MUDr. Jindřich Olšovský
Masarykova univerzita Brno, FN u sv. Anny, II. interní klinika, Diabetologické centrum
Klíčová slova
diabetes mellitus 1. typu • diabetes mellitus 2. typu • hypertenze • nefarmakologická léčba hypertenze • diuretika • inhibitory ACE • beta-blokátory • blokátory kalciových kanálů • AT1-blokátory
S arteriální hypertenzí se setkáváme jak u pacientů s diabetes mellitus (DM) 1. typu, tak u diabetiků 2. typu, ale také u nemocných s ostatními typy diabetu. Koincidence obou těchto projevů je vysoká a pro prognózu svých nositelů velmi významná. Jak hypertenze, tak diabetes mellitus představují samostatný nezávislý kardiovaskulární rizikový faktor. Souběžný výskyt obou těchto faktorů kardiovaskulární riziko výrazně zvyšuje. Různé klinické a populační studie prokázaly 2–3násobnou prevalenci hypertenze u diabetiků 1. i 2. typu než v nediabetické populaci. Prevalence stoupá s věkem. Diabetes mellitus je nezávislým rizikovým faktorem u obou pohlaví(1). Riziko je vyšší u žen, kde je jeho zásluhou eliminována jinak nižší vulnerabilita ke kardiovaskulárním chorobám(2).
V ČR se na základě průřezového vyšetření rizikových faktorů kardiovaskulárních onemocnění, provedeného na pracovišti preventivní kardiologie v IKEM v letech 1997–1998, odhaduje počet osob postižených diabetes mellitus a hypertenzí na více než 450 tisíc.
U diabetiků 1. typu se nejčastěji setkáváme s hypertenzí, která souvisí s diabetickou nefropatií. U diabetiků 2. typu bývá hypertenze jedním z projevů tzv. metabolického syndromu v souvislosti s inzulínovou rezistencí. V rámci metabolického syndromu se hypertenze projevuje obvykle dříve než diabetes mellitus. Takto postižení nemocní bývají navíc nositelé ještě řady dalších rizik ve vztahu ke kardiovaskulární prognóze (obezita, dyslipidémie, prokoagulační stav apod.).
Hypertenze zvyšuje současně i výskyt mikrovaskulárních komplikací diabetu, zejména nefropatie, ale i retinopatie. Předpokládá se, že 30–75 % všech komplikací diabetu je způsobeno hypertenzí. Na tuto skutečnost poukazují například výsledky studie UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study), viz Tab. 1.
Jestliže se uvádí výskyt hypertenze u diabetiků 40–80 % v závislosti na věku, dalším velmi významným faktorem, podle kterého se výskyt hypertenze u diabetiků 1. i 2. typu různí, je albuminurie. Mikroalbuminurie (MAU) je jednak časným markerem iniciálního stadia diabetické nefropatie, ale současně i nezávislým ukazatelem endoteliální dysfunkce, tedy kardiovaskulárního rizika. U DM 2. typu je výskyt hypertenze u nemocných s MAU 2krát vyšší než u pacientů s normoalbuminurií. Pacienti s makroalbuminurií mají potom ještě 2krát vyšší výskyt hypertenze než nemocní s mikroalbuminurií.
Základním léčebným cílem hypertenze je snížení kardiovaskulární morbidity a mortality. To kromě snížení krevního tlaku vyžaduje i agresívní ovlivnění všech reverzibilních rizikových faktorů, především obezity, dyslipidémie, diabetu, kouření apod. Podle studie HOT (Hypertension Optimal Treatment) se riziko kardiovaskulárních komplikací snižuje o 50 % při dosažení diastolického TK pod 80 mmHg oproti diastolickému TK pod 90 mmHg. Tento výsledek zcela koresponduje i s výsledky studie UKPDS(3). Už v roce 1997 podle VI. Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure byla za cílovou hodnotu TK u diabetiků stanovena hodnota TK nižší než v nediabetické populaci, a to hodnota pod 130/80–85 mmHg. VII. Report výše citovaného orgánu z roku 2003 tuto hodnotu potvrzuje. Obdobná jsou i doporučení WHO/ISH (World Health Organization/International Society of Hypertension Guidelines for the Management of Hypertension) z roku 1999 a česká doporučení z roku 2001(4). U pacientů s diabetickou nefropatií by měla být léčba ještě agresívnější.
Přestože nesporně nejdůležitějším posláním antihypertenzní terapie je dosažení cílových hodnot TK, vyskytují se u jednotlivých skupin antihypertenzív jak pozitiva, tak i negativa při použití u diabetiků. Vždy je nejprve zapotřebí využít nefarmakologických opatření a farmakoterapii potom volit individuálně s ohledem na přítomné problémy, komplikace diabetu a přidružená onemocnění. U většiny nemocných je zapotřebí k dosažení cílových hodnot TK využívat kombinace antihypertenzív. Právě kombinační terapie umožňuje dobře erudovanému lékaři nabídnout pacientovi maximální množství pozitivních efektů při minimalizaci vedlejších účinků, z nich zejména negativních metabolických účinků nebo negativního vlivu na inzulínovou rezistenci. Přes obecně individuální přístup k terapii hypertenze u diabetes mellitus lze akceptovat určitá zobecňující doporučení – doporučení pro léčbu hypertenze u diabetiků – Tab. 2.
Nefarmakologická léčba představuje změnu životního stylu(5). Obecně jde o snížení tělesné hmotnosti, zejména u osob s nadváhou a obezitou. Pacienti značně profitují z 5–10% redukce původní hmotnosti a jejího udržení. Dále jde o kvalitativní úpravu diety – jednak o omezení tuků pod 30 % celkové energetické hodnoty diety, jednak o zvýšení podílu komplexních sacharidů – zejména vlákniny, a jednak o omezení přívodu sodíku pod 6 g/den. Změna životního stylu spočívá také v nekuřáctví a omezení spotřeby alkoholu za den pod 30 g etanolu u mužů a 20 g etanolu u žen. Neméně významnou složkou nefarmakologických opatření je fyzická aktivita, doporučuje se zejména středně namáhavá aerobní zátěž minimálně 4krát týdně v trvání více než 30 minut.
Farmakoterapie. Pokud se nepodaří dosáhnout cílových hodnot TK za pomocí těchto nefarmakologických opatření, navazuje medikamentózní léčba. V léčbě hypertenze u diabetiků používáme následující třídy antihypertenzív: diuretika, beta- -blokátory, inhibitory ACE, dlouhodobě působící blokátory kalciových kanálů, antagonisty receptorů angiotenzinu II, tzv. AT1-blokátory, alfa-blokátory, centrálně působící látky a antihypertenzíva s přímým vazodilatačním účinkem. Pro prvních pět uvedených tříd byly podány důkazy o snížení kardiovaskulární morbidity a mortality(6). Nefroprotektivita byla prokázána pro inhibitory ACE u DM 1. i 2. typu, pro některé blokátory kalciových kanálů u DM 2. typu, pro některé antagonisty receptorů angiotenzinu II u DM 2. typu, pro kombinaci inhibitor ACE a kalciový blokátor u DM 2. typu a zcela recentně i pro kombinaci inhibitor ACE a AT1-blokátor u DM 1. i 2. typu.
Diuretika. Thiazidy ovlivňují pozitivně hypervolémii u DM 2. typu. Jejich nevýhodou je dyslipidémie, hyperglykémie, hyperinzulinémie, hypokalémie, hypomagneziémie, hyperurikémie a sexuální dysfunkce. Malé dávky thiazidů (12,5–25 mg hydrochlorothiazidu) mají malé riziko výše uvedených metabolických odchylek. Studie SHEP (Systolic Hypertension in the Elderly Program) prokázala, že diabetici s izolovanou systolickou hypertenzí, léčení chlortalidonem v dávce 12,5–25 mg, profitovali z léčby více než hypertonici bez diabetu. Thiazidy navíc výrazně potencují efekt inhibitorů ACE. S výhodou u diabetiků lze využít i nethiazidová chlorosulfamoylová diuretika (metipamid, indapamid), která neovlivňují ani lipidový ani sacharidový metabolismus. Kličková diuretika mají slabší antihypertenzní účinek, lze je však podávat i u těžšího poškození ledvin (GF pod 0,6 ml/s). Vliv na lipidový i sacharidový metabolismus je méně výrazný než u thiazidů.
Beta-blokátory. Mají prokázanou kardioprotektivitu. Selektivní beta-blokátor je lékem volby u nemocných s ICHS, u diabetiků je profit z této terapie vyšší než v nediabetické populaci. Beta- -blokátory mají řadu dalších indikací, které mohou vést k jejich přednostní volbě, jako například u anginy pectoris, u pacientů po infarktu myokardu, u některých poruch srdečního rytmu apod. Na druhé straně mohou být u diabetiků i zdrojem řady problémů, např. erektilní dysfunkce, únavy, poruch spánku. Z hlediska vlivu na sacharidový metabolismus jsou nepříznivé neselektivní beta-blokátory, zhoršují inzulínovou rezistenci. Navíc negativně ovlivňují sekreci inzulínu u DM 2. typu, která je beta-dependentní. U DM 1. typu mohou vyvolat těžkou a protrahovanou hypoglykémii, jednak cestou blokády glykogenolýzy v játrech i ve svalu a jednak blokádou sekrece kontrainzulárních hormonů. Navíc mohou beta-blokátory maskovat příznaky hypoglykémie, zejména tachykardii a třes. Hypoglykémie přitom může vyvolat hypertenzní krizi, když při beta-2 blokádě pokračuje alfa stimulace. Negativní je i riziko hyperkalémie. U osob s ICHDK mohou zhoršit klaudikace tím, že snižují periferní průtok. Uvedená nebezpečí jsou větší u neselektivních beta-blokátorů, malá u selektivních. Kardioselektivita beta-blokátorů je relativní, s rostoucí dávkou klesá. Z toho pro praxi plyne bezpečnější podávání menších dávek. Lipidový metabolismus ovlivňují negativně jak neselektivní, tak i kardioselektivní beta-blokátory. Beta-blokátory s ISA mají minimální vliv na metabolismus sacharidů i lipidů. Beta-blokátory tedy rozhodně nesmějí být rutinně odepírány diabetikům. Jednoznačně jsou indikovány u diabetiků v sekundární prevenci po infarktu myokardu.
Inhibitory ACE. Jsou ze všech tříd nejvíce používaným a doporučovaným antihypertenzívem u diabetiků. Zlepšují citlivost na inzulín a nemají negativní vliv ani na sacharidový, ani na lipidový metabolismus. Donedávna byly lékem první volby u DM 1. i 2. typu bez postižení ledvin i s postižením ledvin. U diabetiků 2. typu s postižením ledvin je dnes nahrazují již AT1-blokátory. Podle doporučení v ČR jsou lékem volby u hypertoniků s chronickým srdečním selháním nebo asymptomatickou dysfunkcí levé komory srdeční, u diabetické nefropatie a dále u hypertenze při parenchymatózním onemocnění ledvin, provázeným proteinurií nebo renální insuficiencí. Jsou dále vhodné u hypertrofie levé komory a dyslipidémie. K dispozici jsou výsledky mortalitních studií, připomínám CAPPP (Captopril Prevention Project)(7), STOP Hypertension-2, FACET, ABCD, HOPE(8). Mají riziko hyperkalémie. Nebezpečné jsou u pacientů se stenózou renální artérie.
Blokátory kalciových kanálů. Uplatňují se zejména preparáty s protrahovaným účinkem a vazoselektivitou (dihydropyridiny II. generace). Jsou metabolicky neutrální. V kombinaci s inhibitory ACE některé dokonce zlepšují inzulínovou senzitivitu. Některé z blokátorů kalciových kanálů snižovaly v některých pozorováních mikroalbuminurii (nikordipin, diltiazem, amlodipin). U diabetiků bez postižení ledvin, kam patří už mikroalbuminurie, jsou lékem první volby, zejména při přítomnosti ICHDK. Obavy z vyšší kardiovaskulární morbidity a mortality u diabetiků rozptýlily studie SYST-EUR(9) a INSIGHT(10).
Blokátory angiotenzinu II na úrovni AT1-receptorů (AT1-blokátory). Mají minimální metabolické účinky. Donedávna představovaly náhradu inhibitorů ACE (ACE-I), ve stejných indikacích, tam, kde nebyly ACE-I tolerovány (kašel). Pro losartan, irbesartan, valsartan byla prokázána nefroprotektivita. Na základě výsledků Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE)(11) se jejich indikace rozšiřuje na diabetes mellitus 2. typu s diabetickou nefropatií, diabetickou mikroalbuminurií, na proteinurii, hypertrofii levé komory srdeční, kombinační léčbu u těžších forem hypertenze. Zcela v poslední době jsou důkazy i pro zesílení renoprotektivního efektu při kombinaci inhibitor ACE a blokátor AT1 (Parving a spol., 2002 a 2003). Jak ve studii LIFE, ve větvi s losartanem, tak ve studii HOPE, ve větvi s ramiprilem, byla prokázána nižší manifestace diabetes mellitus u rizikových osob, v porovnání s kontrolami. Tyto léky by potencionálně mohly oddálit manifestaci diabetu u nemocných s metabolickým syndromem s hypertenzí bez diabetu.
Alfa-blokátory. Z metabolického hlediska jsou velmi výhodné. Nejvíce zlepšují inzulínovou senzitivitu. Na základě studie ALLHAT(12) není doxazosin doporučován v monoterapii jako antihypertenzívum prvé linie. Neměl by být podáván nemocným s manifestním nebo latentním srdečním selháním. Zůstává však velmi užitečným lékem v kombinaci antihypertenzív, zejména jako 4., nebo 5. lék do kombinace u nemocných se závažnou nebo rezistentní hypertenzí. Další indikací u mužů je benigní hyperplazie prostaty. Nevýhodou je ortostatická hypotenze, zejména u pacientů s autonomní srdeční neuropatií.
Selektivní agonisté imidazolinových receptorů snižují centrální sympatický tonus, zlepšují inzulínovou senzitivitu a jinak jsou metabolicky neutrální.
Centrální alfa2-agonisté. Neovlivňují v terapeutických dávkách ani hladiny glykémie, ani lipidů, jen metyldopa má negativní vliv na lipidy. Nepříznivé vedlejší účinky jsou impotence, ortostatická hypotenze, ospalost, sucho v ústech. Jsou rezervovány zejména pro ty situace, kde jsou jiná antihypertenzíva neúčinná.
Pro kombinaci antihypertenzív platí u diabetiků stejná pravidla jako v nediabetické populaci.
Závěr.Nejdůležitější je dosažení cílové hodnoty TK pod 130/80 mmHg. U diabetiků je nutné při poměrně častém výskytu autonomní srdeční neuropatie měřit TK nejen vsedě, ale i ve stoje. Dosažení účinné kontroly hypertenze lze nejlépe ověřit pomocí 24hodinového monitorování TK.
Literatura
1. Grundy, SM., Benjamin, IJ., Burke, GL., et al. Diabetes and cardiovascular disease. A statement for health care professionals from the American Heart Association. Circulation, 1999, 100, p. 1134–1146.
2. Wilson, PW., D´Agostino, RB., Levy, D., et al. Prediction of coronary heart disease using risk factor categories. Circulation, 1998, 97, p. 1837–1847.
3. UK Prospective Diabetes Study Group. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes, UKPDS 38. Br Med J, 1998, 317, p. 703–713.
4. Horký, K., Widimský, J., sen., Cífková, R., et al. Doporučení diagnostických a léčebných postupů u arteriální hypertenze (verze 2000). Cor et vasa, 2001, 43, Kardio K6–K15.
5. Olšovský, J. Hypertenze a diabetes mellitus. In ŠPINAR, J., VÍTOVEC, J., ZICHA, J., et al. Hypertenze, diagnostika a léčba. Praha : Grada Publishing, 1999, s. 121–128.
6. Cífková, R. Hypertenze a diabetes mellitus. In WIDIMSKÝ, J., et al. Hypertenze. Praha : Triton, 2002, s. 291–301.
7. Hansson, L., Lindholm, LH., Niskanen, L., et al. The Captopril Prevention Project (CAPPP) randomized trial. Lancet, 1999, 353, p. 611–616.
8. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators: Effect of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus. Lancet, 2000, 355, p. 253–259.
9. Tuomilehto, J., Rastenyte, D., Birkenhäger, WH., et al. Effect of calcium channel blockade in older patients with diabetes and hypertension. N Engl J Med, 1999, 340, p. 677–684.
10. Brown, M., Castaigne, A., de Leeuw, PW., et al. Intervention as a Goal in Hypertension Treatment (INSIGHT). Lancet, 2000, 356, p. 366–372.
11. Dahlöf, B., Devereux, RB., Kjeldsen, SE., et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE). Lancet, 2002, 359, p. 995–1003.
12. Antihypertensive Therapy and Lipid Lowering Heart Attack Trial (ALLHAT) Collaborative Research Group: ALLHAT. JAMA, 2000, 283, p. 1967–1975.
e-mail: jindrich.olsovsky@fnusa.cz
Tab. 1 – Význam terapie hypertenze u diabetes mellitus podle UKPDS (1998)
Intenzívní snížení TK snižuje:
n veškeré komplikace diabetu o 24 %
n úmrtí v důsledku diabetu o 32 %
n cévní mozkové příhody o 44 %
n srdeční selhání o 56 %
n mikrovaskulární komplikace DM o 37 %