Hepatocelulární karcinom je celosvětově pátým nejčastějším nádorem. U nás patří mezi méně časté nádory s incidencí 5–7/100 000 obyvatel. V našich podmínkách se většina hepatocelulárních karcinomů objeví v terénu jaterní cirhózy. Kromě cirhózy jakékoli etiologie jsou rizikovými faktory vzniku hepatocelulárního karcinomu chronická HBV infekce, chronická HCV infekce ve stadiu pokročilé fibrózy nebo cirhózy a expozice aflatoxinům. Všichni pacienti s rizikem vzniku hepatocelulárního karcinomu musí být zařazeni do screeningového programu, metodou screeningu je ultrazvukové vyšetření jater prováděné v intervalech šesti měsíců. Smyslem screeningu je diagnostikovat hepatocelulární karcinom v časné fázi. Diagnóza může být stanovena buď na základě histopatologického vyšetření cílené biopsie, nebo na základě neinvazívních kritérií při CT či MR vyšetření. Pro staging hepatocelulárního karcinomu se používá tzv. Barcelonská klasifikace. Časné fáze hepatocelulárního karcinomu se léčí chirurgickou resekcí, transplantací jater či lokální destrukcí (většinou radiofrekvenční ablací). Středně pokročilý hepatocelulární karcinom se léčí chemoembolizací a pro pokročilý hepatocelulární karcinom je standardem podávání sorafenibu. Pětileté přežití po transplantaci jater u časného hepatocelulárního karcinomu může dosahovat až 80 %. Negativními prognostickými faktory jsou kromě velikosti nádoru a počtu ložisek též pokročilost jaterní cirhózy a přítomnost klinických symptomů. Nejúčinnější prevencí hepatocelulárního karcinomu celosvětově je plošná vakcinace proti HBV infekci.
Klíčová slova hepatocelulární karcinom • diagnostika • léčba • transplantace jater • resekce • lokální ablace • chemoembolizace • systémová léčba Summary
Bruha, R. Hepatocellular carcinoma Hepatocellular carcinoma (HCC) is the 5th most common type of tumour worldwide. In Czech Republic, it belongs among the less common tumours, with the incidence of 5–7 per 100,000 inhabitants. In our country, most cases of HCC are discovered in concurrence with liver cirrhosis. Apart from cirrhosis of any aetiology, chronic HBV or HCV infections and aflanotoxin exposure also belong among the risk factors of HCC development. All patients with high risk of HCC development must be placed in a screening programme, the main method of which is an ultrasound examination of the liver performed every 6 months. The purpose of screening is to detect HCC in its early stages. The diagnosis is confirmed either on the basis of a histopathological of a sample obtained by directed biopsy or by non-invasive methods – CT and MR examinations. For staging of HCC, the so-called „Barcelona scale“ is used. HCC in its early phase is treated by surgical resection, a liver transplant or local destruction (usually using radiofrequency ablation). Medium stage HCC is treated by chemoembolization while the standard treatment for advanced stage HCC is administering Sorafenib. For early stage HCCs treated by liver transplants, the survival rate in the 5 year horizon can be up to 80%. Factors that negatively influence the prognosis include the size of the tumour, the number of affected areas, the stage of the liver cirrhosis and the presence of clinical symptoms. The most efficient mode of prevention of HCC is vaccination against HBV infection.
Keywords hepatocellular carcinoma • diagnostics • treatment • liver transplantation • resection • local ablation • chemoembolization • systemic treatment Epidemiologie
Hepatocelulární karcinom (HCC) je nejčastějším primárním nádorem jater, je celosvětově pátým nejčastějším nádorem u mužů a osmým u žen. Pokud se hodnotí roční mortalita, pak patří HCC celosvětově dokonce na čtvrté místo. Výskyt HCC je v různých oblastech odlišný (Obr. 1). Oblasti s vysokou četností, kde se HCC vyskytne u více než 15 případů na 100 000 obyvatel za rok, jsou především Afrika a Asie. Střední Evropa patří mezi oblasti se středním výskytem HCC (tj. 5–15 případů na 100 000 obyvatel za rok). Statistické údaje však nejsou kompletní. V rozvojových zemích, jako jsou například oblasti v subsaharské Africe, nejsou pravděpodobně mnozí pacienti s HCC podchyceni. V naší zemi má HCC společný kód s nitrojaterním cholangiocelulárním karcinomem a nelze tak tyto nádory ve statistikách jednoduše odlišit. Předpokládá se, že v naší zemi se objeví kolem 500 pacientů s HCC ročně. V některých zemích západní Evropy se v posledních letech incidence HCC snižuje, což je pravděpodobně dáno přirozeným vývojem populace pacientů infikovaných virem hepatitidy C. Vzrůstající incidence trvá i nadále například v USA; tam ale existují velké rasové rozdíly. Incidence u Asiatů je asi 2krát vyšší než u hispánské populace a dokonce 4krát větší než mezi bělochy. Je zajímavé, že přistěhovalci z oblastí s nízkou incidencí si i v zemích s vysokou incidencí zachovávají nižší riziko vzniku HCC po mnoho generací.
Hepatocelulárním karcinomem onemocní častěji muži než ženy. Poměr muži : ženy činí v zemích s vysokou incidencí až 3,7 : 1; v oblastech s nízkou incidencí je tento poměr nižší (asi 2,4 : 1) a v necirhotickém terénu je tento poměr v rozvinutých zemích téměř vyrovnaný.
Incidence HCC jasně stoupá s věkem, s výjimkou nejstarších věkových skupin. Je velmi vzácným nádorem u dětí. V rozvojových zemích (zvláště v Číně a v Africe) se objevuje u mladších věkových skupin než ve zbytku světa. Druhým extrémem je například Japonsko, kde jsou nejvíce postiženi muži ve věku 70–79 let.
Organizace péče o pacienty s hepatocelulárním karcinomem, rizikové skupiny a screening
Péče o pacienty s HCC vyžaduje spolupráci lékařů mnoha odborností počínaje hepatogastroenterology či internisty přes chirurgy, onkology, intervenční radiology až po transplantační tým. Nezastupitelnou úlohu mají hepatogastroenterologové, a to nejen ve screeningu a péči o pokročilé stavy, ale především při rozhodování o vhodné léčbě v rámci multioborového týmu. Na rozdíl od mnoha jiných nádorů je výběr způsobu léčby HCC do velké míry závislý na pokročilosti základního onemocnění – jaterní cirhózy. Vzhledem k těmto skutečnostem je vhodné, aby se multidisciplinární tým soustředil právě kolem hepatologa. Jeho úkol spočívá nejen ve zhodnocení jaterních funkcí, ale především v komplexní péči o jaterní chorobu a její případné komplikace v průběhu léčby HCC i po jejím skončení. Také by měl umět posoudit, zda navržená léčba může skutečně prodloužit a zkvalitnit život nemocného a nejedná se pouze o technicky proveditelnou metodu, jejíž vliv na celkové přežití nebyl prokázán.
Screening neznamená pouze jednoduchou aplikaci vyšetřovacích metod. Jedná se o komplexní program, který začíná výběrem vhodné populace s rizikem vzniku HCC, dále zahrnuje použití standardizovaných vyšetřovacích metod (nejlépe ve specializovaných centrech) a také má stanoven následný diagnostický a léčebný postup při zjištění abnormálního nálezu (pozitivní nález při screeningu neznamená, že byla stanovena diagnóza, ale je právě začátkem diagnostického postupu).
Důležité je také stanovit, jaké riziko vzniku HCC je potřebné k tomu, aby měl screeningový program smysl a jak často má být screeningový test prováděn.
Výsledkem screeningu musí být snížení mortality na dané onemocnění. Jednoduše řečeno, méně pacientů zemře na HCC. Jiná hlediska, jako například pouhé zachycení nádoru v časnějším stadiu nebo prodloužení 5letého přežití, nejsou relevantní. Závěry mnoha studií týkajících se screeningu HCC mohou být ovlivněny řadou chyb. Ve vyšetřované skupině může být sice popsáno delší přežití než u kontrol, které nebyly sledovány, ale to může být jen tím, že se HCC zachytí dříve, a tím se zdánlivě prodlouží doba, po kterou pacient s HCC žije. Jediným vědeckým důkazem tak mohou být výsledky randomizované studie, která prokáže, že skutečně méně pacientů na HCC zemře.
Screening HCC se provádí již dlouho, přestože až do nedávné doby chyběl jasný vědecký důkaz o jeho prospěšnosti. Nyní máme k dispozici alespoň výsledky jedné studie, která prokázala jednoznačně přínos screeningu HCC. Studie byla provedena v Šanghaji na téměř 19 000 pacientech s chronickou hepatitidou B. Pacienti byli rozděleni na dvě skupiny – jedna byla podrobena pravidelným vyšetřením AFP a sonografii jater v půlročních intervalech, druhá skupina vyšetřována nebyla, a HCC tak byl diagnostikován na základě klinických obtíží vedoucích k vyšetření. Studii je vytýkána nedostatečná spolupráce pacientů ve screeningu (pod 60 %) a nedostupnost transplantační léčby, ale i tak prokázala snížení mortality o 37 % ve skupině pravidelně vyšetřovaných pacientů. Další studie, která by tyto výsledky potvrdila, pravděpodobně nebude už nikdy z pochopitelných etických důvodů provedena.
Je zřejmé, že pacienti s HCC diagnostikovaným na základě klinických symptomů mají velmi špatnou prognózu (5leté přežití se pohybuje mezi 0–10 %), zatímco pacienti s HCC zjištěným v rámci preventivního vyšetření mohou být kompletně vyléčeni (až 50 % pacientů indikovaných k transplantaci či chirurgické resekci je i po pěti letech bez známek recidivy a považují se tedy za vyléčené).
Výběr cílové skupiny pro preventivní vyšetření je zdánlivě jasný a logický, ale měl být také opřen o vědecké důkazy. Obecně jsou jakýkoli zákrok nebo postup považovány za přínosné, pokud prodlouží přežití v intervenované skupině alespoň o tři měsíce, a za finančně přínosné, pokud rok života získaný navíc stojí méně než 50 000 USD. Tento druhý parametr je asi těžko přenosný do našich podmínek. Bylo publikováno několik studií, které pracovaly s teoretickými modely různých rizikových populací a ty prokázaly, že aktuálně praktikovaný postup screeningu HCC obě podmínky splňuje. Například Sarasin a kol. došli k závěru, že pokud je mezi pacienty s cirhózou Child-Pugh A klasifikace roční incidence HCC 1,5 %, pak se screeningem prodlouží přežití o tři měsíce. Při modelovém zvýšení incidence HCC na 6 % se přežití prodlouží až o 9 měsíců.
Hepatitida B
Roční incidence HCC se v populaci nemocných s chronickou HBV infekcí, kteří nemají cirhózu, pohybuje kolem 0,5 %. Pokud je přítomna současně jaterní cirhóza, pak je incidence kolem 2,5 % za rok. Relativní riziko vzniku HCC u pacientů HBsAg pozitivních je 100násobné ve srovnání s neinfikovanými jedinci. Tyto údaje pocházejí většinou ze studií v Asii; v Evropě se i u chronických nosičů HBsAg objeví HCC většinou až v přítomnosti jaterní cirhózy. Běloši s minimální replikační aktivitou a trvalou pozitivitou anti HBe mají bez přítomnosti jaterní cirhózy velmi malé riziko vzniku HCC na rozdíl od asijské populace, která má vysoké riziko vzniku HCC bez ohledu na replikační aktivitu viru. Určitou roli v těchto rozdílech může hrát i genotyp viru. Asiaté s chronickou infekcí HBV by tedy měli být zařazeni do screeningu HCC ve věku 40 let (muži) nebo 50 let (ženy) bez ohledu na replikační aktivitu. V naší populaci hraje zásadní roli přítomnost trvalého aktivního zánětu (vyšší aktivita ALT) a není prokázáno, zda zařazení pacientů s minimální replikací bez přítomnosti zánětlivé aktivity do screeningového programu má očekávaný efekt. V každém případě musí být v našich podmínkách do screeningového programu zařazeni pacienti s aktivní HBV infekcí a rozhodně není chybou zařadit i pacienty s minimální replikací. Samozřejmostí je zařazení jakéhokoli pacienta ve fázi jaterní cirhózy – viz dále.
Hepatitida C
Incidence HCC u pacientů s hepatitidou C a současnou jaterní cirhózou je 2–8 % za rok. Bez přítomnosti jaterní cirhózy je incidence podstatně nižší. Jedná se však o data z klinických studií. K dispozici je jedna populační studie provedená na 12 000 obyvatelích. Přítomnost anti HCV pozitivity znamenala 20násobné zvýšení rizika vzniku HCC ve srovnání s HCV-negativními jedinci. Bohužel v této studii nebyla hodnocena přítomnost cirhózy. Z klinických studií je zřejmé, že roční incidence HCC u pacienta s chronickou HCV infekcí bez přítomnosti jaterní cirhózy je pod 1 % (4,8 % za pět let). Není tedy zřejmé, zda screening u těchto pacientů má požadovaný efekt.
Více než 90 % HCC je spjato se známým a u daného pacienta přítomným rizikovým faktorem. Nejčastějšími rizikovými faktory jsou chronické virové hepatitidy (B a C), abúzus alkoholu a expozice aflatoxinu. V Africe a Asii je většina případů HCC spjata s hepatitidou B, v západním světě je naopak hlavním rizikem chronická HCV infekce. Celosvětově je přibližně 54 % případů HCC spjato s HBV infekcí, 31 % případů s HCV infekcí a zbytek je dán jiným faktorem. Významným rizikovým faktorem je jaterní cirhóza, ať už je virové, etylické nebo metabolické etiologie (NASH, hemochromatóza). Přibližně 1/3 pacientů s jaterní cirhózou onemocní v průběhu života HCC. Na základě posledních výsledků se zdá, že riziko vzniku HCC přímo souvisí s výší portální hypertenze.
Metody screeningu
Smyslem screeningu je zachytit ložisko HCC co nejmenší velikosti, ideálně menší než dva cm v průměru. Obecně lze ve screeningu uvažovat o sérologických nebo zobrazovacích metodách. Nejčastěji používanou metodou pro screening HCC je sonografie. V této indikaci má sonografie 58–89% senzitivitu a 90% specificitu pro zachycení HCC. Metaanalýza publikovaných prací prokázala, že sonografie odhalí podstatnou většinu ložisek HCC ještě před klinickou manifestací. Tato výtěžnost může při sledování na specializovaném pracovišti dosáhnout až 98% detekce nádorů v době, kdy jsou menší než tři cm. Velkou výhodou je naprostá neinvazívnost sonografie, všeobecná dostupnost a v našich podmínkách také zanedbatelná cena vyšetření. Výtěžnost sonografického vyšetření v detekci malého HCC je ovlivněna přítomností jaterní cirhózy. Je velmi závislá na zkušenostech vyšetřujícího i na technickém vybavení. Použití sonografických kontrastních látek nezlepší detekci malých ložisek HCC. Využití jiných zobrazovacích metod (CT, MR) při screeningu je velmi otazné, pravděpodobně je finančně neefektivní a záchyt malých ložisek nezlepší. Lze o nich uvažovat tam, kde je sonografie velmi špatně hodnotitelná (výrazná obezita, deformity hrudníku, interpozice tračníku apod.).
Další otázkou je interval mezi jednotlivými screeningovými vyšetřeními. Na základě dosavadních znalostí o růstu HCC se zdá, že ideálním intervalem mezi pravidelnými ultrazvukovými vyšetřeními je šest měsíců. Zkrácení na tři měsíce nepřinese v běžné populaci cirhotických pacientů zlepšení diagnostiky HCC v časnějších fázích. O zkrácení intervalu na tři měsíce tak lze uvažovat u vybraných skupin vysokým rizikem vzniku HCC (například pacienti s trvalou elevací AFP). Naopak prodloužení intervalu na 12 měsíců přinese zhoršení záchytu časného HCC.
Ve screeningu HCC bylo zkoušeno mnoho sérologických testů. Nejčastěji se využíval alfa-fetoprotein (AFP). Je známo, že trvale zvýšené hodnoty AFP jsou rizikovým faktorem vzniku HCC. Při zhodnocení dostupných literárních údajů je však zřejmé, že přidání AFP do screeningového algoritmu (k sonografii) odhalí jen 6–8 % pacientů s HCC, kteří by nebyli zachyceni na USG. Navíc je velmi malá šance na zachycení nádoru v časné fázi – jen 10–20 % malých nádorů produkuje AFP. Další otázkou je „cut-off“ hodnota AFP – při hodnotě 20 ng/ml má dostatečnou senzitivitu, ale minimální specificitu, při hodnotě 200 ng/ml se zvýší specificita, ale senzitivita klesne na 22 %. Všechny tyto vedly k doporučení vyřadit stanovení AFP z algoritmu screeningu HCC.
Klinické projevy
Klinický obraz hepatocelulárního karcinomu v době diagnózy je různý a záleží na stadiu, ve kterém se zjistí. Za ideální situace se HCC zjistí v rámci preventivního vyšetření a pacient nemá žádné klinické příznaky související s nádorem. Jakmile se objeví klinické symptomy, je prognóza pacienta podstatně horší. Klinické příznaky závisí na pokročilosti cirhózy. Přítomnost HCC často způsobí náhlé zhoršení jaterních funkcí; může též dojít k částečné nebo úplné trombóze portální žíly. HCC se může projevit buď nespecifickými příznaky, jako jsou hubnutí, bolest břicha, subfebrilie, únava a nechutenství, nebo se projeví příznaky souvisejícími s dekompenzací cirhózy, jako jsou ikterus, ascites, jaterní encefalopatie či krvácení do GIT z varixů. Paraneoplastické příznaky nejsou u HCC příliš časté, méně než pět procent pacientů s HCC může například trpět hypoglykémiemi. Výjimečně se může vyskytnout karcinoidní syndrom, hyperkalcémie, neuropatie, polymyozitida či migrující flebitidy.
Při fyzikálním vyšetření se většinou naleznou projevy jaterní cirhózy a portální hypertenze, na přítomnost pokročilého HCC lze vyslovit podezření při palpačním nálezu extrémně zvětšených a tuhých jater či rezistence v pravém podžebří.
Stanovení diagnózy
Znalost postupu po zjištění abnormity při screeningu je zásadní pro úspěch jakéhokoli screeningového programu (Obr. 2). Abnormitou při screeningu HCC se rozumí buď nově nalezené ložisko v játrech, nebo ložisko, které se zvětšuje či mění echogenitu ve srovnání s předchozím vyšetřením. U pacientů s nově zjištěným ložiskem menším než jeden cm se doporučuje pravidelné sledování ve 4měsíčních intervalech. Je známo, že ložisko menší než jeden cm je ve skutečnosti jen výjimečně ložiskem HCC. Pokud se objeví ložisko velikosti 1–2 cm, je třeba k němu přistupovat jako k potenciálnímu HCC a zahájit diagnostický postup. Diagnóza může být stanovena buď na základě neinvazívních vyšetření (CT či MR), tak na základě invazívního vyšetření (biopsie) v případě nejasného závěru neinvazívních postupů. V případě, že i závěr cílené biopsie je nejasný, doporučuje se vyšetřovací postup zopakovat po čtyřech měsících. V rozvinutých zemích by až 60 % případů s HCC mělo být diagnostikováno v časné fázi, umožňující kurabilní léčebný postup.
Diagnostika založená na neinvazívních postupech
Diagnóza HCC byla až do r. 2000 výhradně histologická, založená na vyšetření jaterní biopsie. Zdálo se, že tato diagnostika je nenahraditelná. Nehledě na určité procento komplikací při samotné biopsii bylo někdy problematické i samotné histologické hodnocení. Hlavním nedostatkem byla prakticky nemožnost odlišit ložisko s vysokým stupněm dysplazie od časného HCC. V dnešní době je histologická diagnostika zpřesněna využitím imunohistochemických metod (především vyšetřením glypikanu 3), ale za ideální situace můžeme přítomnost HCC potvrdit s téměř 100% jistotou i bez provedení biopsie. Neinvazívní kritéria využívající skutečnost, že HCC má arteriální zásobení, lze použít výlučně u pacientů s cirhózou; neplatí pro HCC v necirskutečnosti hotickém terénu. Typickým nálezem pro HCC je sycení ložiska v arteriální fázi a vymývání kontrastní látky ve fázi venózní či pozdní na CT či MR vyšetření. Podmínkou je provedení CT ve čtyřech fázích (nativní, arteriální, venózní, pozdní) či provedení dynamické MR s použitím kontrastu. Pozitivní nález na jedné z těchto metod je považován za potvrzení diagnózy HCC u ložiska většího než jeden cm.
V prospektivní studii provedené na 89 pacientech s nálezem ložiska o velikosti 0,5–2 cm v rámci screeningu byla potvrzena 100% specificita neinvazívních parametrů při nízké senzitivitě 30 % (to znamená, že 70 % pacientů nesplňovalo neinvazívní diagnostická kritéria a diagnóza musela být ověřena histologicky. Z diagnostického algoritmu byly vyřazeny kontrastní sonografie a hodnota AFP. Pokud ložisko nemá výše popsaný typický nález, je třeba k potvrzení diagnózy provést cílenou biopsii.
Klasifikace (staging)
Staging nádorového onemocnění by měl zhodnotit prognózu pacienta a stanovit vhodný léčebný postup. HCC je snad jediným nádorem, kde není pro tyto účely vhodná klasifikace TNM. Je to dáno přítomností jaterní cirhózy, která mnohdy limituje jak prognózu, tak léčebné možnosti bez ohledu na přítomnost samotného nádoru. Při hodnocení prognózy je třeba zahrnout nejen parametry související s nádorem (velikost a počet ložisek, cévní invaze, mimojaterní postižení), tak pokročilost jaterní choroby (Child-Pugh klasifikace, hodnota bilirubinu, albuminu či výše portální hypertenze) i celkový stav (přítomnost symptomů, ECOG stupnice). Mimo TNM systém bylo navržena a testována řada klasifikací (Francouzská klasifikace, CLIP – Cancer of the Liver Italian Program, CUPI – Chinese University Prognostic Index, JIS – Japan Integtrated Staging, BCLC – Barcelona Clinic Liver Cancer staging systém). V poslední době se doporučuje používat klasifikaci BCLC, neboť umožňuje jednoznačné rozhodnutí o metodě léčby (Obr. 3), zahrnuje prognostické parametry vztažené nejen k rozsahu samotného nádoru, ale i k pokročilosti jaterní cirhózy a „performance status“ (čili stupnici kvality života či soběstačnosti). BCLC klasifikace byla také validována v mnoha klinických souvislostech a je používána ve studiích hodnotících léčebné postupy. Další výhodou je skutečnost, že nevyžaduje provedení jaterní biopsie.
Barcelonská klasifikace rozděluje pacienty s HCC do pěti skupin (0, A, B, C a D).
• Časná stadia: velmi časné stadium (BCLC 0) je definováno jako přítomnost jednoho ložiska do velikosti dvou cm bez známek cévní invaze u pacienta v dobrém klinickém stavu (ECOG 0) a se zachovalými jaterními funkcemi (Child-Pugh A). Pětileté přežití pacientů stadia BCLC 0 léčených chirurgickou resekcí nebo transplantací jater je 80–90 %, těch, kteří jsou léčeni lokální ablací, pak 70 %.
• Časné stadium HCC (BCLC A): je definováno jako přítomnost jednoho ložiska o velikosti 2–5 cm nebo 2–3 ložisek menších než tři cm u pacientů v dobrém klinickém stavu (ECOG 0) a Child-Pugh A nebo B. Pět let od léčebného zásahu přežívá v této skupině 50–79 % pacientů. Léčebné možnosti zahrnují chirurgickou resekci, transplantaci jater nebo lokální ablaci. Výběr léčebné metody závisí na mnoha parametrech. • Středně pokročilá a pokročilá stadia HCC: pacienti v těchto stadiích nemohou být indikováni k chirurgické léčbě. Jejich prognóza byla dříve považována za velmi špatnou (přežití kratší než jeden rok); podrobná analýza dostupných studií však umožnila tuto nehomogenní skupinu rozdělit na tři podskupiny: – Středně pokročilé stadium HCC (BCLC B) je definováno jako multilokulární postižení bez známek cévní invaze u pacienta v dobrém klinickém stavu (ECOG 0) a Child-Pugh A nebo B. U této skupiny pacientů by měla být zvážena chemoembolizae, která prodlouží přežití v ideálním případě až na 35–40 měsíců ve srovnání s 11–16 měsíci u těch pacientů, kteří léčeni nejsou. Zdá se, že nejvýznamnějším negativním prognostickým parametrem v této skupině je přítomnost ascitu. – Pokročilé stadium HCC (BCLC 3) je definováno přítomností nádoru u pacienta Child-Pugh A a B s přidruženými symptomy (ECOG 1–2) nebo zřejmou cévní invazí (portální invaze) nebo mimojaterním postižením (uzliny či metastázy). Přirozený průběh choroby přináší velmi špatnou prognózu (5–7 měsíců). Tito pacienti mohou profitovat z léčby sorafenibem, která významně prodlouží přežití. • Terminální fáze HCC (BCLC D): je definována více pokročilostí jaterní choroby a přítomností symptomů než rozsahem samotného nádoru. Patří sem všichni pacienti Child-Pugh C, kteří jsou mimo úvahu o jaterní transplantaci nebo jsou ve velmi špatném klinickém stavu (ECOG 3–4). Přežití těchto pacientů nepřesahuje v průměru čtyři měsíce.
Léčba
Jakákoliv doporučení k léčbě (nejen onkologických pacientů) by měla být podložena výsledky randomizovaných kontrolovaných studií nebo metaanalýz. Je třeba konstatovat, že v oblasti léčby HCC není k dispozici tolik údajů jako u ostatních typů nádorů a některá doporučení tak nemohou být podložena validními a nezpochybnitelnými studiemi. Výběr léčebné metody by měl probíhat v rámci multidisciplinárního týmu (viz výše).
Chirurgická resekce
Chirurgická resekce je metodou volby u pacientů se solitárním ložiskem HCC v necirhotickém terénu nebo u pacientů s cirhózou při zachovalých jaterních funkcích a bez přítomnosti portální hypertenze (HVPG
<
10 mm Hg nebo trombocyty
100 000/ml 3). Je preferována anatomická resekce se „zdravým“ okrajem alespoň dva cm; perioperační mortalita se v dnešní době pohybuje kolem 2–3 %, potřeba transfúzí během zákroku by se měla týkat méně než 10 % pacientů. Pětileté přežití po chirurgickém zákroku dosahuje 60–80 %. Největším problémem chirurgické resekce je rekurence nádoru. Ta se v pětiletém období po výkonu týká až 70 % pacientů a projeví se buď metastázami (nejčastěji v játrech), nebo nádorem vzniklým de novo. V takovém případě musí být proveden opětný staging podle BCLC kritérií a dle toho je volena další léčba. Není prokázáno, že by případná neoadjuvantní chemoterapie měla význam pro osud pacientů po resekci pro HCC. Při správné indikaci (zachovalá jaterní funkce, klinicky nevýznamná portální hypertenze) jsou nejdůležitějšími prognostickými parametry po resekci HCC velikost a počet ložisek a případná angioinvaze. V japonské studii týkající se tisíců pacientů bylo popsáno pětileté přežití 66 % u pacientů s ložiskem
<
2 cm, 52 % u ložiska 2–5 cm a 37 % u ložisek
5 cm. Stejně tak přítomnost tří a více ložisek snižuje pětileté přežití na 26 %. Nepříznivý osud pacientů s většími ložisky HCC souvisí především s angioinvazí. U nádorů do velikosti dva cm je angioinvaze přítomna u 20 % pacientů, zatímco u nádorů větších než pět cm je přítomna u 60–90 % postižených.
Transplantace jater Transplantace jater by měla být metodou volby u pacientů s jedním ložiskem do velikosti pěti cm nebo až třemi ložisky do velikosti tří cm u pacientů s jaterní cirhózou (tzv. Milánská kritéria). Perioperační mortalita dosahuje 3 % a roční mortalita by měla být pod 10 %. Rozšíření indikací mimo Milánská kritéria je sice možné, ale je třeba počítat s faktem, že je spojeno s horší prognózou; tento postup musí být ověřen v prospektivních studiích. V centrech, kde je čekací doba na jaterní transplantaci delší než 6 měsíců, se často používá neoadjuvantní léčba. V této indikaci je pravděpodobně lepší radiofrekvenční ablace než transarteriální chemoembolizace. Dostatečně kvalitní data prokazující přínos tohoto postupu však nejsou k dispozici. Stejně tak se v některých centrech využívá tzv. down-staging, ale k všeobecnému doporučení tohoto postupu je důkazů ještě méně. Další metodou, která může pomoci vyřešit situaci pacientů s dlouhou čekací dobou, je transplantace od živého dárce.
Lokální ablace Lokální ablace s pomocí radiofrekvenční ablace (RFA) nebo perkutánní etanolizace (PEI) je standardní léčbou u pacientů BCLC klasifikace 0 a A, kteří nejsou vhodní k chirurgické léčbě (resekci či OLT). Jako hlavní metoda lokální ablace nádorů až do velikosti pět cm je doporučována RFA. Etanolizaci lze uvážit tam, kde je RFA technicky neschůdná nebo nedostupná. Zdá se, že u nádorů do velikosti dvou cm může být etanolizace podobně účinná jako RFA – obě metody způsobí kompletní nekrózu ložiska HCC u 90 % pacientů. U větších nádorů procento pacientů s kompletní nekrózou ložiska po PEI klesá a RFA dosahuje lepších výsledků. Tento názor je podepřen celkem pěti randomizovanými kontrolovanými studiemi, které srovnávaly RFA oproti PEI. RFA má nesporně větší protinádorový účinek vedoucí k nižšímu počtu recidiv (rekurence dva roky od léčby byla pozorována u 2–18 % pacientů s RFA a u 11–45 % pacientů s PEI). Rozdílný vliv obou metod na celkové přežití je však sporný (byl popsán v japonské studii, ale nebyl prokázán ve dvou evropských studiích. Příznivý vliv RFA na přežití se dle všeho projeví až při ošetřování ložisek větších než dva cm. Hlavním nedostatkem RFA zůstává větší procento závažných komplikací při srovnání s PEI (4 % vs. 2,7 %). U většiny pacientů po lokální ablaci dojde do pěti let k rekurenci nádoru a je potřeba provést další léčebný zákrok.
Otevřenou otázkou je, zda lokální ablaci lze pacientům nabídnout jako plnohodnotnou alternativu chirurgické léčby.
Jiné metody lokální ablace – jako například kryoablace, mikrovlnná technika nebo ireverzibilní elektroporace – jsou dosud předmětem výzkumu a nelze je doporučovat mimo rámec klinických hodnocení.
Chemoembolizace
Chemoembolizace je nejrozšířenější metodou v léčbě neresekabilního HCC a je doporučována jako metoda volby u středně pokročilého HCC ve stadiu B dle BCLC klasifikace (tj. vícečetná ložiska bez cévní invaze a bez známek mimojaterního šíření u klinicky asymptomatických pacientů). Chemoembolizace by se v žádném případě neměla provádět u pacientů s dekompenzovanou cirhózou, pokročilou jaterní insuficiencí, makroskopickou invazí do cév či mimojaterními metastázami. Jiné metody, jako například radioembolizace používající 131I nebo 90Y, ukazují slibné výsledky, ale nelze je doporučovat jako standardní léčbu mimo rámec klinických hodnocení.
Je třeba odlišit samotnou embolizaci (prostou ischemizaci ložiska – tzv. TAE) od chemoembolizace, tj. intraarteriální infúze cytotoxické látky s následnou embolizací přívodné tepny (TACE). Jako cytostatikum se nejčastěji používají doxorubicin nebo cisplatina. TACE je provázena výrazným cytotoxickým a ischemickým účinkem na ložisko HCCC.
Klasická chemoembolizace (TACE) je radiointervenční metoda, kombinující transkatetrální aplikaci chemoterapeutika smíchaného s lipiodolem s následným uzavřením cévy některým ze způsobů embolizace. Při použití TACE se dosáhne u 15–55 % pacientů částečné odpovědi na léčbu, významně se oddálí doba progrese nádoru či makroskopicky zjevné cévní invaze. Hodnocení prodloužení přežití po TACE bylo předmětem několika randomizovaných studií, jejichž jednotlivé závěry nejsou jednoznačné. Závěry metaanalýzy, která posuzovala výsledky více než 500 pacientů v sedmi studiích, však ukazují, že TACE má jednoznačný vliv na prodloužení přežití léčených pacientů ve srovnání s kontrolami. Medián přežití neléčeného pacienta se středně pokročilým HCC se pohybuje kolem 16 měsíců, zatímco po TACE dosahuje minimálně 20 měsíců. Zásadní podmínkou úspěšné léčby TACE je výběr pacientů s dostatečnou funkční kapacitou jater, neboť nejobávanější komplikací této léčby je jaterní selhání. K TACE by měli být indikováni pacienti Child-Pugh A, případně velmi dobře kompenzovaní pacienti Child-Pugh B (7 bodů), bez ascitu. Při vhodném výběru pacientů dosahuje úmrtnost spojená se zákrokem jen dvou procent.
Je doporučována superselektivní chemoembolizace, neboť se tak minimalizuje ischémie nenádorové tkáně. Chemoembolizace „na slepo“ nemá v léčbě HCC místo. Opakování TACE se doporučuje provádět 3–4krát do roka, i když ideální režim opakované léčby není znám.
Případná kombinace TACE s lokální ablací či jinými metodami léčby HCC je předmětem výzkumu.
Systémová léčba Standardní systémovou léčbou pro HCC je v dnešní době sorafenib. Je indikován u pacientů se zachovalými jaterními funkcemi a pokročilým HCC (BCLC klasifikace C) nebo u těch, kde je přítomna progrese nádoru při lokoregionální léčbě. Neexistuje žádný klinický nebo biochemický parametr, který by předpovídal úspěšnost léčby sorafenibem. Není znám alternativní léčebný postup u pacientů, kteří sorafenib netolerují nebo je u nich neúčinný. Takovým pacientům lze nabídnout účast v klinických studiích.
Sorafenib patří mezi tzv. „molekulárně cílenou“ léčbu (někdy nesprávně nazývanou „biologická“). Tento typ léčby v posledním desetiletí kompletně změnil léčebné postupy u různých nádorových onemocnění (karcinom tlustého střeva, prsu, ledviny a nemalobuněčný plicní karcinom). V poslední době se mezi tyto úspěšně léčené nádory zařadil i HCC. Bylo prokázáno, že multikinázový inhibitor sorafenib zlepšuje přežití pacientů s pokročilým HCC. Tato „malá molekula“ zasahuje do nádorového růstu ovlivněním signální kaskády VEGF (vascular growth factor). Konkrétně inhibuje nitrobuněčnou tyrozinkinázu a zpomalí či kompletně zastaví angiogenezi nádoru, a tím i jeho růst. První studie fáze II ukazující na léčebný potenciál sorafenibu byla publikována v roce 2006, o dva roky později byly zveřejněny výsledky rozsáhlé dvojitě slepé studie fáze III prokazující efekt sorafenibu v léčbě HCC. V této studii bylo pozorováno prodloužení přežití ze 7,9 měsíce ve skupině s placebem na 10,7 měsíce v léčené skupině (p = 0,00058); to znamenalo 31% snížení relativního rizika úmrtí na HCC. Bylo také prokázáno výrazné prodloužení doby do progrese nádoru v léčené skupině. Sorafenib je většinou dobře tolerován, nejčastějšími nežádoucími reakcemi jsou průjem a kožní projevy na rukou či nohou. Nežádoucí reakce jsou vratné a nevedou k úmrtí pacienta. Snížení či ukončení léčby z důvodu nežádoucích reakcí je nutné u méně než 15 % léčených pacientů. Pro léčbu HCC byl sorafenib v roce 2007 schválen odpovědnými úřady jak v Evropě, tak v USA.
Sorafenib je indikován u pacientů Child-Pugh A klasifikace; některé studie ukazují, že může být podobně účinný i u pacientů Child-Pugh B. Měl by být podáván tak dlouho, dokud nedojde k progresi nádoru. V současné době probíhají studie hodnotící sorafenib v adjuvantní léčbě po resekci nebo lokální ablaci HCC či v kombinaci s chemoembolizací. Dále probíhá řada studií různých fází srovnávající jiné preparáty se sorafenibem.
Hodnocení odpovědi na léčbu by mělo být založeno na tzv. m RECIST kritériích (modified Response Evaluation Criteria In Solid Tumors), založených na CT či MR vyšetření.
Symptomatická léčba Pacienti v terminální fázi HCC (BCLC stadium D) by měli být léčeni paliativně, včetně léčby bolesti, nutriční a psychologické podpory. Těmto pacientům by neměla být nabízena ani účast v klinických studiích, neboť nelze očekávat zásadní prodloužení přežití vzhledem k přítomnosti dekompenzované jaterní cirhózy. V případě vzácného metastazování HCC do páteře lze zvážit radioterapii jako paliativní analgetickou léčbu.
Nepoužívané metody a budoucnost V léčbě HCC se nepoužívá externí radioterapie, neměla by se používat samotná intraarteriální aplikace cytostatika bez současné embolizace (tzv. lipiodolizace). V systémové léčbě byla prokázána absolutní neúčinnost tamoxifenu a dále omezená účinnost běžné cytostatické léčby. V poslední době skončily neúspěšně studie hodnotící některé nové léky ze skupiny inhibitorů kináz. Byla předčasně ukončena studie srovnávající linifanib se sorafenibem a neúspěchem též skončila studie zkoumající účinek brivanibu u pacientů netolerujících sorafenib. Je zřejmé, že tyto dosud neúspěšně zkoušené preparáty i mnoho dalších mají svůj léčebný potenciál, bude však třeba nalézt vhodnou skupinu pacientů, kteří by mohli z této léčby profitovat.
Prevence
Jedním z nejúčinnějších opatření v prevenci HCC je plošná vakcinace dětí proti HBV infekci. Tento předpoklad byl prokázán na Tchaj-wanu, kde byl popsán významný pokles incidence HCC v závislosti na plošné vakcinaci proti HBV infekci, která byla v této zemi prováděna od poloviny 80. let. Tomuto snížení inc
idence HCC předcházelo významné snížení počtu nosičů HBsAg. Ve většině rozvinutých zemí včetně ČR je v dnešní době plošná vakcinace aplikována.
Pozornost byla také věnována pacientům s již přítomnou chronickou hepatitidou B nebo C. Randomizovaná kontrolovaná studie srovnávající léčbu lamivudinem oproti placebu a pacientů s chronickou HBV infekcí prokázala významně nižší četnost HCC ve skupině léčené lamivudinem. Stejně tak se předpokládá, že úspěšná léčba HCV infekce je spojena s nižším rizikem vzniku HCC v průběhu dalšího sledování. Tento předpoklad je založen na výsledcích mnoha retrospektivních studií. Další metodou prevence HCC především v Africe může být důsledná aplikace postupů, které vedou k omezenému využití obilí napadeného plísněmi produkujícími aflatoxiny.
Jiné metody prevence HCC nejsou reálně využitelné, není prokázáno, že by existoval nějaký „chemopreventivní“ lék, který by bránil vzniku HCC. Zajímavý je vliv kávy; bylo popsáno, že lidé pijící denně několik šálků kávy mají menší riziko vzniku HCC ve srovnání s těmi, kteří kávu nepijí. Zda se jedná o antioxidační působení kávy či jinou asociaci nesouvisející třeba ani se samotným působením kávy, je jen spekulace. Stejně tak byl v jedné studii z Asie popsán příznivý vliv dostatečného přísunu zeleniny: pacienti s chronickou HBV infekcí s dostatečným obsahem zeleniny v jídelníčku měli menší riziko HCC ve srovnání s těmi, kteří zeleniny konzumovali málo.
Závěr
Je třeba konstatovat, že v minulosti téměř neléčitelný nádor se stal nádorem velmi dobře léčitelným, přičemž u části pacientů může dojít ke kompletnímu vyléčení. Bylo toho dosaženo nejen rozvojem léčebných metod, ale také poznáním zákonitostí přirozeného vývoje choroby a diagnostikou časných stadií HCC díky screeningu. Výběr vhodné léčebné metody musí být podložen kompletním stagingem nádoru. V dnešní době se k tomuto účelu používá tzv. barcelonská klasifikace (BCLC). Péče o pacienta s HCC musí být multidisciplinární, měla by se soustředit kolem osoby hepato(gastroentero)loga, který se stará o pacienta komplexně včetně léčby dalších komplikací jaterní cirhózy.
Podpořeno IG MZ ČR NT 12290/4.
Prohlášení autora o spolupráci s farmaceutickými firmami: přednášející – Bayer, Ferring Phramaceuticals CZ, zkoušející – Abbott Laboratories.
Literatura
AASLD guidelines for HCC. http://www.aasld.org/practiceguidelines/Documents/ Bookmarked%20Practice%20Guidelines/HCCUpdate2010.pdf.
BOSCH, FX., RIBES, J., DIAZ, M., CLERIES, R. Primary liver cancer: worldwide incidence and trends. Gastroenterology, 2004, 127, S5–S16.
BRUIX, J., SALA, M., LLOVET, JM. Chemoembolization for hepatocellular carcinoma. Gastroenterology, 2004, 127, S179–188.
BRUIX, J., SHERMAN, M. Management of hepatocellular carcinoma: an update. Hepatology, 2011, 53, p. 1020–1022.
EASL–EORTC Clinical Practice Guidelines. Management of hepatocellular carcinoma. J Hepatol, 2012, 56, p. 908–943. (http://www.easl.eu/assets/application/files/d38c7689f123edf_file.pdf).
EDGE, SB., BYRD, DR., COMPTON, CC., et al. AJCC cancer staging manual. 7th ed, Springer, 2010.
FORNER, A., REIG, ME., de LOPE, CR., BRUIX, J. Current strategy for staging and treatment: the BCLC update and future prospects. Semin Liver Dis, 2010, 30, p. 61–74.
FORNER, A., VILANA, R., AYUSO, C., BIANCHI, L., SOLE, M., AYUSO, JR., et al. Diagnosis of hepatic nodules 20 mm or smaller in cirrhosis: prospective validation of the noninvasive diagnostic criteria for hepatocellular carcinoma. Hepatology, 2008, 47, p. 97–104.
GUYATT, GH., OXMAN, AD., VIST, GE., et al. GRADE: an emerging consensus on rating quality of evidence and strength of recommendations. BMJ, 2008, 336, p. 924–926.
CHENG, AL., KANG, YK., CHEN, Z., et al. Efficacy and safety of sorafenib in patients in the Asia-Pacific region with advanced hepatocellular carcinoma: a phase III randomised, doubleblind, placebo-controlled trial. Lancet Oncol, 2009, 10, p. 25–34.
CHO, YK., KIM, JK., KIM, MY., RHIM, H., HAN, JK. Systematic review of randomized trials for hepatocellular carcinoma treated with percutaneous ablation therapies. Hepatology, 2009, 49, p. 453–459.
International Agency for Cancer Reseach. GLOBOCAN 2002. http://www-dep. iarc.fr (accessed January 20,2010).
International Consensus group for hepatocellular neoplasia. Pathologic diagnosis of early hepatocellular carcinoma: a report of the international consensus group for hepatocellular neoplasia. Hepatology, 2009, 49, p. 658–664.
KAMATH, PS., WIESNER, RH., MALINCHOC, M., et al. A model to predict survival in patients with end-stage liver disease. Hepatology, 2001, 33, p. 464–470.
LIN, SM., LIN, CJ., LIN, CC., HSU, CW., CHEN, YC. Radiofrequency ablation improves prognosis compared with ethanol injection for hepatocellular carcinoma
<
or = 4 cm. Gastroenterology, 2004, 127, p. 1714–1723.
LIVRAGHI, T., MELONI, F., Di STASI, M., et al. Sustained complete response and complications rates after radiofrequency ablation of very early hepatocellular carcinoma in cirrhosis: Is resection still the treatment of choice? Hepatology, 2008, 47, p. 82–89.
LLOVET, JM., BRUIX, J. Systematic review of randomized trials for unresectable hepatocellular carcinoma: Chemoembolization improves survival. Hepatology, 2003, 37, p. 429–442.
LLOVET, JM., RICCI, S., MAZZAFERRO, V., et al. Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma. N Engl J Med, 2008, 359, p. 378–390.
LLOVET, JM., SCHWARTZ, M., MAZZAFERRO, V. Resection and liver transplantation for hepatocellular carcinoma. Semin Liver Dis, 2005, 25, p. 181–200.
LOK, AS., SEEFF, LB., MORGAN, TR., et al. Incidence of hepatocellular carcinoma and associated risk factors in hepatitis C-related advanced liver disease. Gastroenterology, 2009, 136, p. 138–148.
LOK, AS., STERLING, RK., EVERHART, JE., WRIGHT, EC., Hoefs, JC., Di BISCEGLIE, AM., et al.; HALT-C Trial Group. Des-gamma-carboxy prothrombin and alpha-fetoprotein as biomarkers for the early detection of hepatocellular carcinoma. Gastroenterology, 2010, 138, p. 493–502.
MAZZAFERRO, V., REGALIA, E., DOCI, R., et al. Liver transplantation for the treatment of small hepatocellular carcinomas in patients with cirrhosis. N Engl J Med, 1996, 334, p. 693–699.
PUGH, RNH., MURRAY-LYON, IM., DAWSON, JL., et al. Transection of the oesophagus for bleeding oesophageal varices. Br J Surg, 1973, 60, p. 646–664.
SANGIOVANNI, A., MANINI, MA., IAVARONE, M., et al. The diagnostic and economic impact of contrast paging techniques in the diagnosis of small hepatocellular carcinoma in cirrhosis. Gut, 2010, 59, p. 638–644.
SCHWARTZ, M. Liver transplantation for hepatocellular carcinoma. Gastroenterology, 2004, 127(Suppl 1), S268–S276.
SINGAL, A., VOLK, ML., WALJEE, A., et al. Meta-analysis: surveillance with ultrasound for early-stage hepatocellular carcinoma in patients with cirrhosis. Aliment Pharmacol Ther, 2009, 30, p. 37–47.
YUEN, MF., TANAKA, Y., FONG, DY., et al. Independent risk factors and predictive score for the development of hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis B. J Hepatol, 2009, 50, p. 80–88.
ZHANG, BH., YANG, BH., TANG, ZY. Randomized controlled trial of screening for hepatocellular carcinoma. J Cancer Res Clin Oncol, 2004, 130, p. 417–422.
e-mail: bruha@cesnet.cz
O autorovi| Doc. MUDr. Radan Brůha, CSc. Univerzita Karlova, 1. lékařská fakulta a Všeobecná fakultní nemocnice, IV. interní klinika