce, zlepšit jejich znalosti v oblasti rizikové preskripce, ale především je vést k individualizaci léčby a modifikaci obecných postupů s ohledem na celkové očekávané přežití, přidruženou nemocnost a odhadovanou compliance. Preskripci je třeba důsledně v pravidelných intervalech 3-6 měsíců kontrolovat a zvažovat, zda jsou podávány prokazatelně účinné a v dané situaci indikované léky, nebo naopak zda nejsou nadbytečně podávány léky s pochybnou, tj. neprokázanou účinností.(43) Tento přístup založený na dobrých znalostech geriatrické farmakoterapie i individuálním přístupu k nemocnému seniorovi zlepší preskripční zvyklosti, zvýší compliance seniora a ve svém důsledku povede ke zlepšení bezpečnosti i účinnosti léčby.
Literatura
1. FIALOVÁ, D., TOPINKOVÁ, E. Specifické rysy geriatrické farmakoterapie z pohledu farmakokinetických a farmakodynamických změn ve stáří. Remedia, 2002, 12, č. 6, s. 434-440.
2. TOPINKOVÁ, E. Geriatrie pro praxi. Praha : Galén, 2005, 270 s.
3. KALVACH, Z., ZADÁK, Z., JIRÁK, R., et al. Geriatrie a gerontologie. Praha : Grada Publishing, 2004, 861 s.
4. KUBEŠOVÁ, H., HOLÍK, J., ŠIPR, K., BOGROVÁ, I. Farmakoterapie starších klientů praktického lékaře - teorie a skutečnost. Geriatria, 2000, 6, s. 27-32.
5. TOPINKOVÁ, E., FICKOVÁ, D. Účinná a bezpečná farmakoterapie ve stáří. Postgrad Med, 2002, 4, č. 5, s. 477-482.
6. HANLON, JT., SCHMADER, KE., RUBY, CM., WEINBERGER, M. Suboptimal prescribing in older inpatients and outpatients. J Am Geriatr Soc, 2000, 149, p. 200209.
7. ALUŠÍK, Š., et al. Klinické projevy nežádoucích účinků léků. Praha : Triton, 2001, 171 s.
8. GURWITZ, JH., FIELD, TS., HARROLD, LR., et al. Incidence and preventability of adverse drug events among older persons in the ambulatory setting. JAMA, 2003, 289, p. 1107-1116.
9. GURWITZ, JH., FIELD, TS., AVORN, J., et al. Incidence and preventability of adverse drug events in nursing homes. Am J Med, 2000, 109, p. 87-94.
10. HANLON, JT., SHIMP, LA., SEMLA, TP. Recent advances in geriatrics: Drug-related problems in the elderly. Ann Pharmacotherapy, 2000, 34, p. 360-365.
11. PRÁZDNOVCOVÁ, L. Senioři a léky v České republice. Lékařské listy - příloha Zdraví.Euro.cz, 2002, 43, s. 29-31.
12. VITAGLIANO, G., CURTIS, JP., CONCATO, J., et al. Association between functional status and use and effectivenesss of beta-blocker prophylaxis in elderly survivors of acute myocardial infarction. J Am Geriatr Soc, 2004, 52, p. 495-501.
13. BEERS, MH., OUSLANDER, JG., ROLLINGHER, I., et al. Explicit criteria for determining inappropriate medication use in nursing home residents. Arch Intern Med, 1991, 151, p. 1825-1832.
14. BEERS, MH. Explicit criteria for determining potentially inappropriate medication use by the elderly: an update. Arch Intern Med, 1997, 157, p. 1531-1536.
15. FICK, DM., COOPER, JW., WADE, WE., et al. Updating the Beers’ criteria for potentially inappropriate medication use in older adults. Arch Intern Med, 2003, 163, p. 2716-2724.
16. McLEOD, PJ., HUANG, AR., TAMBLYN, RM., GAYTON, DC. Defining inappropriate practices in prescribing for elderly people: a national consensus panel. CMAJ, 1997,156, p. 385-391.
17. ZHAN, C., SANGL, J., BIERMAN, AS., et al. Potentially inappropriate medication use in the community-dwelling elderly. JAMA, 2001, 286, p. 2823-2829.
18. ONDER, G., LANDI, F., LIPEROTI, R., FIALOVA, D., et. al. Impact of inappropriate drug use among hospitalized older adults. Eur J Clin Pharmacol, 2005, 61, No. 5-6, p. 453-459.
19. FU, AZ., LIU, GG., CHRISTENSEN, DB. Inappropriate Medication Use and Health Outcomes in the Elderly. J Am Geriatr Soc, 2004, 52, p. 1934-1939.
20. HANLON, JT., FILLENBAUM, GG., KUCHIBHATLA, M., et. al. Impact of inappropriate drug use on mortality and functional status in representative community dwelling elders. Med Care, 2002, 40, No. 2, p.166-176.
21. LAU, DT., KASPER, JD., POTTER, DE., et al. Hospitalization and death associated with potentially inappropriate medication prescriptions among elderly nursing home residents. Arch Intern Med, 2005, 165, p. 68-74.
22. FICK, DM., WALLER, JL., MCLEAN, JR., et al. Potentially inappropriate medication use in a Medicare-managed care population: association with higher costs and utilization. J Managed Care Pharm, 2001, 7, p. 407-413.
23. FIALOVÁ, D., TOPINKOVÁ, E. Koncept léčiv nevhodných ve stáří - farmakologické a farmakoepidemiologické aspekty. Remedia, 2005, 15, č. 4-5, s. 410-417. 24. FIALOVÁ, D., TOPINKOVÁ, E., GAMBASSI, G., et al. Potentially inappropriate medication use among elderly home care patients in Europe. JAMA, 2005, 293, No. 11, p. 1348-1358.
25. PITKALA, KH., STRANDBERG, TE., TILVIS, RS. Is it possible to reduce polypharmacy in the elderly. Drugs Aging, 2001, 18, No. 2, p. 143-149.
26. PLEVOVÁ, J., BOLELOUCKÝ, Z. Psychofarmakoterapie vyššího věku. 2. vydání, Praha : Grada Publishing, 2000.
27. JACKSON, KC., LIPMAN, AG. Drug therapy for delirium in terminally ill patients (Cochrane Review). In The Cochrane Library, Issue 2, 2004. Chichester, UK : John Wiley & Sons, Ltd.
28. WILLIAMS, BR., KIM, J. Cardiovascular drug therapy in the elderly: theoretical and practical considerations. Drugs Aging, 2003, 20, No. 6, p. 445-448.
29. FOGARI, R., ZOPPI, A. Effect of antihypertensive agents on quality of life in the elderly. Drugs Aging, 2004, 21, No. 6, s. 377-393.
30. LARSEN, JA., KADISH, AH., SCHWARTZ, JB. Proper use of antiarrhythmic therapy for reduction of mortality after myocardial infarction. Drugs Aging, 2000, 16, No. 5, p. 341-350.
31. CAPUCCI, A., ASCHIERI, D., VILLANI, GQ. Clinical pharmacology of antiarrhythmic drugs. Drugs Aging, 1998, 13, No. 1, p. 51-70.
32. CAIRNS, JA., CONNOLLY, SJ., ROBERTS, R., et al. Canadian myocardial infarction arrhythmia trial. Randomized trial of outcome after myocardial infarction in patients with frequent or repetitive ventricular premature depolarizations: CAMIAT. Lancet 1997, 349, p. 675-682.
33. JULIAN, DG., CAMM, AJ., FRANGIN, G. European Myocardial Infarction Amiodarone Trial Investigators, et al. Randomised trial of effect of amiodarone on mortality in patients with left ventricular dysfunction after recent myocardial infarction: EMIAT. Lancet, 1997, 349, p. 667-674.
34. GHEORGHIADE, M., ADAMS, KF. Jr., COLUCCI, WS. Digoxin in the management of cardiovascular disorders. Circulation, 2004, 109, No. 24, p. 2959-2964.
35. GOSSELINK, AT., VAN VELDHUISEN, DJ., CRIJNS, HJ. When, and when not to use digoxin in the elderly. Drugs Aging, 1997, 10, p. 411-420.
36. HANRATTY, CG., McGLINCHEY, P., JOHNSTON, GD., PASSMORE, AP. Differential pharmacokinetics of digoxin in elderly patients. Drugs Aging, 2000, 17, No. 5, p. 353-362.
37. WEINBERGER, J. Adverse effects and drug interactions of antithrombotic agents used in prevention of ischaemic stroke. Drugs, 2005, 65, No. 4, p. 461-471.
38. TOPINKOVÁ, E. Bolest ve stáří a specifika léčby. Medicína po promoci, 2006, 7, Suppl. 1, s. 5-14.
39. MOORE, A., EDWARDS, J., BARDEN, J.. et al. Bandolier’s Little book of Pain. Oxford : Oxford University Press, 2003, 453 p.
40. PAVELKA, K., PAVELKOVÁ, A. Racionální používání nesteroidních antirevmatik v léčbě bolesti a zánětu v klinické praxi. Forum medicinae, 2000, 4, s. 4-12.
41. PERLÍK, F. Zvláštnosti farmakoterapie revmatických chorob ve stáří. Postgrad Med, 2004, 6, s. 107-111.
42. VONDRÁČKOVÁ, D. Léčení bolesti u starých nemocných. Čes Ger rev, 2004, 2, s. 28-35.
43. KAPP, MB. Medical mistakes and older patients: Admitting errors and improving care. J Am Geriatr Soc, 2001, 49, p. 1361-1365.
e-mail: topinkova.eva@vfn.cz
Tab. 1 - Léčiva potenciálně nevhodná ve stáří, jejichž předepisování vyžaduje zvýšené sledování
Tab. 2 - Léčiva nevhodná ve stáří u vybraných chorob
O autorovi| 1, 2Prof. MUDr. Eva Topinková, CSc., 1, 3PharmDr. Daniela Fialová, Ph. D. 1Univerzita Karlova v Praze, 1. LF a VFN, Geriatrická klinika 2IPVZ, Praha, Subkatedra geriatrie 3Farmaceutická fakulta UK, Hradec Králové, Katedra sociální a klinické farmacie
