2. interní klinika FN a LF UK, Centrum preventivní medicíny, Plzeň
Klíčová slova:
esenciální arteriální hypertenze - inzulinová rezistence - sympatická aktivita - retence sodíku - hyperglykémie - alterace tkáňového renin-angiotenzinového systému
Esenciální arteriální hypertenze (AH) tvoří 95 % všech arteriálních hypertenzí; definujeme-li AH jako systolický krevní tlak (TK) 140 mm Hg a vyšší a diastolický TK 90 mm Hg a vyšší, je její prevalence v dospělé populaci v průměru 30 % (1, 2). Z hlediska patogeneze je AH označována za multifaktoriální onemocnění, tj. nemoc, na jejímž vzniku se podílí mnoho faktorů. Jedná se o genetické faktory, které dosud nejsou zcela prozkoumány, a faktory zevního prostředí a životního stylu, tj. především vysokoenergetická tučná strava, nadbytečné solení, vysoká spotřeba alkoholu, nedostatek pohybu, kouření a psychosociální stres. Takový životní styl vede u jedinců s genetickou predispozicí ke vzniku nadváhy a/nebo obezity, která často vede ke vzniku AH. Esenciální AH se většinou nevyskytuje jako pouhé zvýšení systolického a/nebo diastolického krevního tlaku (TK), ale je většinou spojena s dalšími rizikovými faktory pro aterosklerózu a její komplikace, kam patří např. non-HDL hypercholestero lémie, porucha inzulinové rezistence, porušená glukózová tolerance anebo diabetes mellitus (DM) 2. typu. Z tohoto důvodu se dnes uvádí, že esenciální AH je metabolická choroba.
Společný výskyt AH a DM je ve vyspělých zemích světa velmi častý a stoupá především s věkem. Hypertenze se u diabetiků oproti nediabetické populaci vyskytuje dvakrát častěji (3). Také v naší Plzeňské longitudinální studii PILS II z r. 1988 se AH vyskytovala u téměř 70 % všech diabetických nemocných. DM byl definován podle anamnézy diabetu anebo zjištěné glykémie nalačno 7 mmol/l a více a prevalence dosahovala 9 %; AH byla definována podle zavedené antihypertenzní terapie nebo podle TK 130/85 mm Hg a vyšší – průměr ze dvou standardních kauzálních měření (4).
Kombinace DM a AH je velmi maligní. Patogeneze společného výskytu AH a DM 2. typu předpokládá existenci společné dědičnosti polygenního typu. Byly např. popsány polymorfizmy glykogenové syntetázy a genu pro receptor angiotenzinu II, které jsou spojeny s vyšším výskytem obou chorob. Existuje řada mechanizmů, u nichž bylo prokázáno, že se podílejí na vzniku hypertenze u diabetiků (Tab. 1). Jedná se především o zvýšený obsah směnitelného sodíku v organizmu osob s DM. Předpokládá se, že na zvýšení retence sodíku se např. podílí zvýšený sodíko-glukózový kotrans port v proximálním tubulu ledvin, hyper inzulinémie, extravaskulární přesun tekutiny a sodíku do intersticia a buněk a snad i zhoršená tubulární odpověď na atriální natriuretický faktor. Zvýšený obsah sodíku a hyperglykémie zvětšují extracelulární objem tekutiny a zvyšují filtraci v glomerulu. Hyperglykémie působí toxicky na endotelové buňky cév a snižuje jejich schopnost relaxace. Glyko sylace proteinů a další proliferativní změny ve stěně cév vedou k zužování jejich průsvitu, k akceleraci aterogeneze, zvyšování periferní cévní rezistence a tím ke zvýšení TK.
Inzulinová rezistence a zvýšená aktivita sympatického nervového systému jsou v poslední době nejvíce diskutovanými mechanizmy, které se podílejí na současném výskytu hypertenze a metabolických poruch v rámci metabolického syndromu inzulinové rezistence (5).
V naší plzeňské metabolické studii jsme u dobrovolníků vybraných z populace (n = 100) kvantitativně určili inzulinovou rezistenci pomocí inzulin supresního testu a zjistili jsme, že osoby ve 4. kvartilu inzulinové rezistence (tj. inzulinorezistentní osoby) měly kromě klasických faktorů, popsaných Reavenem, také významně vyšší srdeční frekvenci odečtenou z klidové EKG křivky oproti osobám bez inzulinové rezistence. Srdeční frekvence je nejdostupnější marker sympatické nervové aktivity (6). Zvýšená sympatická nervová aktivita je vyjádřena již u osob bez porušené glukózové tolerance a zůstává u osob s DM a AH společným rizikovým faktorem vysoké kardiovaskulární morbidity a mortality. Metabolické poruchy provázející DM, tj. hyperglykémie, zvýšený non-HDL cholesterol, porušená fibrinolýza aj. spolu se zvýšeným TK vedou k rychlejšímu poškozování malých i velkých artérií a k akceleraci aterogeneze a jejích komplikací. Postižení velkých cév (tj. makroangiopatie), které se nacházejí především na srdci, v mozku, v karotických tepnách a v tepnách dolních končetin, vedou k rozvoji ischemické choroby srdeční, rozvoji mozkových příhod a k ischemické chorobě dolních končetin. Následky makroangio patií se vyskytují častěji u osob s DM 2. typu. Diabetici jsou považováni za vysoce rizikové osoby, jejichž koronární riziko je stejně vysoké jako koronární riziko osob po infarktu myokardu (7). Přítomnost hypertenze u osob s DM zvyšuje riziko mikroi makroangiopatických komplikací. Epidemiologické studie ukazují, že kardiovaskulární mortalita je 2 až 4krát vyšší u osob s DM. Osoby s DM mají 3krát vyšší výskyt mozkových příhod a 8krát vyšší výskyt ischemické choroby dolních končetin oproti osobám bez DM. Je-li DM kombinován s AH, stoupá kardiovaskulární mortalita až 6krát a je-li přítomna proteinu rie, stoupá kardiovaskulární mortalita až 35krát (8)!
Jak lze ovlivnit vysoké riziko makroi mikrovaskulárních komplikací diabetiků s hypertenzí?
Základem terapie AH a DM je režimová léčba tj. úprava životních návyků. U obou nemocí má prvořadý význam nekouření, dodržování racionální diety a dostatečná pohybová aktivita. Kouření zvyšuje sympatickou nervovou aktivitu a zhoršuje inzulinovou rezistenci a přispívá tak k rozvoji diabetu u inzulinorezistentních osob (9). Kouření přispívá k rozvoji endotelové dysfunkce v artériích různého kalibru, u kouřících diabetiků vede k rozvoji a progresi albuminurie (10). Kouření nepříznivě ovlivňuje koagulaci a fibrinolýzu: zvyšuje hladinu fibrinogenu, agregaci destiček, počet leukocytů a viskozitu krve. Všemi uvedenými mechanizmy kouření zvyšuje riziko trombózy a zhoršuje již zvýšený sklon diabetiků a hypertoniků ke koagulaci.
Zásady racionální diety u nemocných s DM a AH se téměř shodují se zásadami racionální výživy u zdravých osob (11). U diabetiků je nutno zcela vyřadit monosacharidy. U obézních osob jde především o redukci energetického příjmu. Omezením příjmu tuků (na 30 % celkového energetického příjmu) lze nejvíce redukovat energetický příjem a omezením nasycených mastných kyselin ve prospěch nenasycených lze ovlivnit riziko aterosklerózy a také trombózy. Asi 55 až 60 % energetického příjmu by mělo být kryto polysacharidy – převážně čerstvou zeleninou. I když otázka živočišných bílkovin je stále diskutována, řada autorů dokazuje, že omezení živočišných bílkovin má u osob s DM 1. i 2. typu důležitou úlohu v prevenci diabetické nefropatie.
Za protektivní fyzickou aktivitu v prevenci aterosklerózy považujeme jakýkoliv pohyb. Doporučuje se zejména aerobní cvičení po dobu 20 až 30 minut 4 až 5 krát týdně. Pohybovou aktivitu je nutné dávkovat individuálně i v závislosti na terapii diabetu inzulinem (nebezpečí hypoglykémie při vyšší fyzické aktivitě). Pravidelná pohybová aktivita pomáhá redukovat tělesnou hmotnost, snižuje tonus sympatiku ve prospěch parasympatiku a krevní tlak. Tím se redukuje inzulinová rezistence. Pohyb snižuje náchylnost k trombóze a přispívá k pocitu životní pohody (11).
Hyperglykémie je jedním z rizikových faktorů vysokého rizika komplikací u diabetiků. O těchto komplikacích se dnes již nepochybuje. Z epidemiologických studií je známo, že zvýšení glykovaného hemoglobinu HbA1C o 1 % zvyšuje kardiovaskulární riziko o 10 % (12). Přesto téměř desetiletá britská prospektivní studie u diabetiků 2. typu (UKPDS) prokázala, že přísnější léčba hyperglykémie (HbA1C 7 % oproti 7,9 %) významně ovlivnila výskyt mikrovaskulárních komplikací o 25 % (p = 0,0099), ale výskyt infarktu myokardu redukovala statisticky nevýznamně o 16 % (p = 0,052) a vůbec neovlivnila výskyt iktů (13).
Přísnější kontrola hypertenze (cílový TK v průměru 144/82 mm Hg oproti 154/87) měla stejný dopad na mozkové příhody jako u nediabetické populace (pokles o 44 %, p = 0,013), avšak významně neovlivnila výskyt infarktu myokardu. Přísnější léčba hypertenze významně redukovala výskyt mikroangiopatií (o 37 %, p = 0,0092) (Tab. 2). Ze studie vyplynulo, že u diabetiků je důležitým přístupem k ovlivnění vysokého rizika cévních komplikací diabetu důsledná léčba hypertenze. Ve studii UKPDS při porovnání účinnosti terapie betablokátory a ACE inhibitory (captopril byl podáván pouze 1 anebo 2krát denně tj. byl poddávkován) na výskyt komplikací nebyl nalezen významný rozdíl (14).
Studie HOT jasně ukázala, že diabetici profitují z vyšší redukce TK – pod 138/83 mm Hg oproti nediabetikům, kteří již z vyšší redukce TK neprofitují. Cílovou hodnotou TK pro diabetiky je proto TK nižší než 130/85 mm Hg. Velkým přínosem studie HOT byl poznatek, že léčba kyselinou acetylosalicylovou (75 mg denně) u hypertoniků významně snižuje riziko infarktu myokardu (15).
Názory na volbu antihypertenziva pro farmakologickou léčbu hypertenze se u DM stále vyvíjejí podle výsledků postupně dokončovaných velkých klinických studií (16). Diuretika (hlavně diuretika metabolicky neutrální jako např. indapamid, metipamid) a selektivní betablokátory zůstávají u všech hypertoniků léky první volby podle současných Doporučení diagnostických a léčebných postupů u arteriální hypertenze (17). Podle nedávných studií bylo zjištěno, že blokátory kalciových kanálů a ACE inhibitory jsou léky, které rovněž snižují morbiditu a mortalitu na kardiovaskulární choroby a proto budou jistě v krátké době zařazeny při léčbě hypertenze mezi léky první volby. Řada klinických studií prokázala, že ACE inhibitory a některé kalciové blokátory (non-dihydropyridinového typu) mají reno protektivní účinky nezávislé na snížení systémového TK; redukují proteinurii ev. albuminurii a oddalují selhávání ledvin u osob s nefropatiemi, neboť zlepšují endotelovou dysfunkci, upravují hyperfiltraci glomerulů (působí vazodilatačně především na v. efferens) a působí navíc antiproliferativně. ACE inhibitory mají kromě antihypertenzivního účinku řadu dalších aditivních účinků, ze kterých profitují hlavně inzulinorezistentní osoby a osoby s DM. Jedná se o snížení aktivity sympatického nervového systému, renin-angiotenzinového systému a inzulinové rezistence; ACE inhibitory významně snižují PAI-1 (inhibitoru 1 pro plazminogenový aktivátor) a zlepšují tím fibrinolytickou aktivitu.
Ze studie HOPE je známo, že ACE inhibitory (ramipril v dávce 10 mg denně) po pětileté terapii významně snižují výskyt DM a že osoby s DM měly větší prospěch z terapie v prevenci kardiovaskulárních nemocí a cévních komplikací než nediabetici (18). Na základě této studie lze předpokládat, že indikace ACE inhibitorů se budou dále rozšiřovat, např. možná budou indikovány u všech osob s DM.
Také v naší klinické studii o léčbě hypertenze u diabetiků 2. typu jsme zjistili, že ACE inhibitory po roční terapii, oproti krátkodobě působícím kalciovým blokátorům dihydropyridinového typu, významně snížily albuminurii a lépe udržovaly glomerulární filtraci. Účinek verapamilu byl během prvních 3 měsíců léčby podobný účinku ACE inhibitorů, v dalším období se však albuminurie vrátila k původním hodnotám (6).
Vzhledem k tomu, že cílovým TK v léčbě hypertenze u DM je TK 130/85 mm Hg a nižší, téměř nikdy nevystačíme pouze s léčbou jedním antihypertenzním lékem, ale musíme přistoupit ke kombinované terapii. Kombinovaná terapie má řadu výhod. Často můžeme použít nižší dávky jednotlivých léků, neboť dobře zvolená antihypertenziva se ve svém účinku většinou potencují. Nižší dávka léku snižuje riziko vzniku nežádoucích účinků. Vhodná kombinace antihypertenzních léků může snížit nežádoucí projevy druhého antihypertenziva – např. diuretikum může vést k hypokalémii a ACE inhibitor vede k udržování kalia. Vhodnou skupinou léků se zdá být i nová generace centrálních sympatomimetik (např. moxonidin), která jsou vhodná především ke kombinované terapii. Sympatickou nervovou aktivitu snižují centrálně a zlepšují inzulinovou rezistenci.
Pro snížení rizika kardiovaskulárních nemocí u osob s AH a DM je důležitá také redukce non-HDL cholesterolu. Velké prospektivní statinové studie prokázaly, že u diabetiků s manifestní ischemickou chorobou srdeční snižují statiny morbiditu a mortalitu na kardiovaskulární choroby stejně dobře jako u nediabetiků. Je třeba ještě prokázat, zda také diabetici bez manifestní ischemické choroby srdeční budou z terapie statiny profitovat.
Vysoké riziko makroa mikroangiopatických komplikací u nemocných s AH a DM je třeba ovlivnit snížením hyper glykémie, krevního tlaku a léčbou dyslipidémie. Kromě režimových opatření je u těchto vysokorizikových osob velmi důležité intenzivní farmakologické snižování krevního tlaku. Antihypertenzní terapie by měla být zahájena včas a antihypertenziva by měla být vybírána individuálně podle současného výskytu orgánových komplikací, ostatních rizikových faktorů a přidružených chorob.
Litratura
1. Cífková R., et al.: Decreased prevalence and improved control of hypertension in the Czech Republic. Am J Hypert 1999; 12: 94A K044
2. Rosolová H., Šimon J., Šefrna F.: Pilsen Longitudinal Study II - essential hypertension and metabolic risk factors. Acta Cardiol 1997; 2: 197-198
3. Perušičová J., Neuwirt K.: Epidemiology of diabetes mellitus in Prague. Proceeding of the EASD Prague 1992
4. Mayer O. jr.: Kandidátská disertační práce, Plzeň 1998
5. Reaven G. M., Landsberg, Lithell: Hyper tension and associated metabolic abnormalities - the role of insulin resistance and the sympathoadrenal system. New Engl J Med 1996; 334: 374-381
6. Rosolová H.: Arteriální hypertenze a diabetes mellitus v: Perušičová J.: Trendy soudobé diabetologie, Galén 1999: 11-33
7. Haffner S. M., Lehto S., Ronnemaa T., et al.: Mortality from coronary heart disease in subjects in Type 2 diabetes and in nondiabetic subjects with and without prior myocardial infarction. New Engl J Med 1998; 339: 229-234
8. Morrish N. J., Stevens L. K., Head J., et al.: A prospective study on mortality among middle-aged diabetic patients (the London Cohort of the WHO Multinational Study of Vascular Disease in Diabetics) II: Associated risk factors. Diabetologia 1998; 33: 542-548
9. Facchini F. S., Hollenbeck C. B., Jeppesen J., et al.: Insulin resistance and cigarette smoking. Lancet 1992; 339: 1128-1130
10. Celermajer D. S., Mark R. A., Clarkson P., et al.: Passive smoking and impaired endothelium-dependent arterial dilatation in healthy young adults. New Engl J Med 1996; 334: 150-154
11. Šimon J., Rosolová H., Šamánek M.: Doporučení pro prevenci ischemické choroby srdeční a dalších komplikací aterosklerózy v klinické praxi i v populaci. Cor Vasa 1998; 40: K99-106
12. Barret-Connor E. M.: Does hyperglycemia really cause coronary heart disease ? Diabetes Care 1997; 20: 1620 - 1623
13. UK Prospective Diabetes Study Group: Intensive blood-glucose control with sulfonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes. Lancet 1998; 352: 837-853
14. UK Prospective Diabetes Study Group: Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38. Brit. Med J 1998; 317: 703-712
15. Hansson L., Zanchetti A., Carruthers S. G., et al.: Effect of Intensive Blood Pressure Lowering and Low Dose Aspirin in Patients with Hypertension: Principal Results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) Randomised Trial. Lancet 1998; 351: 1755-1762
16. Rosolová H.: Nové přístupy v léčbě hypertenze u metabolických onemocnění. Čas. Lék. čes. 1998; 137: 372-377
17. Horký K., Widimský J., Cífková R.: Doporučení diagnostických a léčebných postupů u arteriální hypertenze. Hypertenze, bulletin České společnosti pro hypertenzi, 1998; 1: 3-11
18. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators: Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, Ramipril, on cardiovascular events in high risk patients. New Engl J Med 2000; 342: 145-153
e-mail: rosolova@fnplzen.cz
