Oddělení klinické hematologie, FN KV, Praha
Patogeneze Hodgkinovy choroby (HD) není doposud zcela objasněna. U více než 50 % případů lze prokázat EBV jako protein nebo DNA. V poslední době byl prokázán klonální rearrangement imunoglobulinových genů v některých Hodgkinových a Reedové-Sternbergových buňkách. Sekvenční analýza těchto genů prokázala vysoké procento somatických mutací, což svědčí pro to, že tyto buňky pocházejí z oblastí zárodečných center lymfatických folikulů. V důsledku toho vznikají problémy v odlišení HD od některých typů non-hodgkinských lymfomů.
Léčba HD se v posledních letech výrazně změnila. Standardní léčbou počátečních stadií onemocnění s výbornými výsledky byla radioterapie extended field (EF). Po této léčbě se však začaly objevovat dlouhodobé následky, zvláště vysoké procento solidních nádorů. EF-radioterapie je proto mnohými studijními skupinami nyní opouštěna a je nahrazována kombinací málo toxické chemoterapie s radioterapií involved field (IF). V intermediárních stadiích, kde léčbou volby byla kombinovaná chemo-radioterapie, je také radioterapie EF nahrazována radioterapií IF. Pouze 50 % pacientů s pokročilými stadii HD, léčených osmi cykly standardní polychemoterapie s následnou radioterapií iniciální velké nádorové masy a reziduálních tumorů, přežije 10 let. Zatímco špatnou prognózu pokročilé HD doposud žádná modifikace standardní chemoterapie nezlepšila, dokázala to intenzifikace dávky nově vyvinutých chemoterapeutických schémat. U pacientů s relapsem pokročilé HD je dlouhodobé přežití po konvenční záchranné léčbě špatné. Četné studie naznačují zlepšení prognózy těchto pacientů pomocí vysokodávkované chemoterapie následované autologní transplantací periferních kmenových buněk.
Klíčová slova:
Hodgkinova choroba - patogeneze - virus Epsteina- -Barrové - chemoterapie - radioterapie
1. Úvod
Hodgkinova choroba (HD) - synonyma: Hodgkinův lymfom, maligní lymfogranulom - je relativně vzácné nádorové onemocnění lymfatické tkáně. Tvoří pouze 0,5 % všech malignit, incidence je 2,9 osob/100 000 obyvatel. V průmyslově vyspělých zemích postihuje více mladé lidi ve věku do třiceti let, častěji onemocní muži (23).
2. Historie
Roku 1832 popsal anglický patolog Thomas Hodgkin ve své práci On Some Morbid Appearances of the Absorbend Glands and Spleen poprvé zvětšení uzlin, které se vyskytuje spolu se zvětšením sleziny (14). Raná historie Hodgkinovy choroby je bohatě dokumentovaná v rozsáhlém souboru literatury, který byl publikován v r. 1948 a obsahuje 572 citací z devatenáctého a první poloviny dvacátého století (17). Proč právě toto dosti vzácné onemocnění poutalo a poutá na sebe takovou pozornost několika generací patologů, onkologů, epidemiologů a dalších odborníků? Přičinila se o to zřejmě již sama výstřední osobnost nadaného britského lékaře Thomase Hodgkina. Byl zbožným kvakerem (což bylo nemoderní) a zároveň aktivistou v boji za práva neprivilegovaných domorodců a Židů. Jeho plodný, tvůrčí a barvitý život byl popsán v několika bibliografiích (23). Zájem o toto onemocnění vyvolávají i další skutečnosti: HD některými svými příznaky budí podezření, že může být způsobena infekčním agens. Jsou to horečky, obvykle se opakující v cyklech (Pel-Epsteinova typu), noční pocení, zvětšení lymfatických uzlin s často dramatickým, náhlým začátkem u dosud zdravých mladých jedinců. Thomas Hodgkin sám považoval onemocnění spíše za hypertrofii lymfatického systému než za zhoubné bujení. Na přelomu století identifikovali rakouský patolog Carl Sternberg a americká patoložka Dorothy Reedová v uzlinách nemocných charakteristické buňky (buňky Reedové-Sternbergovy). Carl Sternberg považoval onemocnění za určitou formu tuberkulózy, Dorothy Reedová rovněž spíše za zánětlivý proces než za malignitu. Na počátku dvacátého století některé práce uváděly jako původce onemocnění baktérie (např. Bacillus Hodgkini, Corynebacterium granulomatis maligni). Průkaz viru Epsteina a Barrové (EBV) v Burkittově lymfomu vedl četné výzkumné týmy k názoru, že tento virus hraje významnou roli i u HD. Celé generace vědeckých pracovníků tedy věřily, že HD je způsobena infekčním agens. Zájem budí také obrovský pokrok v léčbě tohoto onemocnění v posledních desetiletích (23). Do poloviny dvacátého století umírala většina pacientů během několika málo let. K značnému zlepšení výsledků léčby došlo zavedením nových technik radioterapie (vysokovoltážní techniky, lineárních urychlovačů) a radioterapie velkých polí. Použití polychemoterapie v šedesátých letech (MOPP - mustargen, oncovin, prokarbazin, prednizon) a sedmdesátých letech (ABVD - adriablastin, bleomycin, vinblastin, dakarbazin) dále výrazně zlepšilo přežití, zvláště diseminovaného onemocnění HD. V současné době je HD dobře léčitelné onemocnění s pětiletým přežitím lokalizovaného postižení až 90 %. Pokroky v léčbě HD jsou v současné době považovány za příklad úspěchu léčby zhoubných onemocnění vůbec. Do popředí zájmu však začaly vystupovat pozdní následky léčby, především sekundární malignity (26).
3. Etiologie, epidemiologie a souvislost s EBV
V diskusích o etiologii HD má stále významné místo souvislost s EBV. Svědčí pro to následující epidemiologické údaje: HD se vyznačuje věkovou křivkou se dvěma vrcholy v závislosti na demografických podmínkách. Rozlišují se tři epidemiologické vzory: I. typ v rozvojových zemích s prvním vrcholem v časném dětství, s malou incidencí v mladém dospělém věku a s druhým vrcholem ve vyšším věku. III. typ v industrializovaných společnostech s malým výskytem v dětství, prvním vrcholem u mladých dospělých a druhým vrcholem ve vyšším věku. Ve venkovských oblastech industrializovaných zemí se vyskytuje ještě tzv. intermediární typ II. Obdobně jako u infekce virem poliomyelitis představují zvýšené riziko pro vznik onemocnění HD děti ze slabých a mladí dospělí z vyšších socioekonomických vrstev. U poslední zmíněné skupiny je riziko závislé na velikosti rodiny (nižší je v rodinách s více dětmi). Již dříve se z těchto údajů usuzovalo na souvislost s infekčním onemocněním. Prvním důkazem možné kauzální role EBV v patogenezi HD bylo pozorování, že riziko onemocnění je dvakrát až třikrát vyšší po infekční mononukleóze. Bylo též prokázáno, že zvýšený titr protilátek IgG a IgA proti kapsidovému virovému antigenu (VCA) EBV je spojen se signifikantně zvýšeným rizikem vzniku HD. Molekulárně biologickými metodami bylo dále prokázáno, že v industrializovaných zemích je asi v 50 %, v rozvojových zemích ve více než v 90 % všech případů onemocnění prokazován virus EB v Hodgkinových a Reedové-Sternbergových (H-RS) buňkách. Virus v postižených lymfatických uzlinách exprimuje specifické latentní genové produkty. Význam má tzv. latentní membránový protein (LMP-1). Bylo prokázáno, že tento protein má v různých buněčných kulturách schopnost maligní transformace. Přítomností LMP-1 v lymfocytech může dojít k potlačení programované buněčné smrti (apoptózy) cestou zapojení onkogenu bcl-2. Protein LMP-1 je tedy potenciálně transformující protein. Na druhé straně je LMP-1 cílovým antigenem pro cytotoxické T-lymfocyty a může tím mít pro hostitele protektivní funkci.
Primární infekční původ s následným maligním průběhem není vzácností. Známá je souvislost virové papilomatózní infekce a cervikálního karcinomu anebo virové infekční hepatitidy B a primárního karcinomu jater.
Zvýšený výskyt HD, který by svědčil o možnosti přenosu onemocnění na další osoby, však nebyl prokázán v určitých kolektivech (např. školách atd.). O tomto mají být pacienti, jejich rodiny a přátelé informováni.
V etiologii HD mají dále význam genetické faktory. Již dříve bylo pozorováno, že u příbuzných v rodinách pacientů s HD se onemocnění vyskytuje častěji než v ostatní populaci. Dále se HD objevuje častěji v souvislosti s výskytem některých HLA-antigenů, např.: A1, B5, B8 a B18 a HLA - DPB1 0301, častěji onemocní Židé. Vzácný je výskyt HD v některých asijských zemích, například v Japonsku. Vliv zaměstnání byl zjištěn u osob pracujících se dřevem, dále u osob vystavených expozici herbicidů a jiných chemikálií (23, 26, 28).
4. Biologie HD, cytogenetické nálezy, kultivace H-RS-buněk
168 let po prvním popisu onemocnění existuje v patogenezi HD více otevřených otázek než jistých skutečností. Je to způsobeno jednak málo častým výskytem H-RS-buněk v postižené tkáni a jednak jejich obtížnou kultivací in vitro. Uzliny postižené HD obsahují heterogenní směs lymfocytů, histiocytů, eozinofilů, plazmatických buněk, fibroblastů atd. (reaktivní buňky). Buňky považované za maligní substrát onemocnění (mononukleární Hodgkinovy buňky a z nich vznikající polynukleární Reedové-Sternbergovy buňky) reprezentují na rozdíl od všech známých nádorových onemocnění jen 0,1 až 1 % z celkové populace buněk (Obr. 1).
Proto molekulárně biologické, cytogenetické a další metody, užívané u ostatních nádorových onemocnění, selhávají. Zde je metodou volby tzv. molekulární histologie, která pomocí mikromanipulace (skleněnou kapilárou) umožňuje selektivní vynětí jednotlivých H-RS buněk z histologických řezů preparátu (nativního, zmraženého). Amplifikací fragmentů DNA genomu takto izolovaných buněk pomocí polymerázové řetězové reakce (PCR) byla umožněna molekulárně genetická vyšetření jednotlivých H-RS-buněk. Byl tak prokázán rearrangement imunoglobulinových genů, a tím monoklonalita a B-lymfocytární původ minimálně části případů onemocnění HD. V klonálním rearrangementu imunoglobulinových genů H-RS-buněk byl zjištěn vysoký počet somatických mutací. Mutace vznikají zcela náhodně během vývoje B-buněk v zárodečných centrech lymfatických folikulů. B-buňky pro svou normální funkci potřebují kontakt s antigenem, který je zprostředkován pomocí jejich membránového imunoglobulinového receptoru. V případě, kdy je nepříznivými mutacemi imunoglobulinových genů narušena schopnost imunoglobulinových receptorů vázat antigen nebo tvořit protilátky, tyto méněcenné buňky zanikají v zárodečných centrech fyziologickou apoptózou. Buňky vystavené příznivým mutacím vykazují vysokou aktivitu imunoglobulinových genů, exprimují gen bcl-2, unikají apoptóze a dále se vyvíjejí v paměťové B-buňky nebo plazmatické buňky. Velký počet somatických mutací zjišťovaný u LH (lymfocytární a histiocytární buňky u paragranulomu - Hodgkinova lymfomu s lymfocytární predominancí) a H-RS-buněk svědčí pro to, že v zárodečných centrech absolvují několik cyklů. Podobně vysoký počet mutací z ostatních lymfomů mají pouze folikulární lymfomy a difúzní velkobuněčné B-lymfomy. Výsledkem nepříznivých mutací u H-RS-buněk je ztráta produkce imunoglobulinů. H-RS-buňky tyto potenciálně letální mutace přesto přežívají a unikají apoptóze. Mechanizmus, který je ochraňuje před apoptózou, není zcela jasný. Předpokládá se, že významnou roli zde může hrát EBV (viz výše). LH-buňky mají na rozdíl od H-RS buněk zachovanou tvorbu imunoglobulinů, avšak s nízkou afinitou k antigenu. I tyto buňky neznámým mechanizmem unikají apoptóze, Obr. 2 (23).
HD se klinicky často projevuje příznaky podobnými výrazné zánětlivé reakci. Jsou způsobeny specifickou interakcí maligních buněk s buňkami reaktivními, interakcí zprostředkovanou cytokiny, která zčásti objasňuje i korelaci s klinickými a patologickými projevy HD. Mezi cytokiny prokázané u HD patří: interleukiny 1-11, TNF (tumor necrosis factor), LT (lymfotoxin), IFN (interferon), PDGF (platelet-derived growth factor), TGF (transforming growth factor), LIF (leukemia inhibitory factor), GM-CSF (granulocyte macrophage-colony stimulating factor), M-CF (macrophage-colony stimulating factor). Cytokiny nejdříve produkované H-RS-buňkami a posléze i průvodními buňkami mají za následek různé projevy (B-symptomy, fibrotizaci lymfatické tkáně, eozinofilii, plazmocytózu, lehkou trombocytózu, interakci T-lymfocytů s H-RS-buňkami, sníženou imunitu u ještě neléčených jedinců, zvýšenou alkalickou fosfatázu, aktivaci a zmnožení neutrofilů). Většinu lymfocytů v uzlinách postižených HD tvoří aktivované T-lymfocyty (helpery). Tyto lymfocyty a ostatní reaktivní buňky (ne maligní H-RS-buňky) představují populaci se zvýšenou proliferací v postižených lymfatických uzlinách. Lymfocyty nejdříve rostou pomalu a na počátku onemocnění se může měnit jejich množství a tím i velikost uzlin. Primární příčinou zvětšení uzlin u HD je tedy atypická zpětně nelimitovaná imunitní reakce. Důvodem může být neschopnost imunitního systému eliminovat cílový antigen prezentovaný H-RS-buňkami (virový nebo celulární?). HD může být neúspěšným pokusem organizmu eliminovat buňku, která se vymkla fyziologické kontrole růstu a která exprimuje dosud nedefinovaný antigen. V průběhu onemocnění tato neschopnost imunitního systému koinciduje se zvyšující se genetickou alterací buňky, která je způsobena genetickou instabilitou. Tento proces vede v pokročilých stadiích ke vzniku agresivně rostoucího, na terapii refrakterního lymfomu (28).
H-RS-buňky lze jen těžko kultivovat in vitro (ve světě existuje jen 14 uznaných linií H-RS-buněk). Na rozdíl od mnoha hematologických malignit dosud nebyla v H-RS-buňkách prokázána žádná specifická chromozomální aberace, aktivace onkogenů anebo inaktivace supresorových genů (26).
5. Patologie HD, vztah k NHL
REAL-klasifikace (Revised European-American Classification of Lymphoid Neoplasmas) - 1994 a její aktualizovaná verze (1997) dala základ nové všeobecně uznávané WHO-klasifikaci maligních lymfomů. Tato klasifikace již nehovoří o Hodgkinově chorobě, ale o Hodgkinových lymfomech, a rozlišuje dvě rozdílné skupiny: nodulární paragranulom (nodulární Hodgkinův lymfom s převahou lymfocytů) a klasický Hodgkinův lymfom, Tab. 1.
Nodulární paragranulom (nodulární Hodgkinův lymfom s lymfocytární predominancí) je charakterizován nodulární proliferací malých lymfocytů a histiocytů. Mezi nimi je individuálně variabilní počet charakteristických nádorových buněk, které se označují jako lymfocytárně-histiocytární va-rianty Hodgkinových buněk (LH-buňky). Jsou to velké buňky, podobné centroblastům s větším, obvykle laločnatým jádrem, s odlišnými vlastnostmi od diagostických H-RS-buněk, které obvykle chybí. Vzácně se vyskytující difúzní variantu paragranulomu lze jen těžko odlišit od některých typů non-hodgkinských lymfomů, nejčastěji od velkobuněčného B-lymfomu bohatého na T-lymfocyty. Nodulární paragranulom tvoří asi 5 % všech Hodgkinových lymfomů. Biologické projevy tohoto onemocnění jsou od klasické formy odlišné. Je považován za klinicky indolentní a nejméně maligní, často postihuje pacienty mladší 35 let. U části z nich se později rozvine velkobuněčný B non-hodgkinský lymfom (8, 23).
Klasický Hodgkinův lymfom se i podle REAL/WHO klasifikace dělí na čtyři histopatologické typy: bohatý na lymfocyty, typ nodulárně sklerotický, smíšeně buněčný a chudý na lymfocyty. Typ nodulárně sklerotický (40 až 70 %) je nejčastějším histologickým typem v Evropě a USA. Je charakterizován nodulárním růstem. Od ostatních typů se odlišuje sklerotizací a pro tento typ charakteristickými variantami H-RS-buněk, tzv. lakunárními buňkami (jedná se však pouze o artefakt při fixaci buněk). Rozlišují se dva podtypy NS1 (s nižším stupněm malignity) a NS2 (s vyšším stupněm malignity). Může se vyskytovat ve všech lokalizacích, ale častější je v mediastinu. Prognóza je v současné době relativně příznivá (25).
Typ bohatý na lymfocyty, smíšeně buněčný a chudý na lymfocyty mají vždy známky difúzního lymfomu. Rozhodu-jícím momentem histopatologické typizace je zhodnocení podílu lymfocytů a reaktivních buněk proti nádorovým elementům. Typ bohatý na lymfocyty obsahuje jen velmi málo H-RS-buněk. Typ smíšeně buněčný se v ekonomicky vyspělých zemích vyskytuje asi ve 30 % případů, v rozvojových zemích v 50 i více procentech a velmi často bývá asociován s EBV. H-RS-buňky jsou obklopeny pestrým pozadím reaktivní směsi buněk (lymfocytů, histiocytů, plazmatických a epiteloidních buněk). Prognóza je u tohoto histologického subtypu méně příznivá než u typů předešlých. Typ chudý na lymfocyty je v současné době velmi málo diagnostikován (méně než v 5 %) případů. Případy popisované před érou imunohistochemie byly pravděpodobně většinou velkobuněčné anaplastické non-hodgkinské lymfomy. Ani v současné době není tento diagnostický problém vyřešen (25).
Imunohistochemie: má význam v diferenciální diagnostice lymfomů, případně odlišení od reaktivních hyperplazií uzlin. Imunohistochemicky se paragranulom liší od klasického Hodgkinova lymfomu, kde jsou stejné nálezy u všech čtyř subtypů. LH-buňky jsou CD45 pozitivní, CD20 pozitivní; CD15, CD30 negativní. H-RS-buňky jsou CD30 pozitivní, CD15 pozitivní, CD45 negativní a většinou i CD20 negativní, Tab. 2.
Je pro hraniční oblasti mezi Hodgkinovým lymfomem a non- -hodgkinskými lymfomy příznačná morfologická podoba nebo biologické souvislosti? Před nedávnem byla hranice mezi Hodgkinovým lymfomem a non-hodgkinskými lymfomy zcela jasná. Se zlepšující se morfologickou diagnostikou, prohlubujícími se poznatky v imunohistochemii a molekulární biologii se mezi oběma skupinami objevují hraniční případy, přechodné nebo nejasné oblasti (1). Problémem je například odlišení velkobuněčného anaplastického lymfomu, velkobuněčného B-lymfomu bohatého na T-lymfocyty a některých T-lymfomů (Obr. 3 a 4).
V poslední době byla prokázána též existence tzv. kompozitních lymfomů, kdy v jednom tumoru jsou prokázány dva histologicky odlišné lymfomy. U několika případů mediastinálních tumorů byl na jednom místě prokázán difúzní velkobuněčný non-hodgkinský lymfom a klasický Hodgkinův lymfom. Molekulárně biologickými metodami byl zjištěn stejný B-buněčný prekurzor, na který v jeho vývoji působí rozdílné transformující podněty. Kompozitní lymfomy byly většinou diagnostikovány u pacientů ve vyšším věku (2).
Pozn.: V kapitole patologie je používána terminologie patologů, proto se mluví o Hodgkinových lymfomech a nikoli o Hodgkinově chorobě jako v kapitolách ostatních. REAL-klasifikace a nyní její inovovaná forma REAL/WHO považuje termín Hodgkinova choroba a termín maligní lymfogranulom již za překonané (25).
6. Klinický obraz
Prvním příznakem bývá v 90 % lokální zvětšení lymfatických uzlin, které je zpočátku nebolestivé, tuhé, konzistence gumy. Nejčastěji jsou palpačně zvětšeny krční a supraklavikulární uzliny, dále axilární a ingvinální uzliny. Časté je postižení mediastinálních uzlin (samotné postižení mediastina ale jen v 10 %). Izolované postižení abdominálních lymfatických uzlin je dosti vzácné (5 %). Slezina je zpočátku postižena ve více než jedné třetině případů. Normální velikost sleziny nevylučuje její postižení a naopak postižení HD bylo histologicky prokázáno asi jen v polovině případů výrazných splenomegalií. Méně časté je extranodální postižení (většinou plic, kostní dřeně, jater a kostí), Tab. 3.
Málokdy je prvním příznakem onemocnění například syndrom horní duté žíly, způsobený masivním postižením mediastina anebo bolesti a fraktury v důsledku izolovaného postižení kostí atd. Asi u 30 % pacientů se vyskytují iniciálně celkové příznaky (u 10 % pacientů mohou být také prvním projevem onemocnění, např. u skrytého abdominálního postižení). Jsou to tzv. B-symptomy: horečky nad 38 °C (Pel-Epsteinova typu jen vzácně), noční pocení (s nutnou výměnou prádla), ztráta hmotnosti o více než 10 % za posledních šest měsíců. Dalšími příznaky může být pruritus a alkoholová bolest (bolest vznikající několik minut po požití alkoholu - málo častý, ale typický symptom pro HD). HD se neprojevuje specifickými laboratorními změnami. Zvýšení sedimentace erytrocytů ( > 30 mm/h) je zaznamenáno asi u poloviny pacientů, může i několik měsíců předcházet diagnóze a má důležitý prognostický význam. Často dochází ke změně krevního obrazu: anémie (12 %), leukocytóza (27 %), eozinofilie (15 %), lymfopenie (19 %) a někdy i monocytóza. Mezi neobvykle se vyskytující příznaky u HD patří kožní manifestace (specifická, způsobená infiltrací kůže, a nespecifická - erytrodermie, urtika, puchýře atd.), nefrotický syndrom, hemolytická anémie, idiopatická trombocytopenická purpura, postižení CNS a tzv. „ivory vertebrae“ („obratle ze slonoviny“, kde vzniká sklerotizace kosti tlakem lymfatické uzliny), (22, 23, 26).
7. Diagnostika, stadia HD, prognostické faktory, hodnocení výsledků léčby, sledování pacientů po ukončení léčby
7. 1. Stadia HD, prognostické faktory
Na rozdíl od non-hodgkinských lymfomů se HD na počátku onemocnění většinou šíří z postižené uzliny kontinuálně lymfatickými cestami na další skupiny uzlin. Uzlinové postižení má charakteristickou axiální distribuci. Proto je způsob a intenzita terapie přísně závislá na rozsahu onemocnění, které zhruba odpovídá určení stadií dle klasifikace Ann Arbor, založené na určení počtu postižených oblastí a jejich vztahu k bránici a existenci orgánového postižení, Tab. 4.
Označení A znamená chybění, B existenci symptomů: horečky, nočního pocení, hmotnostního úbytku. Klinické stadium (CS) je určeno bez diagnostické laparotomie, patologické stadium (PS) s její pomocí, Tab. 5.
Podle stanoveného stadia onemocnění a existence určitých klinických rizikových faktorů se rozlišují tři prognostické skupiny: počáteční, intermediární a pokročilá stadia HD. Jako rizikové faktory většina studijních skupin definuje: velký mediastinální nádor ( > 1/3 maximálního rozměru hrudníku), masivní postižení sleziny, extranodální postižení, vysokou sedimentaci a postižení 3 nebo více skupin mízních uzlin (23, 24, 26).
7. 2. Diagnostické postupy
Diagnóza má být stanovena výlučně histologicky z dostatečně velké biopsie, pokud možno má být exstirpovaná celá uzlina, která má být vyšetřena zkušeným patologem.
Vzhledem k měnící se strategii léčby HD se mění také spektrum diagnostických výkonů, Tab. 6A. Nezměněný zůstává význam anamnézy (B-symptomy!) a kliniky (postižení periferních lymfatických oblastí) při stanovení stadia onemocnění. Lymfografie a diagnostická laparotomie se splenektomií ztrácejí na významu. Význam má sonografie krku a břicha, CT krku, hrudníku, břicha a pánve, ve speciálních případech magnetická rezonance. Význam galiové scintigrafie a pozitronové emisní tomografie (PET) je třeba prokázat v rámci kontrolovaných studií, Tab. 6B.
Redukce diagnostických postupů na nejnutnější minimum znamená podstatné snížení zátěže pacienta (23, 26).
7. 3. Kontrola efektu léčby, sledování pacientů po ukončení léčby
Během terapie musí být pacient pečlivě sledován (efekt léčby v postižených místech, toxicita léčby, zda není progrese v lokalitách iniciálně nepostižených).
Hodnocení výsledků léčby: se provádí za měsíc až šest týdnů po ukončení léčby přibližně v rozsahu vyšetření provedených před léčbou. Užívá se terminologie definované vedle klinických známek a biochemických nálezů přesnými kritérii nálezů CT, Tab. 7.
Kompletní remise (CR): pacient nemá klinické a další známky HD. Nejistá kompletní remise (CRu uncertain): pacient nemá klinické známky HD, v místě původního postižení přetrvávají radiologické abnormality. K posouzení, zda se jedná o perzistující tumor, nebo jen o reziduální vazivovou jizvu, je nutno indikovat další vyšetření (galiovou scintigrafii, MR). PET je výhodnou metodou k hodnocení regrese onemocnění, je ale ještě třeba delšího zhodnocení ve studiích. Při vysoce suspektních lézích, přetrvávání zvýšené sedimentace (typické pro aktivní HD) je nutno postupovat radikálně a nález ověřit biopsií. Parciální remise je definovaná jako zmenšení postižené uzliny o 50 % jejího delšího průměru, vymizení B-symptomů. Progrese je definovaná jako 25 % zvětšení delšího průměru postižené uzliny anebo objevení se nových lézí a B-symptomů (23, 26).
Pacienty po skončené léčbě je nutné dlouhodobě sledovat: první a druhý rok jednou za tři měsíce, třetí a čtvrtý rok ve čtyřměsíčních intervalech, pátý a šestý rok jednou za půl roku, později pak jednou za rok. Krevní obraz, biochemický profil (Tab. 6A), RTG plic, mají být provedeny při každém vyšetření. Použití, rozsah a frekvence komplikovanějších vyšetření, jako jsou například CT a galiová scintigrafie, jsou velmi rozdílné a jsou předmětem sledování četných studií.
Retrospektivní studie prokazují, že většina relapsů vznikne prvních pět let po terapii a jsou častěji než při pravidelných kontrolách zjištěny u pacientů vyšetřených pro nově vzniklé symptomy, proto je diskutována jejich redukce a důraz se klade na poučení pacienta o okamžité návštěvě lékaře, vyskytnou-li se nějaké problémy. Pravidelné sledování pa-cientů je ale důležité pro hodnocení pozdních následků léčby. Kontrola krevního obrazu je tedy nutná například k zjišťování dysfunkce kostní dřeně atd. U žen se doporučuje po 8 až 10 letech po léčbě provádět jednou za rok mammografii a cytologii z hrdla děložního čípku. Nutné je pravidelné vyšetření funkce štítné žlázy (TSH, FT4) u pacientů po radioterapii plášťového pole a krku.
Vyšetření nutná k stanovení rozsahu relapsu: Doporučuje se stejný rozsah vyšetření jako při první manifestaci HD. Je nutno přesně zjistit typ a toleranci předchozí léčby, počet cyklů, dávku antracyklinů, rozsah a dávku radioterapie, pozdní následky předchozí léčby. Má být provedena revize původní histologie a relaps má být vždy ověřen novou histologií. Je nutno zhodnotit kardiologický nález, zvláště u pa-cientů, kteří absolvovali terapii antracykliny s následnou radioterapií (23).
8. Léčba HD
Pro způsob léčby je rozhodující rozsah onemocnění (stadium) a výskyt klinických rizikových faktorů. V následujícím přehledu je krátce shrnut vývoj terapie v rámci jednotlivých rizikových skupin v průběhu posledních dvaceti let (18, 20, 23).
Pozn.: Radioterapie EF (extended field): ozáření rozšířeného, velkého pole (postižené oblasti lymfatických uzlin + oblastí sousedních), např. plášťové pole - ozáření nadbráničních uzlinových oblastí, obrácené Y - ozáření podbráničních uzlinových oblastí, TNI (total nodal irradiation) - ozáření všech lymfatických oblastí včetně sleziny (STNI). Radioterapie IF (involved field): ozáření pouze postižené oblasti uzlin. Bulk (bulky disease) - masivní postižení lymfatické uzliny, je-li její průměr 5 cm, ev. paket uzlin s průměrem 5 cm.
8. 1. Léčba počátečních stadií
Počátečními stadii rozumíme klinické stadium (CS) I a II bez rizikových faktorů. Dříve byla u těchto stadií prováděna diagnostická laparotomie (splenektomie, klínová excize z jater, četné biopsie abdominálních uzlin), která měla vyloučit okultní, zobrazovacími metodami nezjištěné infradiafragmatické postižení u pacientů s počátečními stadii HD, diagnostikované až v 25 % případů. Tento výkon má však nezanedbatelnou morbiditu a mortalitu. Význam diagnostické laparotomie byl testován v EORTC (European Organisation for Research and Treatment of Cancer) studii H6. Pacienti s počátečními stadii onemocnění bez rizikových faktorů byli randomizováni do dvou skupin. První skupina pacientů s diagnostickou laparotomií byla léčena podle jejího výsledku, tedy při negativním nálezu jen radioterapií, při pozitivním nálezu kombinací chemoterapie a radioterapie. Druhá skupina pacientů bez diagnostické laparotomie byla léčena pouze radioterapií se zahrnutím sleziny do ozařovacího pole. V dlouhodobém přežití nebyl mezi oběma skupinami prokázán žádný signifikantní rozdíl. Proto většina studijních skupin laparotomii v současné době již neprovádí (4).
V počátečních stadiích I a II bez klinických rizikových faktorů byla za zlatý standard terapie dlouhou dobu považována samotná radioterapie. Při použití radioterapie extended field (EF) 30 až 40 Gy dosahuje více než 90 % pacientů kompletních remisí (CR). Dlouhodobé přežití je asi 90 %. Přežití bez známek onemocnění je ovšem signifikantně nižší, protože 25 až 30 % pacientů recidivuje. Většina těchto pacientů dosáhne kompletní remise další chemoterapií. Zlepšení výsledků léčby počátečních stadií, co se týče dlouhodobého přežití, je vzhledem k dosaženým výborným výsledkům sotva možné (15).
Dalším cílem u této skupiny pacientů je snížení toxicity radioterapie EF a snížení počtu častých recidiv předsunutím chemoterapie před radioterapii. Zmenšení ozařovacího pole a dávky radioterapie je významné vzhledem ke snížení vzniku sekundárních neoplazií. Údaje Mezinárodní databáze HD (IDHD - International Database on Hodgkin’s Disease) hovoří o analýze 12 411 pacientů s kumulativní incidencí vzniku sekundární neoplazie 18 % po 20 letech od skončení terapie. Podobné údaje publikovala i Stanfordská skupina. Z výše zmíněných studií vyplývá, že riziko vzniku sekundární leukémie je závislé především na předchozí chemoterapii. Zvýšené riziko solidních tumorů (tvoří převážnou část sekundárních neoplazií) závisí na radioterapii. Dramaticky se zvyšuje riziko karcinomu prsu u žen, které byly ve věku do 30 let ozařovány radioterapií EF (plášťové pole), (13, 23, 29).
Stanfordská skupina, britská skupina BNLI (British National Lymphoma Investigation), EORTC a Manchesterská skupina v několika studiích prokázaly, že při použití krátkých, méně toxických chemoterapeutických schémat v kombinaci s radioterapií IF bylo dosaženo stejných výsledků, co se týče celkového přežití, jako u skupiny pacientů léčených samotnou radioterapií TNI (total nodal irradiation). Období bez progrese onemocnění je u všech těchto studií vyšší o 25 % u skupiny léčené kombinovanou chemo-radioterapií než u skupiny léčené samotnou radioterapií (23).
Mnohé studijní skupiny používají v časných stadiích chemoterapii ABVD (adriamycin, bleomycin, vinblastin, dakarbazin), která je velmi účinná i u pokročilých stadií. Dlouhodobou toxicitu ABVD lze dobře odhadnout. Ve srovnání se schématy s alkylancii (mustargen, cyklofosfamid) je po této léčbě mnohem méně poruch fertility a sekundárních leukémií. Po léčbě nižším počtem cyklů nebyla pozorována klinicky závažná pulmonální ani kardiální toxicita. V současné době není přesně známo, kolik cyklů v kombinované léčbě s radioterapií IF je nutné podat, aby bylo účinně ovlivněno subklinické postižení HD. Toto je v současné době „horkým tématem“ velkých center zabývajících se léčbou HD. DHSG (Deutsche Hodgkin Lymphom Studiengruppe) testuje ve studii pro počáteční stadia HD10, zda je při zachování účinnosti s ohledem na pozdní následky léčby nutno v kombinaci s IF radioterapií (20 nebo 30 Gy) podat 2 nebo 4 cykly ABVD, Tab. 8 (7). Chemoterapie ABVD je v těchto stadiích používaná také např. americkými skupinami: ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) a NCI-C (National Cancer Institute of Canada) (23).
Do této skupiny jsou zařazováni pacienti se stadiem I a II a s rizikovými faktory.
8. 2. Léčba intermediárních stadií
Vzhledem k tomu, že definice rizikových faktorů se různí podle center, není tato skupina mezinárodně jednotná. Na základě pozorování, že tato skupina nemá dostatečně dobré výsledky, je-li léčena pouze radioterapií, byla za standardní léčbu považována kombinace polychemoterapie: 2 cykly COPP (cyklofosfamid, oncovin, prokarbazin, prednizon) + ABVD anebo 4 cykly ABVD + radioterapie, většinou EF. S touto strategií bylo asi v 80 % dosaženo dlouhodobého přežití. Pacienti, kteří nedosáhli kompletní remise nebo u nich došlo k recidivě onemocnění, mají špatnou prognózu podobně jako pacienti v pokročilých stadiích. Střední doba přežití je u nich asi 3 roky. Kombinace polychemoterapie a radioterapie EF představuje značnou zátěž, a je proto nutno u těchto pacientů počítat se zvýšeným výskytem pozdních následků léčby.Cílem nových strategií léčby je vedle snížení počtu recidiv i snížení pozdní toxicity, způsobené především velkým rozsahem a dávkou záření. V současné době jsou u těchto stadií řešeny následující problémy: složení a počet cyklů chemoterapie, rozsah a dávka radioterapie. Internacionálně používaná chemoterapie ABVD (při ověřené velmi dobré účinnosti u pokročilých stadií) je ve srovnání s kombinacemi obsahujícími alkylancia méně toxická. Vzhledem ke špatné prognóze pacientů těchto stadií s progresí nebo recidivou onemocnění jsou zkoušeny účinnější nové strategie používané v léčbě pokročilých stadií: BEACOPP (bleomycin, etopozid, adriamycin, cyklofosfamid, vinkristin, prokarbazin, prednizon) a Stanford V (doxorubicin, vinblastin, mustargen, vinkristin, bleomycin, etopozid, prednizon). Studie DHSG HD11 srovnává pro intermediární stadia chemoterapii 4x BEACOPP bazální s chemoterapií 4x ABVD. Nová chemoterapie německé skupiny BEACOPP je používána v současné studii EORTC pro intermediární stadia H9, kdy je srovnávána chemoterapie 4x ABVD, 6x ABVD, 4x BEACOPP basis. V obou studiích je chemoterapie následovaná radioterapií IF, Tab. 8 (7).
8. 2. 1. Radioterapie intermediárních stadií
Vzhledem k dlouhodobým následkům léčby HD radioterapií EF se pozornost soustředila na možnost redukce rozsahu a dávky radioterapie. Několik randomizovaných studií neprokazuje rozdíl mezi výsledky EF a IF radioterapie po určité chemoterapii. V literatuře lze vyhledat četné retrospektivní studie účinku dávky samotné radioterapie. Za standardní dávku zaručující lokální kontrolu onemocnění byla považovaná dávka 40 Gy. Jen málo prací srovnává účinky různé dávky radioterapie po chemoterapii (30). Analýzou minulých studií DHSG bylo zjištěno, že dávka 20 Gy je rovnocenná dávce 40 Gy v EF po 4 cyklech moderní polychemoterapie (bulky di-sease byla v těchto studiích zářena vždy dávkou 40 Gy). Studie léčby HD u dětí prokázaly, že lze dávku redukovat podle rozsahu chemoterapie na 20 až 25 Gy IF, aniž by byly zhoršeny výsledky léčby. Za standard v nových terapeutických postupech je nyní považována dávka 30 Gy (23). Vzhledem k výše zmíněným studiím je však prospektivně testován účinek radioterapie 20 Gy IF po efektivní chemoterapii - studie DHSG HD10, HD11 (Tab. 8). Očekává se, že redukce radioterapie (dávky i rozsahu) povede k výraznému snížení dlouhodobých následků léčby (pulmonálních, kardiálních a zvláště sekundárních neoplazií) (7).
8. 3. Léčba pokročilých stadií
Pokročilými stadii HD se rozumí obecně stadium IIIB a IV. Většinou je k nim přiřazováno stadium IIB s minimálně jedním z následujících rizikových faktorů (velký mediastinální nádor, masivní postižení sleziny nebo extranodální postižení) a stadium IIIA minimálně s jedním rizikovým faktorem. Výsledky léčby pokročilých stadií byly doposud neuspokojivé. Po pěti letech je FFTF (freedom from treatment failure - období bez selhání léčby) 45 až 55 % a SV (survival - přežití) okolo 65 %. Jak vyplývá z nízkých hodnot SV, je u těchto pacientů účinnost záchranné léčby malá. Proto je právě zde důležité zlepšit strategii primární léčby (23).
8. 3. 1. Chemoterapeutické režimy používané v léčbě pokročilých stadií HD
MOPP (mustargen, oncovin, prokarbazin, prednizon) - tato kombinovaná chemoterapie, kterou začal používat v šedesátých letech DeVita, se ukázala účinnou právě u pokročilých stadií HD. Měla výrazně lepší efekt než do té doby používaná léčba jedním cytostatikem anebo radioterapií (3, 19, 23).
ABVD (adriablastin, bleomycin, vinblastin, dakarbazin). Různé modifikace chemoterapie MOPP nezlepšily výsledky léčby. Teprve toto schéma s nezkříženou rezistencí, vyvinuté Bonadonnou v sedmdesátých letech, rozšířilo léčebné možnosti. Pacienti, kteří recidivovali po léčbě MOPP nebo po jejích modifikacích, byli účinně léčeni pomocí ABVD. V randomizovaných studiích bylo prokázáno, že ABVD je účinnější než MOPP (CR 82 % a 67 %). Přežití bez příznaků onemocnění bylo po 5 letech 61 % a 50 %. Tedy ABVD nebo ABVD alternující s MOPP bylo považováno za standardní terapii Hodgkinovy choroby (3, 23).
Hybridní režimy: Četné studijní skupiny používaly v léčbě „hybridních schémat“, ve kterých byla všechna účinná cytostatika kombinována v každém cyklu chemoterapie, s předpokladem, že takto bude potlačen vznik nádorové rezistence. Velké randomizované studie však vyšší účinnost MOPP/ABV a podobných hybridních schémat proti klasickému alternujícímu schématu M(C)OPP/ABVD nebo samotnému ABVD neprokázaly (5, 23, 26). Pozn.: V některých zemích, např. v Německu, byl mustargen (mechloretamin) nahrazen cyklofosfamidem (C).
Z výsledků četných studií léčby pokročilé HD vyplývá závěr: Standardní chemoterapií pokročilých stadií HD je chemoterapie obsahující antracykliny. Mezi výsledky léčby samotným ABVD, alternujícím schématem MOPP/ABVD a hybridním schématem MOPP/ABV není statisticky významný rozdíl. Tyto chemoterapie mají četná indukční selhání (10 až 20 %) a relapsy (20 až 30 %), (11, 23).
8. 3. 2. Eskalace dávky
Zatímco špatnou prognózu pokročilé HD doposud žádná modifikace standardní chemoterapie nezlepšila, dokázala to intenzifikace dávky nově vyvinutých chemoterapeutických schémat, umožněná aplikací růstových faktorů. Mezi tato schémata patří chemoterapie Stanford V a BEACOPP. Stanford V je chemoterapií s intenzifikací dávky cytostatik (doxorubicin, vinblastin, mustargen, etopozid, vinkristin, bleomycin, prednizon) + radioterapie IF 36 Gy. Chemoterapie trvá jen 12 týdnů ve srovnání s 6 až 8 měsíci standardní terapie (MOPP/ABVD). Zahrnuje nízkou kumulativní dávku doxorubicinu a bleomycinu. Pětileté výsledky léčby jsou velmi dobré: přežití bez selhání léčby 89 %, celkové přežití 96 %. Jedná se však o nerandomizovanou studii s relativně malým počtem pacientů (11, 16, 23). DHSG vyvinula počátkem devadesátých let intenzifikovanou chemoterapii BEACOPP (bleomycin, etopozid, doxorubicin, cyklofosfamid, vinkristin, prokarbazin, prednizon). Principem této chemoterapie je: akcelerace (intenzifikace času), intenzifikace dávky, přidání etoposidu a podání nejúčinnějších cytostatik na začátku každého cyklu, (6), Tab. 9.
Ve studii DHSG HD9 (1993 - 1998) bylo uvedené schéma v bazální (intenzifikace času) a eskalované formě (intenzifikace času a dávky) srovnáváno s doposud zlatým standardem (COPP/ABVD). V eskalovaném rameni byl pro snížení hematologické toxicity aplikován G-CSF (granulocyte colonys-timulating factor - růstový faktor neutrofilních granulocytů). Ozařují se jen iniciální oblasti „bulky disease“ a reziduální tumory. Do studie bylo celkem randomizováno 1313 pacientů, před 1. 11. 1997 bylo vyhodnoceno 1070 randomizovaných. Do ramene A (chemoterapie COPP/ABVD) bylo randomizováno 262 pacientů, do ramene B (chemoterapie BEACOPP bazální schéma) 405 pacientů, do ramene C (BEACOPP eskalovaný) 403 pacientů. Studie prokázala lepší výsledky chemoterapie BEACOPP než doposud standardní léčby COPP + ABVD. BEACOPP eskalovaný (rameno C) je účinnější než v bazálním dávkování, což je patrné zvláště v nízkém procentu progresí a časných relapsů (progrese onemocnění do 3 měsíců od ukončení léčby A > B > C (12 %, 8 %, 2 %)) (9, 21).
8. 3. 3. Prognostické faktory
Další velmi důležitou a nezodpovězenou otázkou je časná identifikace pacientů, kteří po terapii recidivují (10, 24). Hasenclever v mezinárodní studii zaměřené na definování prognostického indexu u pokročilé HD uvádí sedm rizikových faktorů, které mají význam pro prognózu pacienta. Přítomnost každého z nich zhoršuje prognózu o 7 až 8 % při pětiletém sledování. Jsou to: věk 45 let, mužské pohlaví, stadium IV, albumin 40 g/l, hemoglobin 10,5 g/dl, počet leukocytů 15 x 109/l, počet lymfocytů 0,6 x 109/l anebo 8 %. Srovnají-li se výsledky léčby pacientů se čtyřmi a více rizikovými faktory léčenými standardní chemoterapií COPP/ABVD s výsledky pacientů léčených chemoterapií BEACOPP, je patrný přesvědčivý rozdíl. Standardní terapie výrazně diskriminuje prognosticky nevýhodnou skupinu (12). Přestože Stanford V je významným protokolem zlepšujícím prognózu pacientů s pokročilými stadii HD, má poněkud horší výsledky u pacientů se třemi a více rizikovými faktory. Právě pro tyto pacienty, dříve s bezvýchodnou prognózou, je chemoterapie BEACOPP efektivní. Prognostický index může být využíván k definování rizikové skupiny s nízkým a vysokým rizikem. Účinnější chemoterapie (např. BEACOPP) snižuje význam rizikových faktorů (11).
8. 3. 4. Radioterapie pokročilých stadií HD
Význam radioterapie v pokročilých stadiích HD je sporný. Prokázala to metaanalýza 1740 pacientů z IDHD léčených ve 14 studiích, které srovnávají výsledky pacientů léčených standardní polychemoterapií s následnou radioterapií a bez ní. Bylo zjištěno, že pacienti léčení chemo-radioterapií mají dokonce horší celkové přežití než pacienti léčení pouze chemoterapií (častější vznik dlouhodobých následků léčby). Nyní je proto uvažováno o redukci radioterapie (11).
8. 3. 5. Současné studie a další perspektivy v léčbě HD
Současná studie DHSG pro pokročilá stadia HD12 je zaměřená na redukci toxicity při zachování výborných výsledků eskalované formy chemoterapie BEACOPP. Pacienty randomizuje do čtyř ramen, BEACOPP eskalovaný 8 cyklů s/nebo bez radioterapie, BEACOPP eskalovaný 4 cykly s/nebo bez radioterapie, Tab. 8. Některými evropskými skupinami jsou připravovány randomizované studie srovnávající nový standard DHSG-chemoterapie - eskalovaný BEACOPP s chemoterapií ABVD, doposud uznávanou jako „zlatý standard“. Patří mezi ně francouzská skupina GELA (Groupe d’études des lymphomas de l’adulte) a italské skupiny. V USA jsou současně plánovány randomizované studie srovnávající Stanford V s chemoterapií ABVD (7).
8. 4. Léčba recidiv
8. 4. 1. Recidivy po radioterapii
Pacienti s recidivou po samotné radioterapii mohou být léčeni standardní chemoterapií, např. ABVD nebo BEACOPP (analogicky léčbě pokročilých stadií). Obvyklými schématy (MOPP/COPP/ABVD) je dosaženo 50 až 80 % dlouhodobých remisí.
8. 4. 2. Recidivy po chemoterapii
Pacienty s progredující nebo recidivující HD po primární chemoterapii (30 až 50 %) lze rozdělit do 3 rizikových skupin. Jen zřídka jsou u pacientů s primárně progresivním onemocněním (nebylo u nich nikdy dosaženo kompletní remise, ev. progrese nastala do 3 měsíců po skončení léčby) po konvenční záchranné léčbě pozorovány dlouhodobé remise. U pacientů s časnou recidivou (kompletní remise kratší než jeden rok) je počet dlouhodobých přežití po této léčbě nižší než 10 % a u pacientů s pozdní recidivou (kompletní remise trvala déle než jeden rok) se pohybují literární údaje mezi 30 až 60 %. Při použití HDT (high dose therapy - vysokodávkovaná chemoterapie) + ASCT (autologous stem cell transplantation - autologní transplantace periferních kmenových buněk) bylo dosaženo slibných výsledků i u skupiny pacientů s primárně progredujícím onemocněním. Například EBMT (European Bone Marrow Transplant) referuje o pětiletém období bez progrese onemocnění a celkovém přežití 30 a 34 % u 290 pacientů. Lepší jsou výsledky HDT + ASCT u pacientů s recidivou (po určité době trvání kompletní remise). Skupina EBMT u těchto pacientů publikovala retrospektivní analýzu (1984 - 1995), ve které uvádí pětileté období bez progrese onemocnění v 45 % a celkové přežití v 49 %. V randomizovaných studiích recidiv, srovnávajících konvenční záchrannou léčbu s HDT + ASCT (např. německá studie HDR1), byly prokázány statisticky významně lepší výsledky ve skupině s HDT + ASCT, co se týče přežití bez příznaků onemocnění. Rozdíl v dlouhodobém přežití však zatím není statisticky významný.
U mladších pacientů s HLA-shodným sourozencem a rezistentním onemocněním se v poslední době uplatňuje i alogenní transplantace kostní dřeně nebo periferních kmenových buněk. V současné době skupina EBMT připravuje studii, která má zhodnotit význam tohoto postupu.
Účinnou, ale spíše paliativní terapii (se 40% nadějí na odpověď) představuje léčba mnohočetných relapsů gemcitabinem v kombinaci s dexametazonem. Imunoterapie recidiv HD patří zatím mezi experimentální postupy (bispecifické protilátky anti-CD25 a 30, imunotoxiny atd.) (11, 23, 26).
8. 5. Léčba paragranulomu (Hodgkinova lymfomu s lymfocytární predominancí - LPHD)
Většina pacientů s tímto histologickým typem (60 až 70 %) je diagnostikována ve stadiu IA a 90 % těchto pacientů přežívá více než 10 let. Umírají spíše na dlouhodobé následky terapie (sekundární malignity) než na základní onemocnění. U některých však vznikají non-hodgkinské lymfomy. Ve velké mezinárodní studii ETLF - LPHD (European Task Force on Lymphoma - Project on LPHD) bylo zjištěno, že pacienti s recidivami LPHD přežívají déle než recidivující pacienti s ostatními histologickými typy. Recidivy se většinou objevují v periferních uzlinách, nepostihují slezinu, nepostihují extranodální lokalizace. Za 15 let mají někteří pacienti až sedm relapsů. Jsou známy údaje o pacientech se stadiem IA, kteří nebyli léčeni vůbec nebo jen chirurgicky. U některých z nich docházelo po letech k progresi (často opakovaně) a léčbou bylo vždy dosaženo kompletní remise. V současnosti se pro pacienty se stadiem IA jako terapie doporučuje pouze radioterapie postižené oblasti lymfatických uzlin (IF). Je ale nutné bezpečně vyloučit abdominální postižení, protože stadium III a IV má většinou stejně špatnou prognózu jako ostatní typy HD (8, 23).
8. 6. Souhrn a nezodpovězené otázky v léčbě HD
V současné době je standardní léčbou pro počáteční a intermediární stadia kombinace chemoterapie s radioterapií IF 20 až 30 Gy. U pacientů s počátečními stadii je vhodná nízko toxická chemoterapie, u pacientů s intermediárními stadii je nutná účinná chemoterapie. Pro pokročilou HD je nezbytná léčba obsahující antracykliny (ABVD nebo BEACOPP), účinnost léčby zvyšuje přiměřená intenzifikace času a dávky chemoterapie (s podporou růstových faktorů). V současné době není identifikována skupina pacientů „s vysokým rizikem“, kteří by byli v první remisi indikováni k HDT + ASCT. Pro pacienty počátečních a intermediárních stadií zůstávají otevřené následující otázky: intenzita chemoa radioterapie, kvalita života po kombinované chemo-radioterapii, prognóza pacientů s relapsy po uvedené léčbě. Pro pacienty s počátečními stadii není přesně dořešena volba chemoterapie s nejnižší toxicitou. Pro pacienty s intermediárními stadii je významné, zda má být použito intenzivnější chemoterapie, např. BEACOPP. Pokud jde o pacienty s pokročilou HD, je třeba zodpovědět otázky nejúčinnější léčby, její optimální intenzity (čas, dávka, rytmus, trvání), redukce akutní a dlouhodobé toxicity. Velmi důležitou otázkou je po intenzivní chemoterapii pokročilých stadii HD nutnost radioterapie. Nejlepší strategií léčby progresí a relapsů HD je prevence selhání primární léčby, což potvrzují výsledky chemoterapie BEACOPP. Většina těchto přesně definovaných otázek se stala předmětem sledování ve velkých multicentrických studiích, které buď již probíhají, anebo jsou pro nejbližší období plánovány (23).
9. Pozdní následky léčby HD
Díky dlouhodobému přežívání pacientů s HD bylo možno získat četné zkušenosti s pozdními následky léčby. Jedná se především o sekundární neoplazie a poškození různých dalších orgánů.
Mezinárodní databáze HD referuje po dvaceti letech od ukončení terapie o 18 % riziku vzniku sekundární malignity (viz kapitolu 8.1). Akutní leukémie vznikají ve 3 %, non-hodgkinské lymfomy v 1,6 % a solidní tumory ve 13 %. Většina akutních leukémií je pozorována v intervalu mezi třetím a desátým rokem po léčbě. Jedná se převážně o akutní myeloidní leukémie, které jsou téměř bez výjimky rezistentní na léčbu (s celkovým pětiletým přežitím pod 5 %). Mustargen užívaný v chemoterapii MOPP je výrazně leukemogenní. Dalšími rizikovými faktory jsou aplikovaná dávka cytostatika a věk nad čtyřicet let. U pacientů léčených podle schématu ABVD je riziko vzniku sekundární leukémie výrazně nižší. Rizikové faktory pro vznik non-hodgkinských lymfomů jsou méně známé. Je například popisován vývoj Hodgkinova lymfomu s lymfocytární predominancí (paragranulom) do non-hodgkinského lymfomu. Tento subtyp je podle některých studií považován za rizikový faktor vývoje sekundární neoplazie ve formě non–hodgkinského lymfomu. Není však vyloučeno, že se jednalo o chybnou primární diagnózu (viz výše). Doposud bylo po iniciální terapii podceňováno riziko vzniku solidních tumorů. Stalo se tak nejspíš vzhledem k nezbytné dlouhé době sledování, protože solidní tumory se vyvíjejí relativně pozdě. Ještě po sedmnáctém roce sledování po ukončení léčby stoupá jejich incidence. K rizikovým faktorům patří vyšší věk a radioterapie. V několika studiích však bylo prokázáno (viz kapitolu 8. 1) dramatické zvýšení rizika karcinomu prsu u žen, které byly v dětském nebo mladistvém věku ozářeny technikou plášťového pole (Graf 1, Tab. 10).
Dalšími následky léčby HD jsou poruchy fertility, většinou u pacientů, kteří byli léčeni chemoterapií MOPP nebo COPP. Rovněž tyto následky jsou méně časté po léčbě ABVD. Po kombinaci COPP/ABVD v závislosti na počtu cyklů chemoterapie má 86 % mužů azoospermii a 77 % žen sníženou sekreci FSH a LH.
Hypotyreózy vznikají asi za tři až čtyři roky u 25 až 50 % pa-cientů po radioterapii oblasti krku. Plicní poškození (Závěr
Za pokroky v léčbě stojí obrovské úsilí předních světových onkologických pracovišť. Je důležité, aby péče o pacienty s HD (většinou velmi mladé) byla soustředěna do specializovaných center s možností komplexní onkologické péče s kvalitní mezioborovou spoluprací, zahrnující přesnou diagnostiku a odpovídající terapii, která může zaručit trvalé vyléčení a minimalizaci pozdních následků (23).
e-mail: markova@fnkv.cz
Literatura
1. Bättig B., Müller-Garamvoelgyi E., Cogliatti B.: T-cell-rich B-cell non-Hodgkin’s lymphoma mimicking Hodgkin’s disease. Leuk.Lymphoma, 33, 1999, 3-4: 393-398
2. Bräuninger A., Hansmann M. L., Strickler J. G., et al.: Identification of common germinal-center B-cell precursors in two patients with both Hodgkin’s disease and non-Hodgkin’s lymphoma. N. Engl. J. Med., 340, 1999: 1239-1247
3. Canellos G. P., Anderson J. R., Propert K., et al.: Chemotherapy of advanced Hodgkin’s disease with MOPP, ABVD or MOPP alternating with ABVD. N. Engl. J. Med., 327, 1992: 1478-1484
4. Carde P., Hagenbeek A., Hayat M., et al.: Clinical staging versus laparotomy and combined modality with MOPP versus ABVD in early - stage Hodgkin’s disease. The H6 twin randomized trials from the European Organization for Research and Treatment of Cancer Lymphoma Cooperative Group. J. Clin. Oncol., 11, 1993: 2258-2272
5. Connors J. M., Klimo P., Adams M., et al.: MOPP/ABV hybrid versus alternating MOPP/ABVD for advanced Hodgkin’s disease. Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 11, 1992: 317-322
6. Diehl V., Franklin J., Hasenclever D., et al.: BEACOPP: a new regimen for advanced Hodgkin’s disease. Ann. Oncol., 9, 1998: 67-71
7. Diehl V.: German Hodgkin Study Group. Study protocols for primary treatment (HD10, HD11, HD12), Third Edition, May 1999, Cologne
8. Diehl V., Sextro M., Franklin J., et al.: Clinical presentation, course, and prognostic factors in lymphocyte-rich classical Hodgkin’s disease: report from the European Task Force on Lymphoma project on lymphocyte-predominant Hodgkin’s disease. J. Clin. Oncol. 17, 1999, 3: 776-783
9. Diehl V., Sieber M., Franklin J., et al.: Dose escalated BEACOPP chemo-therapy for advanced Hodgkin’s disease: promising results of the fourth interim analysis of the HD9 trial. Ann. Oncol., 10, 1999, Abstr. 061, s. 22
10. Dienstbier Z., Chytrý P., Heřmanská Z., et al.: A multivariate analysis of prognostic factors in adult Hodgkin’s disease. Neoplasma, 36, 1989: 447-451
11. Engert A., Wolf J., Diehl V.: Treatment of advanced Hodgkin’s lymphoma: standard and experimental Approaches. Semin. Hematol., 36, 1999, 3: 282-289
12. Hasenclever D., Diehl V.: A prognostic score for advanced Hodgkin’s disease. N. Engl. J. Med., 339, 1998: 1506-1516
13. Henry-Amar M.: Second cancer after the treatment for Hodgkin’s disease: a report from the International Database of Hodgkin’s Disease. Ann. Oncol., 3, 1992: 117-128
14. Hodgkin T.: On some morbid appearances of the absorbent glands and spleen. Med. Chir. Trans., 17, 1832: 68
15. Hoppe R. T.: Radiation therapy in the management of Hodgkin’s disease. Sem. Oncol., 6, 1990: 704-715
16. Horning S. J.: Brief chemotherapy (Stanford V) and involved field radio-therapy are highly effective for advanced Hodgkin’s disease. Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 17, 1998: 59, 16a
17. Hoster H. A., Dratman M. B.: Hodgkin’s disease 1832 - 1947, Cancer. Res., 8, 1948, part I: 1, part II: 49
18. Klener P.: Současný stav léčebných možností u maligních lymfomů. Čas. Lék. Čes., 132, 1993, 9: 261-265
19. Koza I., Bohunický L., Švančárová L., et al.: Treatment of advanced Hodgkin’s disease with modified MOPP regimens. A long term observation. Neoplasma, 36, 1989, 6: 709-718
20. Krahulová M., Pisarčíková M., Adam Z., Vorlíček J., et al.: Tolerance a výsledky léčby Hodgkinovy choroby. Vnitř. Lék., 41, 1995, 4: 243-247
21. Marková J., Malinová B., Stříteský J., Diehl V.: Léčba pokročilých stadií Hodgkinovy choroby podle protokolu Deutsche Hodgkin Lymphom Studiengruppe (DHSG). Naše zkušenosti a výsledky. Klin. Onkol., 11, 1998, 2: 50-54
22. Marková J., Deckert-Schlüterová M., Wiestler O. D., et al.: Primární manifestace Hodgkinovy choroby v centrálním nervovém systému. Prakt. Lék., 78, 1998, 9: 482-485
23. Mauch P. M., Armitage J. O., Diehl V., et al.: Hodgkin’s disease, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 1999, 802s.
24. Melínová L., Heřmanská Z., Halíková J., Dienstbier Z., et al.: Význam postižení mediastina a dalších rizikových faktorů pro přežití nemocných s Hodgkinovou chorobou. Vnitř. Lék., 41, 1995, 5: 307-312
25. Plank L., Fakan F.: Bioptická typizácia a klasifikácia Hodgkinových lymfómov - prehľad stavu v roku 1998. Vnitř. Lék., 45, 1999, 3: 186-192
26. Tesch H., Bohlen H., Wolf J., et al.: Pathogenese und Therapie des Hodgkin-Lymphoms. Med. Klin., 93, 1998, 2: 82-90
27. Valagussa P., Santoro A., Bonadonna G.: Thyreoid, pulmonary, and cardiac seguelae after treatment for Hodgkin’s disease. Ann. Oncol., 3, 1992: 111-115
28. Wolf J., Tesch H., Engert A., et al.: Die Biologie des Hodgkin-Lymphoms. Onkologe 2, 1996: 118-125
29. Wolf J., Schellong G., Diehl V.: Breast Cancer Following Treatment of Hodgkin’s Disease - More reasons for Less Radiotherapy? Eur. J. Cancer., 33, 1997: 2293-2294
30. Zittoun R., Audebert A., Hoerni B., et al.: Extended versus involved fields irradiation combined with MOPP chemotherapy in early clinical stages of Hodgkin’s disease. J. Clin. Oncol., 3, 1985: 207-214
Obr. 1 - Histologický preparát lymfatické uzliny postižené Hodgkinovou chorobou. Ojedinělé buňky Hodgkinovy a Reedové-Sternbergovy jsou obklopeny velkým počtem malých benigních lymfocytů, histiocytů, eozinofilů a plazmatických buněk.