Klíčová slova
hypertrofie levé komory • tlakové a objemové přetížení • koncentrická remodelace • excentrická hypertrofie • elongace myocytů • ACE-inhibitory • betablokátory
Hypertrofie levé komory (LK) je jednou z adaptačních změn, kterými se myokard vyrovnává s patologickými, ale i s fyziologickými stimuly. Patří tak do skupiny komplexních dějů, které shrnujeme pod pojem strukturální remodelace LK. Hypertrofie nepředstavuje pouze prostý nárůst hmotnosti a tloušťky svaloviny, ale hypertrofický myokard má ve srovnání s nehypertrofovaným zásadně jinou molekulární stavbu, a to nejen kontraktilních proteinů, ale v podstatě celé buňky.
Ke strukturálním a funkčním změnám dochází i na úrovni intersticia. K remodelaci a hypertrofii vede celá řada podnětů. Ty zahrnují jednak hemodynamické stimuly, které navozují odpověď myokardu kompenzující jejich dopady (Obr. 1):• tlakové přetížení u arteriální hypertenze nebo u aortální stenózy vede klasicky ke koncentrické remodelaci nebo hypertrofii,• objemové přetížení, jehož příkladem jsou regurgitační aortální a mitrální vady, způsobuje hypertrofii excentrickou s různým stupněm dilatace komory a elongace myocytů,• komplexními hemodynamickými změnami jsou podmíněny remodelační změny po infarktu myokardu, pokud tento vedl ke ztrátě části funkčního srdečního svalu.
Hypertrofie komory je však zcela nespecifickou odpovědí na poruchu funkce myokardu:• k hypertrofii dochází i u nemocných s poruchami kontraktility a energetické rovnováhy u geneticky podmíněné hypertrofické kardiomyopatie,• u některých metabolických poruch je příčinou porucha funkce buňky, nejčastěji charakteru narušení jejích energetických zdrojů (mitochondropatie) nebo na velmi komplexním podkladě (některá střádavá onemocnění - M. Fabry).
Konečně, o hypertrofii někdy nesprávně hovoříme i v případech, kdy zesílení myokardu není de facto podmíněno hypertrofií myocytů, ale spíše jeho infiltrací a fibrózou. Klasickým příkladem takového postižení je amyloidóza. Důvodem, proč hodnotíme hypertrofii myokardu, je skutečnost, že je významným prognostickým faktorem. Ukazuje se, že její efektivní ovlivnění umožňují pouze některé terapeutické strategie. Kompenzovaná hypertrofie představuje relativně křehkou rovnováhu strukturálních a funkčních změn a může vést snadno k rozvoji srdečního selhání, a to jak na podkladě diastolické dysfunkce, tak na podkladě poruchy kontraktility.¨
Hemodynamické podněty vzniku hypertrofie levé komory
Tlakové přetížení
Příkladem tlakového přetížení jsou například aortální stenóza, arteriální hypertenze, koarktace aorty. Klasická hypotéza vysvětlující, proč tyto děje vedou především ke koncentrické hypertrofii, je založena na předpokladu, že zvýšený transparietální systolický stres navozuje zbytnění myocytů paralelním zmnožením myofibril (Obr. 2). Zesílení stěny normalizuje systolický stres a hypertrofie kompenzuje hemodynamickou situaci natolik, že po mechanické stránce je funkce LK přechodně normalizována.(1) Za zmínku stojí, že se komplexně mění celá geometrie LK také ve smyslu elongace její dutiny do podoby protáhlého elipsoidu.
Předpokladem platnosti této hypotézy je, že stimulus hypertrofie je primárně mechanický. Skutečně, hypertrofii myocytů je možno do určité míry navodit zvýšeným napětím buňky.(2, 3) Prostředníkem k navození trofické odpovědi po stimulaci mechanickými podněty jsou pravděpodobně především mechanosenzitivní iontové kanály(4) a aktivace proteinkinázy C spojená s následnou fosforylací.(5) Přestože je ejekční frakce geometrickými změnami normalizována, je systolická funkce porušena - hypertrofie potencuje radiální funkci myokardu, ale funkce longitudinální klesá a klesá také kontraktilita individuálních myocytů. Je proto možná i hypotéza, že zvýšený afterload vede nejprve k alteraci kontraktility, a teprve tyto děje vedou ke kompenzatorní hypertrofii LK. Ta pak umožní udržení normálních hodnot ejekční frakce a tím i srdečního výdeje.(6)
Hypertrofie navozená patologickými stimuly je však spojena s řadou maladaptivních dějů. Dochází ke zhoršení využití energie v myocytech a celková energetická náročnost kontrakce a relaxace je zvýšena. Hypertrofie je spojena s ději vyvolávajícími intersticiální fibrózu, a to včetně apoptózy samotných myocytů. Zde se významným způsobem uplatňují neurohormonální vlivy, především působením angiotenzinu II,(7) aldosteronu a TGF-beta (transforming growth factor beta), FGF (fibroblast growth factor)(8) a vliv sympatoadrenálního systému.(10, 11) Naopak proti apoptotickým dějům působí například IGF-I (insulin-like growth factor I) a ANP (atriální natriuretický peptid).(12) Existuje tedy i třetí hypotéza předpokládající primární neurohormonální aktivaci trofických systémů. Tato hypotéza vysvětluje, proč u některých nemocných není kompenzace systolického stresu adekvátní a u některých je naopak přehnaná. Její zastánci upozorňují na skutečnost, že samotná aktivace trofických dějů působením mechanických podnětů není schopna vysvětlit děje pozorované in vivo.
Hypertrofie i fibróza vedou ke zhoršenému plnění myokardu. To navozuje jednak další hemodynamické podněty remodelace, ale především vyvolává u řady nemocných symptomy srdečního selhání a další aktivaci neurohormonálních systémů, především sympatoadrenálního. Zhoršení diastolické funkce alteruje i koronární průtok subendokardiálními vrstvami srdečního svalu. Koronární rezervu snižují strukturální mikrovaskulární změny a neadekvátní denzita kapilár v poměru k hypertrofovanému myokardu.
Ischémie je dále potencována zvýšenými energetickými nároky hypertrofických myocytů.(1) Otázkou, která vzbuzuje nejvíce diskusí, je způsob, jakým dochází k přechodu kompenzované koncentrické hypertrofie v dilatované srdce se systolickou dysfunkcí. V nedávné epidemiologické studii 3042 nemocných v Cardiovascular Health Study prokázali Drazner et al., že u nemocných v nejvyšším kvartilu hmotnosti levé komory byla incidence snížené ejekční frakce během 5 let 14,8 %, zatímco v kvartilu nejnižším pouze 4,8 %.(13) Tento jev je tedy celkem běžný a jeho vysvětlení důležité. Přechod nelze vysvětlit pouze zvýšenou incidencí ischemické choroby srdeční u nemocných s hypertenzí, i když tato se na vzniku systolické dysfunkce nepochybně také podílí.
Problematickým prvkem při interpretaci epidemiologických dat u hypertenzních nemocných je skutečnost, že koncentrická hypertrofie nebo remodelace nejsou jediným typem hypertrofie, který u nemocných s hypertenzí vidíme. Překvapivě častou je totiž hypertrofie excentrická.(14) Tito nemocní mají přitom normální parametry systolické funkce, zvýšený srdeční výdej a jejich periferní cévní rezistence je téměř normální.(15) I to ukazuje na skutečnost, že vznik hypertrofie nemůžeme vysvětlit jen hypotézou založenou na mechanické představě normalizace systolického stresu.
Je nespornou skutečností, že přechod od hypertrofie kompenzované k dekompenzaci s poklesem systolické funkce je spojen s dalšími remodelačními ději především ve smyslu dilatace dutiny levé komory. Je však známo, že extracelulární matrix udržuje myokardiální architekturu poměrně konstantní a brání jejím prudkým změnám. Ke vzniku dilatace komory je nutné narušení kolagenu působením matrixových metaloproteináz. Jejich působení je za normálních okolností brzděno působením TIMP (tkáňových inhibitorů matrixových metaloproteináz). V okamžiku, kdy je rovnováha mezi TIMP a metaloproteinázami posunuta ve prospěch posledně jmenovaných, dochází k destrukci kolagenu a k remodelačním změnám. V regulaci trofických změn a aktivace metaloproteináz se dále uplatňují již výše zmíněné neurohormonální systémy a oxidativní stres.(16)
Pozorování u neoperovaných nemocných s aortální stenózou ukázala, že tlakové přetížení vede nejprve ke vzniku koncentrické hypertrofie s výraznou diastolickou dysfunkcí, ale s normální ejekční frakcí a srdečním výdejem v klidu. Poté dochází k dilataci levé komory spojené s přetrvávající nebo progredující diastolickou dysfunkcí a s postupným poklesem kontraktility až do fáze terminální systolické dysfunkce. To ale neznamená, že u těchto nemocných musí nutně dojít k transformaci koncentrické hypertrofie v excentrickou. U části pacientů je myokard natolik zesílen, že i přes dilataci LK má hypertrofie stále koncentrický charakter s odpovídajícími histologickými nálezy.(17)
Objemové přetížení
Klasickým příkladem objemového přetížení jsou regurgitační vady aortálního a mitrálního ústí, anémie, AV zkraty ap. Objemové přetížení je nepochybně přítomno i u části hypertenzních nemocných s vysokým srdečním výdejem. Myokard reaguje na tuto zátěž elongací myofibril. U objemového přetížení však nedochází pouze k excentrické hypertrofii a dilataci komory. Komora se také sféricky remodeluje a nabývá kulovitý tvar. Tato komplexní remodelace vede ke vzniku malpozice papilárních svalů a dilataci mitrálního anulu a ke vzniku nebo zhoršení mitrální regurgitace. Uplatňují se zde některé specifické systémy signalizace, například TNF-alfa (tumor necrosis factor alfa), nutně také zvýšení aktivity metaloproteináz a protažením stěny indukované uvolnění reaktivních kyslíkových radikálů. Všeobecně je však signalizace u objemovým přetížením navozené hypertrofie daleko méně prozkoumána než u hypertrofie koncentrické.
Zejména u mitrální regurgitace jsme konfrontováni s problémem, že se levá komora poměrně snadno vyprazdňuje do levé síně s podstatně nižším tlakem. To maskuje skutečný pokles kontraktility, který nastává poměrně velmi časně. Příčina vzniku systolické dysfunkce však není zcela jasná. Podílí se na ní nepochybně maladaptivní neurohormonální aktivace sympatického nervového systému a systému renin-angiotenzin-aldosteron. Existují důkazy o alteraci energetického a kalciového metabolismu. Hemodynamické vlivy spojené se zvýšenou transparietální tenzí v diastole a se zvýšeným protažením myocytů se uplatňují pravděpodobně také velmi významně. To vše nakonec může vyústit v apoptotické děje a v ireverzibilní ztrátu funkční myokardiální tkáně.(18)
Prognostický význam hypertrofie levé komory
Již první data z Framinghamské studie ukázala, že přítomnost EKG známek hypertrofie LK je spojena s významně vyšším výskytem kardiovaskulárních onemocnění a úmrtí.(19) V dalším průběhu této studie bylo prokázáno, že echokardiograficky stanovená hmotnost LK je prognostickým faktorem kardiovaskulární morbidity a mortality, a dokonce mortality ze všech příčin.(20) Přitom byl tento ukazatel nezávislý na tradičních rizikových faktorech, jakými jsou věk, hodnoty krevního tlaku, hladiny cholesterolu, kouření a diabetes. Incidence kardiovaskulárních příhod, ale i celkové mortality přitom narůstala téměř kontinuálně se zvyšující se hmotností LK. Tak například v nejnižším kvartilu hmotností LK byla incidence kardiovaskulárních onemocnění 3krát nižší u mužů a 4krát nižší u žen než u jedinců v nejvyšším kvartilu.(20) Tento prognostický význam hmotnosti LK byl poté ověřen řadou dalších pozorování.(21-24)
Přitom se zdá, že prognostický význam je větší u žen nežli u mužů.(20, 25) Bylo rovněž prokázáno, že významnou prognostickou roli hraje i geometrie levé komory.(26) Ve studii Korena a kol.(26) byla 10 let sledována skupina nemocných s esenciální hypertenzí. Mortalita pacientů s koncentrickou hypertrofií byla 21 %, s excentrickou 10 %, s koncentrickou remodelací 3 % a z nemocných s normální geometrií LK nezemřel žádný.(27) Vedle vysokého rizika srdečního selhání je dalším z možných vysvětlení zvýšené mortality nemocných s hypertrofií LK také vyšší výskyt poruch rytmu.(28) Prognostický vliv hypertrofie LK se však vztahuje například také na výskyt cévních mozkových příhod.(29)
Ve Framinghamské studii u starších jedinců riziko mozkové příhody narůstalo rovněž proporcionálně s hmotností LK a ve 4. kvartilu hmotností bylo po korekci věkem, pohlavím a klinickými rizikovými faktory 2,72krát vyšší než v kvartilu nejnižším.(28) Bylo opakovaně prokázáno, že existuje vztah mezi strukturálními změnami a aterosklerózou velkých cév na jedné straně a hmotností LK na straně druhé.(30, 31) I naše výsledky potvrdily vztah mezi strukturou velkých cév a LK, který se navíc jevil nezávislý na klasických rizikových faktorech.(32)
Léčebné principy u nemocných s hypertrofií levé komory
Studie u nemocných s vysokým krevním tlakem a hypertrofií levé komory a jejich následné metaanalýzy prokázaly, že nejpotentnějšími léky k navození redukce hypertrofie levé komory jsou sartany a ACE-inhibitory spolu s dlouhodobě působícími blokátory kalciových kanálů.(33) Naopak nejméně efektivními léky se ukázaly být betablokátory. Ty byly na základě studií uskutečněných s atenololem (LIFE, ASCOT) také zpochybněny jako léky první volby v léčbě arteriální hypertenze. Betablokátory, jmenovitě carvedilol, metoprolol, bisoprolol a nebivolol, však prokázaly svoji vysokou účinnost u nemocných se srdečním selháním.(34, 35) To platí i o schopnosti zabránit remodelaci levé komory po prodělaném infarktu, kde se jako nejúčinnější jeví kombinace ACE-inhibitorů právě s betablokátory.(36) Ačkoli se tedy zdá, že postavení betablokátorů není klíčové u kompenzované hypertrofie levé komory, jsou tyto léky nepostradatelné u hypertrofie dekompenzované se systolickou dysfunkcí.
Závěr
Hypertrofie levé komory je heterogenním následkem vznikajícím jako kompenzační odpověď na řadu hemodynamických, neurohormonálních a metabolických podnětů. Schopnost hypertrofie kompenzovat poškození na funkční úrovni vede k poměrně křehkému stadiu rovnováhy, které může řada maladaptivních podnětů posunout do stadia dekompenzace. Pochopení těchto patofyziologických dějů je klíčové k nalezení racionálních terapeutických přístupů. Zatímco v případě kompenzované hypertrofie se jako nejúčinnější jeví blokáda systému renin-angiotenzin a betablokátory mají menší efekt, u dekompenzovaného stadia je nejefektivnější kombinace obou lékových tříd. V budoucnosti můžeme očekávat další snahy o nalezení farmakologických i nefarmakologických postupů k ovlivnění nepříznivé prognózy nemocných s hypertrofií levé komory.
Prof. MUDr. Aleš Linhart, DrSc.e-mail: ales.linhart@vfn.czprof. MUDr. Michael Aschermann, DrSc.Univerzita Karlova v Praze, 1. LF UK a VFN, II. interní klinika kardiologie a angiologie,
*
Literatura
1. OPIE, LH., COMMERFORD, PJ., GERSH, BJ., PFEFFER, MA. Controversies in ventricular remodelling. Lancet, 2006, 367, p. 356-367.
2. PETERSON, MB., LESCH, M. Protein synthesis and aminoacid transport in isolated rabbit right ventricular muscle. Circ Res, 1972, 31, p. 317-327.
3. MANN, DL., KENT, RL,, COOPER, G. Load regulation of the properties of adult feline cardiocytes. Growth introduction by cellular deformation. Circ Res, 1989, 64, p. 1079-1090.
4. MORGAN, JI., CURRAN, T. Role of ion flux in the control of c-fos expression. Nature, 1986, 322, p. 552-555.
5. SIMPSON, TE., DANSKY, HM., BUTTRICK, PM. Molecular genetic mechanismsm of cardiac hypertrophy. Cardiovascular Risk Factors, 1995, 5, p. 93-107.
6. BERENJI, K., DRAZNER, MH., ROTHERMEL, BA., HILL, JA. Does load-induced ventricular hypertrophy progress to systolic heart failure? Am J Physiol Heart Circ Physiol, 2005, 289, p. H8-H16.
7. DOSTAL, DE., BAKER, KM. Angiotensin II stimulation of left ventricular hypertrophy in adult rat heart: mediation by the AT-1 receptor. Am J Hypertens, 1992, 5, p. 276280.
8. VILLARREAL, FJ., DILLMAN, WH. Cardiac hypertrophy-induced changes in m-RNA levels for TGF-beta1, fibronectin and collagen. Am J Physiol, 1992, 262, p. 1861-1866.
9. CHIBA, MS., SAKAI, M., NAKATA, M., TOSHIMA, H. The role of basic fibroblast growth factor in myocardial hypertrophy. Circulation, 1990, 82, p. 758-761.
10. SIMPSON, P., McGRATH, A., SAVION, S. Myocyte hypertrophy in neonatal rat heart cultures and its regulation by serum and by catecholamines. Circ Res, 1982, 51, p. 787-781.
11. IWAKI, K., SUKHTAME, VP., SHUBEITA, HE., CHIEN, KR. Alpha and beta adrenergic stimulation induces distinct patterns of immediate early gene expression in neonatal rat myocardial cells. J Biol Chem, 1990, 265, p. 13 809-13 817.
12. DONOHUE, TJ., DWORKIN, LD., LANGO, RP., et al. Introduction of myocardial insulin-like growth factor 1 expression in left ventricular hypertrophy. Circulation, 1994, 89, p. 799-809.
13. DRAZNER, MH., RAME, JE., MARINO, EK., et al. Increased left ventricular mass is a risk factor for the development of a depressed left ventricular ejection fraction within five years: the Cardiovascular Health Study. J Am Coll Cardiol, 2004, 43, p. 2207-2215.
14. GANAU, A., DEVEREUX, RB., ROMAN, MJ., et al. Patterns of left ventricular hypertrophy and geometric remodelling in essential hypertension. J Am Coll Cardiol, 1992, 19, p. 1550-1558.
15. DEVEREUX, RB., ROMAN, MJ., GANAU, A., et al. Cardiac and arterial hypertrophy and atherosclerosis in hypertension. Hypertension, 1994, 25, p. 878-884.
16. HEYMANS, S., SCHROEN, B., VERMEERSCH, P., et al. Increased cardiac expression of tissue inhibitor of metalloproteinase-1 and tissue inhibitor of metalloproteinase2 is related to cardiac fibrosis and dysfunction in the chronic pressure-overloaded human heart. Circulation, 2005, 112, p. 1136-1144.
17. AURIGEMMA, GP., SILVER, KH., McLAUGHLIN, M., et al. Impact of chamber geometry and gender on left ventricular systolic function in patients >60 years of age with aortic stenosis. Am J Cardiol, 1994, 74, p. 794-798.
18. MEHRA, MR., GRIFFITH, BP. Is mitral regurgitation a viable treatment target in heart failure? The plot just thickened. J Am Coll Cardiol, 2005, 45, p. 388-390.
19. KANNEL, WB., GORDON, T., CASTELLI, WP., MARGOLIS, JR. Electrocardiographic left ventricular hypertrophy and risk of coronary heart disease: The Framingham Study. Ann Int Med, 1970, 72, p. 813-822.
20. LEVY, D., GARRISON, RJ., SAVAGE, DD., et al. Prognostic implication of echocardiographically determined left ventricular mass in the Framingham Heart Study. N Engl J Med, 1990, 322, p. 1561-1566.
21. CASALE, PN., DEVEREUX, RB., MILNER, M., at al. Value of echocardiographic measurement of left ventricular mass in predicting cardiovascular morbid events in hypertensive men. Ann Int Med, 1986, 105, p. 173-178.
22. LEVY, D., GARRISON, RJ., SAVAGE, DD., et al. Left ventricular mass and incidence of coronary heart disease in an elderly cohort: The Framingham Heart Study. Ann Int Med, 1989, 110, p. 101-107.
23. GHALI, JK., LIAO, Z., SIMMONS, B., et al. The prognostic role of left ventricular hypertrophy in patients with and without coronary artery disease. Ann Int Med, 1992, 117, p. 831-836.
24. BROWN, DW., GILES, WH., CROFT, JB. Left ventricular hypertrophy as a predictor of coronary heart disease mortality and the effect of hypertension. Am Heart J, 2000, 140, p. 848-856.
25. LIAO, Y., COOPER, RS., MENSAH, GA., McGEE, DL. Left ventricular hypertrophy has a greater impact on survival in women than in men. Circulation, 1995, 92, p. 805-810.
26. KOREN, MJ., DEVEREUX, RB., CASALE, PN., et al. Relation of left ventricular mass and geometry to morbidity and mortality in uncomplicated essential hypertension. Ann Int Med, 1991, 114, p. 345-352.
27. VERDECCHIA, P., SCHILLACI, G., BORGIONI, C., et al. Adverse prognostic significance of concentric remodelling in hypertensive patients with normal ventricular mass. J Am Coll Cardiol, 1995, 25, p. 871-878.
28. SIEGEL, D., CHEITLIN, MD., BLACK, DM., et al. Risk of ventricular arrhythmias in hypertensive men with left ventricular hypertrophy. Am J Cardiol, 1990, 65, p. 742-747.
29. BIKKINA, M., LEVY, D., EVANS, JC., et al. Left ventricular mass and risk of stroke in an elderly cohort: The Framingham Heart Study. JAMA, 1994, 272, p. 33-36.
30. ROMAN, MJ., SABA, PS., PINI, R., et al. Parallel cardiac and vascular adaptation in hypertension. Circulation, 1992, 86, p. 1909-1918.
31. ROMAN, MJ., PICKERING, TG., SCHWARTZ, JE., et al. Association of carotid atherosclerosis and left ventricular hypertrophy. J Am Coll Cardiol, 1995, 25, p. 83-90.
32. LINHART, A., GARIEPY, J., GIRAL, P., et al. Carotid artery and left ventricular structural relationship in men at risk for cardiovascular disease. Atherosclerosis, 1996, 127, p. 103-112.
33. SCHMIEDER, RE., MARTUS, P., KLINGBEIL, A. Reversal of left ventricular hypertrophy in essential hypertension. JAMA, 1996, 275, p. 1507-1513.
34. DOUGHTY, RN., WHALLEY, GA., GAMBLE, G., et al. Left ventricular remodelling with carvedilol in patients with congestive heart failure due to ischemic heart disease. J Am Coll Cardiol, 1997, 29, p. 1060-1066.
35. MERIT-HF Study Group. Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure: metoprolol CR/XL randomized intervention trial in congestive heart failure. Lancet, 1999, 353, p. 2001-2007.
36. LOWES, BD., GILL, EA., ABRAHAM, WT., et al. Effects of carvedilol on left ventricular mass, chamber geometry and mitral regurgitation in chronic heart failure. Am J Cardiol, 1999, 83, p. 1201-1205.
**Podpořeno výzkumným záměrem MSM 0021620817.