Hypoglykemický syndrom v klinické praxi

Prof. MUDr. Jan Škrha, DrSc.

Univerzita Karlova v Praze, 1. LF a VFN, III. interní klinika

Klíčová slova

hypoglykémie • symptomatologie • diferenciální diagnostika

Úvod

Hypoglykémie je laboratorní a klinický pojem, který je charakterizován jednak nálezem snížené koncentrace glukózy v krvi, jednak přítomností klinické symptomatologie. Hypoglykémie není tudíž pouze laboratorní odchylkou, ale stavem, který může akutně ohrozit postiženého jedince. Tím se liší od hyperglykémie, s níž se dá žít i řadu let, aniž by svému nositeli způsobovala větší subjektivní potíže. Diabetici s hodnotami glykémií kolem dvojnásobku horní hranice normálního rozpětí nemají klinickou symptomatologii. Naproti tomu glykémie, která dosahuje hodnot pod 2,0 mmol/l, tedy poloviny dolní hranice normálního rozpětí, je provázena klinickými projevy. Proto časné a správné odhalení hypoglykémie a zejména volba vhodných opatření mají v klinické praxi prvořadý význam. Hypoglykémie je provázena pestrými příznaky, které mají u různých jedinců často zcela rozdílný charakter, ale podstata zůstává společná. Podrobnější informace o problematice nalezne čtenář v původní monografii(1).

Hypoglykémie

a regulační poruchy

Plazmatická koncentrace glukózy je udržována v úzkém rozmezí systémem hormonů a humorálních působků, které mají regulační, resp. modulační vliv. Účinky inzulínu jako jediného hypoglykemizujícího hormonu jsou regulačně vyrovnávány čtyřmi hormony, tj. glukagonem, adrenalinem, růstovým hormonem a kortizolem, které zaujímají v kontraregulaci určité nezaměnitelné postavení. Hypoglykémie pak vzniká na základě relativní nebo absolutní převahy inzulínu. Při poruše regulací souvisejících s hypoglykémií se dostavují některé jevy, které mají význam pro klinickou praxi.

Syndrom nepoznané hypoglykémie

U diabetiků léčených inzulínem a u pacientů s inzulinomem, u nichž se opakovaně vyskytují hypoglykémie, byl popsán syndrom charakterizovaný tím, že si pacient neuvědomuje hypoglykémii, resp. ji není schopen rozpoznat (tzv. hypoglycemia unawareness)(2). Postižený jedinec nemá při rozvíjející se hypoglykémii varovné příznaky, které by jej na ni upozornily a umožnily mu, aby požil jídlo zamezující další pokles glykémie. Stav je následkem porušené odpovědi sympatického nervstva a nadledvin (tzv. sympatochromafinního systému)(3) na klesající glykémii, takže ke vzestupu plazmatické koncentrace adrenalinu je nutný větší pokles glykémie. Tito jedinci mají vyšší glykemický práh pro uvolnění inzulínu než zdravé osoby, což znamená, že k vyvolání reakce je zapotřebí větší hypoglykemický stimulus(3). Syndrom nerozpoznané hypoglykémie není podmíněn diabetickou autonomní neuropatií, vyskytuje se i u pacientů bez této komplikace.

Syndrom je důsledkem proběhlé hypoglykémie, která vyvolá „toleranci“ organismu k následné hypoglykémii, při níž je utlumena reakce kontrainzulárních hormonů(4). Klinicky je zajímavé, že fenomén se objevuje již po jedné hypoglykémii navozené jak u zdravého jedince, tak u diabetika.

Syndrom ne(roz)poznané hypoglykémie je reverzibilní a zabrání-li se rozvoji hypoglykémie, obnovuje se fyziologická odpověď kontraregulačních mechanismů. Reverzibilita syndromu byla popsána i u pacientů s inzulinomem, u nichž se obnovila po operačním odstranění zdroje hyperinzulinismu normální reaktivita a glykemický práh.

Defektní kontraregulace

V časné fázi vývoje diabetu 1. typu se postupně zhoršuje sekrece glukagonu jako odpověď na pokles glykémie(5). Tato porucha je selektivním defektem, neboť sekreční odpověď glukagonu na jiné podněty zůstává zachována. Jde zřejmě o poruchu vzájemného působení obou hormonů uvnitř ostrůvků, kdy hypoglykémie u diabetika 1. typu nevede k poklesu hladiny inzulínu podmíněné jeho exogenním přísunem, což vyvolá defektní odpověď v sekreci glukagonu. V počátcích diabetu se porucha ještě neprojeví, neboť adrenalin ji stačí kompenzovat. V dalším vývoji diabetu 1. typu se však postupně objevuje i defekt sekrece adrenalinu(5), přičemž růstový hormon a kortizol již poruchu nejsou schopny kompenzovat. V této fázi narůstá až 25krát riziko iatrogenní hypoglykémie.

Uvedená defektní kontraregulace se nevztahuje k diabetické autonomní neuropatii, jak se dříve myslelo, neboť byla pozorována i u diabetiků bez této poruchy.

Zvýšený glykemický práh

U každého jedince je příznačná určitá výše glykémie (tzv. glykemický práh), při níž se objevují hypoglykemické příznaky. Zatímco u chronicky špatně kompenzovaného diabetika je zapotřebí relativně menší pokles glykémie, aby se dostavily příznaky, a to i při hodnotách vyšších, než je normální rozpětí (jde o nízký glykemický práh)(6, 28), pacienti s výbornou kompenzací často tolerují i výrazné hypoglykémie, aniž by se objevily příznaky. Teprve značně nízké glykémie vedou k vyvolání příznaků, kdy se hovoří o vysokém glykemickém prahu(6). Zatímco u zdravého jedince je glykemický práh stálou veličinou, u diabetiků se mění podle aktuálního stavu kompenzace. Ne prokázal se jeho vztah k autonomní neuropatii(6). Vyšší glykemický práh je adaptačním fenoménem ovlivněným extrakcí glukózy mozkem, která chrání organismus před rozvojem klinicky zjevné hypoglykémie. Pokud by se práh neměnil, došlo by při poklesu glykémie k výrazným projevům neuroglykopenie(3).

Autonomní selhání podmíněné hypoglykémií

Uvedené tři fenomény byly označeny jako autonomní selhání podmíněné hypoglykémií(3). Jedná se o samostatný patofyziologicko-klinický syndrom, u něhož je vysoké riziko výskytu iatrogenních hypoglykémií. Jedním z hlavních patogenetických činitelů podílejících se u diabetika na jeho vzniku je právě iatrogenní hypoglykémie(3). Tato představa vychází z pozorování, že již jediná hypoglykémie vede ke zvýšení glykemického prahu pro autonomní reakce i neurogenní a neuroglykopenické symptomy. Podobně dochází vlivem předchozí hypoglykémie k poruše kontraregulace(4). Rozvoj uvedených změn v důsledku proběhlé hypoglykémie současně vytváří podmínky pro další hypoglykémii, čímž se uzavírá bludný kruh, který může vést u diabetika k výrazné kumulaci hypoglykémií(3). Jediným východiskem je pak zamezit vzniku „spouštěcí“ hypoglykémie.

Syndrom autonomního selhání podmíněného hypoglykémií se odlišuje od diabetické autonomní neuropatie v několika znacích(3). Za prvé se obě poruchy vyskytují na sobě nezávisle u různých pacientů, za druhé jsou změny při autonomním selhání podmíněny hypoglykémií, kdežto abnormality pozorované v reakcích sympatiku a parasympatiku při neuropatii jsou následkem specifických změn postihujících nervový systém jako následek chronického působení hyperglykémie. Podstatná reverzibilita syndromu kontrastuje s poznatky o nevratnosti diabetické autonomní neuropatie.

Klinický obraz hypoglykémie

Koncentrace glukózy v krvi je u zdravých osob udržována nalačno v úzkém rozmezí od 3,3 do 5,6 mmol/l(7). Hypoglykémii je možno chápat jednak jako biochemickou hodnotu, která je nižší než dolní hranice normálního rozpětí stanovená na základě statistického zpracování hodnot zdravé populace a která činí 3,4–3,6 mmol/l, jednak klinicky podle přítomných příznaků. Hraniční nebo mírně snížené hodnoty ještě nebývají provázeny klinickými příznaky.

Příznaky vznikají jednak jako důsledek aktivace autonomního nervstva, jednak jsou následkem neuroglykopenie (Tab. 1)(8). Již při glykémiích kolem 3,6 mmol/
se začíná uplatňovat působení glukagonu a adrenalinu, při dalším poklesu růstový hormon a ještě později kortizol. Hodnota glykémie, při níž se zapojují kontrainzulární hormony, se může snížit vlivem opakovaných hypo glykémií, jak bylo popsáno u intenzívně léčených diabetiků. Pokles glykémie aktivuje nejdříve vegetativní nervový systém, takže se dostavuje neklid, třes, pocení, palpitace, úzkost, případně hlad, který nebývá vždy považován za součást aktivace tohoto systému(7).

Při poklesu glykémie pod 2,8 mmol/
dochází ke snížení dodávky glukózy do nervových buněk, které tím ztrácejí rychle dostupný energetický substrát. Objevují se neuroglykopenické příznaky. Vzniká neschopnost soustředění, únava, bolesti hlavy, poruchy řeči (rozmazaná řeč) a dále různě kvantitativně odstupňovaná porucha vědomí, somnolence, sopor až kóma(8).

Uvedená posloupnost neznamená, že příznaky podmíněné aktivací autonomního nervstva musejí vždy předcházet před neuroglykopenickými projevy. Zejména při opakované hypoglykémii může vegetativní symptomatologie chybět, kdežto neuroglykopenické projevy se rozvíjejí přímo. Takto se někdy objevují křečové stavy přivádějící pacienta na neurologii s představou epilepsie. Při neznalosti základní diagnózy může být diabetik považován za epileptika, což by mohlo vést k prodlení v podání glukózy. Někdy je pacient s inzulinomem léčen antiepileptiky, která však základní příčinu neřeší, a tudíž je léčba neúspěšná. Jindy jsou v popředí poruchy chování a jednání nezřídka vedoucí k odeslání pacienta na psychiatrii. Teprve průkaz hypoglykémie při klinických příznacích orientuje lékaře správným směrem. Rozhodující význam má proto podrobná analýza klinických příznaků zejména u osob nepoužívajících hypoglykemizující látky, u nichž nevzniká bezprostřední podezření na hypoglykémii, neboť pestrý klinický obraz vede často k mylné diagnóze jiné nemoci.

Rozvoj klinických příznaků teprve při velmi nízkých glykémiích v důsledku zvýšeného glykemického prahu způsobí, že pacient bez varovných známek se dostane náhle do těžké hypoglykémie s poruchou vědomí(9). Recidivující hypoglykémie vedou k postupné deterioraci funkcí nervového systému (CNS), které se mohou projevit poklesem intelektuálních schopností a poruchami paměti, zejména vštípivosti nových poznatků. Zároveň tyto nálezy odůvodňují, proč jsou opakované hypoglykémie u dětských pacientů, u nichž se vyvíjí nervový systém, ještě závažnější.

Hypoglykémie podmiňuje také elektrofyziologické změny v myokardu, které se projevují na elektrokardiogramu prodloužením QT intervalu a jeho větší variabilitou(10). Změny mohou podmiňovat zvýšené riziko vzniku arytmií a náhlé smrti. Hypoglykémie může indukovat přechodnou fibrilaci síní. Přítomnost autonomní neuropatie zhoršuje elektrofyziologické vlastnosti myokardu a dále zvyšuje riziko náhlé smrti diabetiků.

Rozvoj spontánních hypoglykémií je často velmi rychlý, takže mu pacient není vždy schopen zabránit požitím sladkého nápoje nebo pokrmu, zejména chybí-li varovné příznaky. Podobně může nastupovat u diabetiků užívajících inzulín nebo deriváty sulfonylmočoviny v situacích, kdy oddálení příjmu obvykle konzumovaného jídla nebo nadměrná fyzická námaha umožní farmaku, aby jeho působení bylo výraznější. Příhoda je tedy důsledkem nepoměru mezi dávkou hypoglykemizujícího farmaka a potřebou glukózy. Kombinace příčin může vyústit do těžké hypoglykémie ohrožující i život pacienta.

Závěrem lze shrnout, že klinické projevy hypoglykémií jsou velmi pestré a často mohou vést lékaře k podezření na jinou diagnózu. Je proto vhodné, aby při symptomech, které mohou být podmíněny hypoglykémií, byla stanovena koncentrace glukózy v krvi. Je jednoduchým a dostupným vyšetřením, které pak ušetří čas a finanční prostředky vynaložené zbytečně za jiná provedená vyšetření či dokonce léčbu.

Klasifikace

hypoglykemických stavů

Hypoglykemický syndrom je velmi pestrou skupinou stavů nejen po stránce klinického obrazu, ale i z hlediska etiopatogeneze. Klasifikace může využívat rozdílná hlediska (patogenezi, vztah k jídlu či klinická hlediska). V tomto článku je použito dělení podle vztahu k jídlu (Tab. 2).

Rozlišuje se hypoglykémie nalačno od stavů způsobených hypoglykémií po jídle

(hypoglykémie postprandiální). Velká skupina hypoglykémií nalačno je pak dále tříděna podle patogenetického hlediska na stavy podmíněné sníženou produkcí glukózy nebo její zvýšenou utilizací. Vzniká tak klinicko-patogenetický model klasifikace hypoglykemických stavů, který umožňuje lékaři se dopracovat k diagnóze. I toto schéma má určité nedostatky, neboť u některých stavů se může vyskytovat hypoglykémie jak nalačno, tak i po jídle. Příkladem je inzulinom, který je podle této klasifikace typicky řazen mezi hypoglykemické stavy vznikající nalačno, ale jídlo s obsahem volných sacharidů může u něj stimulací sekrece inzulinu vyvolat výraznou postprandiální hypoglykémii. Hypoglycemia factitia nemá vůbec vztah k jídlu, a může se tudíž vyskytovat kdykoli.

Hypoglykémie nalačno

Projevy hypoglykémie nalačno znamenají, že pacient není schopen udržet rovnováhu glukózy, což by mělo vždy vzbudit pozornost klinika a vést k analýze vysvětlující příčinu této poruchy. Hypoglykémie nalačno je signálem někdy i závažného onemocnění, k jehož diferenciální diagnóze může sloužit i znalost koncentrace inzulínu v séru, neboť přítomná hyperinzulinémie orientuje lékaře na jinou etiologii hypoglykémie než zcela normální či nízké hladiny inzulínu. Hypoglykémie objevující se po různě dlouhém lačnění je způsobena buď sníženou tvorbou glukózy, nebo jejím zvýšeným odsunem z krevního oběhu.

Stavy podmíněné sníženou produkcí glukózy

Regulace homeostázy glukózy předpokládá rovnováhu mezi trvalou dodávkou glukózy do oběhu, a na druhé straně její metabolickou clearance. První děj je závislý jednak na uvolnění glukózy ze zásob tvořených hlavně glykogenem, která však vystačí jen na několik hodin, jednak na glukoneogeneze probíhající především v játrech a dále i v ledvinách. Snížený přísun glukózy může spočívat jak v poruše substrátů, tak regulačních mechanismů, které tvorbu glukózy zajišťují. Do této skupiny hypoglykémií tudíž patří deficity substrátů, k nimž dochází v průběhu různých onemocnění (jater, ledvin, při malnutrici, enzymových defektech apod.), a dále při stavech ovlivněných exogenními příčinami (např. alkoholem a některými léky).

Nedostatek kontraregulačních hormonů

Na homeostáze glukózy se výrazně podílí glu kagon, adrenalin, růstový hormon a kortizol. Klinické stavy, které vedou k nedostatečnosti endokrinních orgánů zajišťujících produkci kontraregulačních hormonů, jsou pří činou hypoglykémií. Patří sem hypopituitarismus, primární insuficience nadledvin, hypotyreóza a deficit glukagonu. Glykémie jsou většinou vyšší než 2,5 mmol/
a bývají provázeny nízkou koncentrací inzulínu v séru. Průkaz endokrinopatie pak ozřejmí i příčinu snížených glykémií.

Enzymopatie

Vzácnou skupinou hereditárních onemocnění vedoucích k hypoglykémiím nalačno jsou některé enzymopatie. Patří jednak do skupiny poruch se střádáním glykogenu, jednak podmiňují galaktosémii a poruchy metabolismu fruktózy.

Předpokladem vzniku hypoglykémie u první skupiny je neschopnost štěpit glykogen a uvolnit z něj dostatečné množství glukózy. Společným znakem je proto různě hluboká hypoglykémie nalačno, zatímco zásoby glykogenu v játrech jsou zvýšeny. Dále sem patří galaktosémie, při níž vázne konverze galaktózy na glukózu, a deficit fruktózo-1-fosfát aldolázy způsobující tzv. hereditární fruktózovou intoleranci nebo deficit fruktózo-1,6-difosfatázy bránící procesu glukoneogeneze. Je přítomna laktátová acidóza a hypoglykémie. Stav vyžaduje přísun exogenní glukózy.

Choroby jater

Onemocnění jaterního parenchymu je provázeno hypoglykemickými příhodami teprve v pokročilém stupni destrukce nebo přestavby. Při akutní fulminantní formě hepatitidy je stav natolik vážný, že součástí komplexní terapie jsou infúze obsahující glukózu, takže závažnější hypoglykémie se většinou nemusí objevovat. U chronických jaterních onemocnění bývá hypoglykémie s hodnotami většinou mezi 2,6 až 3,5 mmol/l. Výraznější hypoglykémie se však může vyskytnout u rozsáhlejší destrukce včetně neoplastických procesů, zejména při hepatomu nebo mnohočetných metastázách. Zde se navíc uplatňuje i zvýšená spotřeba glukózy velkými nádorovými hmotami.

Patogeneze hypoglykémií při jaterních chorobách vyplývá jednak ze snížených rezerv glykogenu, jednak ze snížené glukoneogeneze podmíněné sníženou konverzí glukoplastických aminokyselin v důsledku jejich nižší nabídky. Proto bývá hypoglykémie zastižena zejména ráno nalačno, zatímco postprandiálně mohou být hodnoty normální.

Nedostatečnost ledvin

Při chronické nedostatečnosti ledvin bývají glykémie většinou mírně snížené (kolem 3,0 mmol/l), a to zejména nalačno. Původně se hypoglykémie vysvětlovala sníženou glykogenolýzou, ale účast porušené glukoneogeneze je zřejmá. Také u diabetiků léčených inzulínem je zapotřebí pamatovat na snižující se potřebu hormonu při progredujícím selhání ledvin. Při nezměněných dávkách inzulínu pak dochází k opakovaným hypoglykémiím, které jsou ovlivněny sníženou degradací inzulínu v ledvinách. K těžkým hypoglykémiím dochází v případech, kdy se nerespektuje kontraindikace podávání derivátů sulfonylmočoviny vylučovaných převážně ledvinami. Také salicyláty podávané při renální insuficienci mohou způsobit hypoglykémii.

Poruchy výživy

U pacientů s poruchami výživy byla opakovaně zastižena nízká koncentrace glukózy v krvi, jejíž hodnoty jsou ovlivněny tíží základního onemocnění. Proto nebývá překvapením nález těžké hypoglykémie u pacientů s nutričním marasmem v rámci kwashiorkoru, u něhož jsou velmi nízké glykémie špatným prognostickým ukazatelem. V našich podmínkách je z této skupiny nejzávažnější mentální anorexie. Pokročilé formy mohou být provázeny velmi těžkou hypoglykémií, přičemž hypoglykemické kóma může být příčinou úmrtí pacientů s touto diagnózou(11). Také u mentální anorexie je považována výše glykémie (resp. hypoglykémie) za důležitý prognostický marker.

Patogeneze hypoglykémie u pacientů s poruchami výživy je podmíněna substrátovým deficitem, a to jak sníženým obsahem glykogenu v játrech, tak sníženou glukoneogenezí v důsledku snížené nabídky aminokyselin. U pacientů bývají současně prokázány snížené hladiny inzulínu v séru a snížená citlivost na glukózu a aminokyseliny.

Alkohol

Konzumace etanolu vede ke kompetitivní inhibici glukoneogeneze, která je příčinou hypoglykémie. Oxidace etanolu na acetaldehyd v játrech je provázena zvýšenou tvorbou NADH, což podmiňuje vzestup poměru koncentrací NADH/NAD v cytosolu, a tím pokles oxalacetátu, který se redukuje na malát. Tato přeměna blokuje pyruvát jako důležitý zdroj v procesu glukoneogeneze s následným poklesem výdeje glukózy z jater. Proces je výraznější nalačno, kdy zásobní zdroje glukózy jsou sníženy a alkohol tak může vyvolat mohutnější pokles glykémie. Vyšetření glykémie u osob po požití alkoholu, které jsou přivezeny s porušeným vědomím či abnormálním chováním na ambulanci zdravotnických zařízení, by mělo být provedeno paralelně s vyšetřením krve na alkohol.

Stavy podmíněné zvýšenou utilizací glukózy

Pokles glykémie je způsoben zvýšeným vychytáváním glukózy tkáněmi, tedy její zvýšenou metabolickou clearance. Nastává buď v důsledku zvýšeného účinku inzulínu, což je typické u stavů s hyperinzulinémií podmíněnou buď exogenním, nebo endogenním inzulínem, nebo se dostavují u osob, kde zvýšená koncentrace inzulínu v séru nebyla při hypoglykémii zjištěna, tedy kdy se nejedná o hyperinzulinemický syndrom. Hypoglykémie způsobená zvýšenou utilizací glukózy je klinicky velmi důležitá, neboť podmiňuje závažné stavy mnohdy ohrožující pacienta na životě, a dokonce i vedoucí k nečekaným úmrtím, a proto by jí měla být věnována náležitá pozornost.

Exogenně podmíněný hyperinzulinismus

Léčba diabetu inzulínem a deriváty sulfonylmočoviny podmiňuje rozvoj hypoglykémií, které jsou z hlediska četnosti v rámci hypoglykemického syndromu nejčastější. Jsou předmětem detailního rozboru v diabetologii, a proto odkazuji na samostatné publikace o diabetu. Do této skupiny patří též hypoglycemia factitia.

Hypoglycemia factitia

Úmyslné navození hypoglykémie jako sebepoškození může být před odhalením vlastní příčiny klinického stavu diagnostickým problémem, a to zejména u osob, které nemají diabetes, a u nichž se tudíž použití hypoglykemizujícího farmaka nepředpokládá(12). Hypoglycemia factitia se často prokáže u osob, které mají nějaký vztah ke zdravotnictví. Na druhé straně však může být navozena těžká hypoglykémie vysokou dávkou antidiabetika vzatou úmyslně samotným diabetikem při suicidálním pokusu. Konečně je třeba na ni myslet u příbuzného diabetika, který využil dostupnosti léku k vyvolání hypoglykemického stavu.

Hypoglykémie bývá způsobena jak inzulínem, tak derivátem sulfonylmočoviny.

Vzhledem k naprosto shodnému klinickému obrazu, přítomnosti hypoglykémie, nálezu hyperinzulinémie a úpravě stavu po glukóze je hypoglycemia factitia klinicky nerozeznatelná od organického hyperinzulinismu (inzulinomu). Stav může být natolik přesvědčivý, že pacient je indikován k chirurgické revizi pankreatu(13). K diferenciální diagnóze mohou přispět laboratorní vyšetření (Tab. 3). Stanovení správné diagnózy bývá nezřídka komplikované.

Endogenně podmíněný hyperinzulinismus – organický hyperinzulinismus

Tato skupina zahrnuje stavy, u nichž se hypoglykémie rozvíjí v důsledku autonomní, a tedy neregulované nadprodukce inzulínu, která je podmíněna adenomem nebo hyperplazií vycházející z B-buněk pankreatu. Proces je tedy buď fokální, nebo difúzní z hlediska histologického, ale klinicky se manifestuje hypoglykemickým syndromem.

Inzulinom (nesidiom z B-buněk pankreatu)

Inzulinom je většinou lokalizován v pankreatu, tedy eutopicky, zatímco ektopická lokalizace je vzácná (např. v duodenu). Vyskytuje se více u žen než u mužů, přičemž bývá většinou solitární, u méně než 10 % nemocných se vyskytuje několik ložisek. Vícečetný inzulinom se častěji vyskytuje u pacientů s mnohočetnou endokrinní neoplazií (MEN I). Podle biologické povahy zcela převládají inzulinomy benigní, kdežto maligní formy byly potvrzeny u 5–10 % pacientů(14).

Diagnostika organického hyperinzulinismu:základem pro diagnostiku inzulinomů je podrobná analýza klinického stavu pacienta. Příznaky vyplývající z neuroglykopenie se vyskytují u více než 80 % pacientů(15), kdežto projevy autonomní stimulace bývají méně vyjádřené. Řada pacientů bývá v prvních fázích nemoci odesílána pro neurologické příznaky nebo změny chování na neurologii či psychiatrii v domnění, že se jedná o onemocnění příslušného oboru. Teprve průkaz hypoglykémie při rozvinutých příznacích, které vznikají typicky nalačno, orientuje další vyšetření správným směrem. Whippleova trias (hypoglykémie, klinické projevy a úprava stavu po sladkém pokrmu) je stále důležitou charakteristikou v diagnóze inzulinomů.

Laboratorní vyšetření: náhodně stanovená glykémie při klinických příznacích bývá většinou nižší než 2,5 mmol/l. Nejdůležitějším testem je kontrolované hladovění s hodnocením průběhu glykémií a hladin inzulínu v séru. Podrobnosti a další testy jsou uvedeny v monografii(1).

Zobrazovací metody: topografická (lokalizační) diagnostika se provádí teprve tehdy, když klinicko-biochemický obraz svědčí pro inzulinom. Sonografické vyšetření většinou nezachytí více než třetinu inzulinomů(16). Počítačová tomografie poskytuje značně rozdílné výsledky (20–40 %) a podobně nukleární magnetická rezonance nepřispěla k diagnóze inzulinomů větší měrou. Výsledky těchto metod jsou značně závislé zejména na optických vlastnostech, resp. denzitě tkáně nádoru v porovnání s okolním parenchymem pankreatu.

V posledním desetiletí se v diagnostice nesidiomů využívá endoskopické ultrasonografie(17), jejíž senzitivita je v případě inzulinomů 77–89 %(17), a oktreotidový scan (scin tigrafie somatostatinových receptorů), který může být pozitivní až u poloviny pacientů.

Další metodou je arteriografie, jejíž výtěžnost je 40–60 %(18). Na některých pracovištích se provádí transhepatická katetrizace portálního řečiště se separovaným náběrem vzorků krve z různých úseků v. por tae, v nichž se pak stanoví koncentrace inzulínu(18). Z jeho gradientu je pak možno stanovit regionální zdroj hyperinzulinémie. Přes nepochybný pokrok v zobrazovacích metodách platí, že diagnóza inzulinomů je založena na klinickém obraze podpořeném biochemickým průkazem hypoglykémie. Jde tedy o diagnózu klinicko-biochemickou, která musí být provedena v první fázi vyšetření. Stanovení diagnózy je předpokladem topografických vyšetření tvořících druhou fázi, a to tehdy, kdy je plánováno chirurgické řešení. Je tudíž zbytečné indikovat zobrazovací vyšetření ještě předtím, než je potvrzena diagnóza organického hyperinzulinismu, neboť negativní topografický výsledek vlastní diagnózu nikterak nezpochybňuje. Indikace chirurgického řešení tudíž závisí na klinicko-biochemické diagnóze inzulinomu, a nikoli na výsledku topografických vyšetření.

Terapie inzulinomu:léčba je jednak chirurgická, jednak konzervativní. Úspěšnost chirurgického řešení na pracovištích zabývajících se touto problematikou bývá 80–85 %. Moderní chirurgické výkony umožňují cílenou enukleaci inzulinomu, zatímco dříve prováděné hemipankreatektomie jsou již spíše výjimkou. Při operaci je nutno lokalizovat nádor, a to palpací slinivky, případně doplněnou peroperační ultrasonografií. Na rozdíl od inzulinomu je hemipankreatektomie či subtotální pankreatektomie indikována u difúzní hyperplazie ostrůvků, jejíž diagnózu však nelze provést bez předchozího histologického vyšetření, které se provede v průběhu operace. Rozhodnutí je složitější v případě negativního peroperačního nálezu, kdy by měl indikující endokrinolog úzce spolupracovat s chirurgem, a to i při samotné operaci.

V případech, kdy se nepodaří chirurgicky odstranit inzulinom, zbývá navrhnout konzervativní řešení spočívající jednak v režimových opatřeních, jednak v terapii diazoxidem. Pacientům je doporučena diabetická dieta, neboť omezení jednoduchých cukrů podstatně snižuje stimulaci sekrece inzulínu, a tím zabraňuje vzniku následné hypoglykémie. Důležité je, aby pacient rozložil konzumaci stravy do více dávek včetně zařazení malého jídla v noci. Preventivní konzumace cukru (např. glukopuru) je nesprávná, neboť naopak u pacienta vyvolá hypoglykémii. Sladký pokrm je vhodný teprve v rámci terapie již rozvinutého hypoglykemického stavu. Druhým opatřením je vyloučení zvýšené fyzické námahy, která snadno vyvolá hypoglykémii.

Cílem farmakoterapie je snížit sekreci inzulínu lékem, který působí opačně než antidiabetika stimulující jeho uvolnění. Takto působí diazoxid (Proglicem, 25 a 100 mg kapsle), derivát thiazidu, který otvírá ATP-dependentní draslíkový kanál, což vede k hyperpolarizaci buněčné membrány a k zablokování vzestupu koncentrace intracelulárního kalcia s inhibicí sekrece inzulínu. U některých pacientů nedochází k odstranění hypoglykemických stavů ani při vyšších dávkách (tzv. non-respondeři), a pak je tato léčba zbytečná. Dále se někdy používá somatostatin a jeho analoga s prodlouženým účinkem (oktreotid), které působí inhibičně na sekreci inzulínu, zejména při léčbě nesidioblastózy u dětí. U některých pacientů byl pozorován dokonce i pokles glykémie po oktreotidu, který je podmíněn současnou inhibicí glukagonu. Tato léčba je značně nákladná a většinou se používá dočasně před definitivním chirurgickým řešením.

Léčba inzulinomů má být vyhrazena specializovaným pracovištím.

===== Hyperinzulinemická hypoglykémie u dětí =====

Hypoglykémie se manifestují ve všech věkových kategoriích včetně období ihned po porodu, kdy se projevuje kongenitální hyperinzulinismus. Hypoglykémie podmiňuje při dlouhodobějším působení poruchu vývoje centrálního nerovového systému vedoucí k mentální retardaci, a proto časná diagnóza hypoglykémií a především pak účinná léčba jsou naprosto nezbytné. Pro diagnózu je vedle nálezu hypoglykémie a hyperinzulinémie cenná i zvýšená koncentrace C-peptidu v séru a současně nízké hodnoty volných mastných kyselin a b-hydroxybutyrátu. U některých dětí byla pozorována zvýšená koncentrace amoniaku v séru. Ukázalo se, že hyperinzulinemické hypoglykémie u dětí označované jako perzistentní (z angl. persistent hyper insulinemic hypoglycemia in infancy, PHHI) nejsou homogenní jednotkou, ale že je možno rozlišit tři základní typy poruch(19). Jedná se o recesívně dědičnou hyperinzulinemickou hypoglykémii, autosomálně dominantní hyperinzulinemickou hypoglykémii a hypoglykémii s hyperamonémií. Podrobnosti o těchto vzácných formách jsou uvedeny v monografii(1).

===== Autoimunitně podmíněné hypoglykémie =====

Poměrně vzácně se vyskytují případy hypoglykémií, které vznikají u jedinců se zjištěnými protilátkami proti inzulínu. Protilátky vytvářejí komplexy s inzulínem, z nichž se inzulín uvolňuje s následným rozvojem hypoglykémie. Takto jsou i nyní vysvětlovány některé nepravidelně se vyskytující hypoglykémie u diabetiků, u nichž zcela chybí jiná možnost objasnění náhlé příhody. Protilátky proti inzulínu však byly zjištěny i u jiných onemocnění, např. u autoimunitní tyreoiditidy, lymfomu, mnohočetného myelomu, ale též i u některých systémových onemocnění(1, 7). U řady pacientů k hypoglykémii nedochází.

Do této skupiny patří také protilátky proti inzulínovému receptoru, což je velmi vzácné onemocnění. Podle účinku protilátek vzniká buď inzulín rezistentní diabetes, když protilátky působí antagonisticky, nebo hypoglykémie, má-li protilátka navázaná na receptor agonistický efekt.

===== Extrapankreatické (tzv. neostrůvkové) nádory =====

U řady nádorů mezenchymového nebo epiteliálního původu byla opakovaně prokázána hypoglykémie. Patří sem leiomyosarkom, fibrosarkom, hemangiopericytom, mezoteliom, hepatom, ale také karcinom žaludku, konečníku a acinární karcinom pankreatu(1). Zejména nádory metastazující do jater jsou provázeny hypoglykémií. U některých nádorů jsou nápadně sníženy plazmatické hladiny inzulínu, C-peptidu, inzulínu podobného růstového faktoru (IGF-1) a vazebného proteinu IGF BP3, a naopak je zvýšená hladina IGF-2 nebo je přítomen „velký IGF-2“ („big-IGF-2“).

IGF-2 působí negativní zpětnou vazbou na sekreci inzulínu a růstového hormonu, což vysvětluje příznačný biochemický nález snížených plazmatických koncentrací obou hormonů u pacientů s neostrůvkovými nádory tvořícími „velký IGF-2“. Současně je snížena hladina IGF BP3. Část IGF-2 zůstává nevázána a zhoršuje hypoglykémii. Vyskytne-li se proto hypoglykémie u pacienta s nádorovými hmotami lokalizovanými v játrech a přitom se zjistí nízká hladina inzulínu, C-peptidu a růstového hormonu v séru, je třeba pomýšlet na neostrůvkový nádor produkující IGF-2.

U fibrosarkomu, bronchiálního karcinoidu, neurofibrosarkomu a u malobuněčného karcinomu děložního čípku byla popsána zvýšená koncentrace inzulínu v séru.

Léčba je chirurgická, při neúspěchu je možno zkusit hormonální terapii (glukokortikoidy, růstový hormon).

===== Defekty oxidace volných mastných kyselin =====

Deficit karnitinu nebo defekt enzymů nutných k oxidaci tuků znemožňuje získávat energii z oxidace mastných kyselin. Organismus pak využívá glukózu jako dostupný substrát, čímž se rychle vyčerpávají její zásoby. Klinicky se syndrom vedle těžké hypoglykémie vyznačuje nauzeou, zvracením, hyperamonémií a jaterní encefalopatií. Hladina inzulínu v séru je normální.

===== Další stavy provázené hypoglykémií =====

Hypoglykémie byly popsány po protrahované fyzické námaze, u fetální erytro blastózy, u dětí diabetických matek, Reyeova syndromu, sepse, laktátové acidózy a endotoxického šoku(7).

===== Hypoglykémie podmíněné léky =====

Vedle antidiabetik byly hypoglykémie pozorovány po salicylátech, chininu, haloperidolu, disopyramidu, b-blokátorech, pentamidinu, sulfonamidech. U některých léků se jedná o stimulaci sekrece inzulínu (chinin), jindy dochází ke snížené produkci glukózy (b-blokátory, salicyláty).

===== Hypoglykémie po jídle =====

Některé hypoglykemické příhody vznikají za dvě až pět hodin po jídle jako tzv. hypoglykémie postprandiální. Podle časového intervalu mezi požitím jídla a vznikem hypoglykémie je lze rozlišovat na časné, vznikající za 2–3 hodiny po jídle, a pozdní s manifestací za 3 až 5 hodin. Postprandiální hypoglykémie je podmíněna zvýšenou sekrecí inzulínu způsobující hyperinzulinémii. Z hlediska patogeneze proto patří do skupiny hypoglykémií, které jsou vyvolány zvýšenou utilizací glukózy. Klasickým příkladem je časně nastupující hypo glykémie u pacientů po gastrektomii, gastrojejunostomii, pyloroplastice či vagotomii, kdy stimulace především rychle vstřebatelnými cukry vede k hyperinzulinémii. Jedná se o typický dumpingový syndrom, u něhož nastupují neurovaskulární a gastrointestinální příznaky již po 30 minutách po požití stravy, později se rozvíjejí typické vegetativní příznaky (pocení, slabost, úzkost, třes, tachykardie), které již souvisejí s poklesem glykémie. Léčba spočívá v úpravě životosprávy.

Postprandiální hypoglykémie byla pozorována u pacientů s gastritidou podmíněnou Helicobacter pylori, u níž se předpokládá zvýšená sekrece inzulínu jako důsledek zvýšené sekrece gastrinu a snížené sekrece somatostatinu v žaludku.

Problémem zůstává postprandiální hy po glykémie označovaná jako funkční. Jen u velmi malé části osob (5 %) byla zjištěna skutečná hypoglykémie současně s příznaky(20). Většina pacientů má tedy subjektivní stesky, aniž by měla prokazatelnou hypo glykémii. Dříve používaný orální glukózový toleranční test není vhodný, rozhodující je nález hypoglykémie při potížích. U části pacientů není hypoglykémie potvrzena, takže se někdy označuje jako „nepravá“ postprandiální hypoglykémie. Patří sem zejména vegetativně stigmatizovaní jedinci, často se diagnostikuje u mladých žen nebo dívek, u nichž úprava režimu a především psychoterapeutická opatření mohou přispět ke zlepšení stavu a vymizení příznaků.

U každého pacienta udávajícího příznaky považované za hypoglykémii je nezbytné provést důkladný rozbor klinického obrazu se současně doloženou hypoglykémií dříve, než se mu stanoví diagnóza tzv. idiopatické postprandiální hypoglykémie. V případě, že se nepodaří prokázat hypo glykémii, je lépe stav označit za idiopatický postprandiální syndrom, aby pojem hypoglykémie nebyl zavádějící.

===== Závěr =====

Hypoglykemický syndrom je v současné době aktuálním problémem vzhledem k narůstajícímu počtu diabetiků a dále i vzhledem k zvyšující se farmakoterapii, zejména ve stáří. Při použití léků je proto vždy nutno zvažovat jejich dávku, neboť jiné přítomné onemocnění může podmínit odlišnou farmakodynamiku, ale i farmakokinetiku léku, které pak mohou vést až k hypoglykémii.

V diagnostickém procesu má zásadní význam klinická anamnéza. Pokud není provedena důkladně, další navržená vyšetření jsou buď zbytečná, nebo mohou orientovat diagnózu jiným směrem. Při posuzování hypoglykémií bychom měli vycházet v první řadě z věku pacienta, neboť hypo glykémie manifestující se bezprostředně po narození mají jinou příčinu než hypoglykémie vznikající v dospělosti. Také hledisko posuzující celkový zdravotní stav vyšetřovaného jedince může napomoci v diagnostické úvaze. Proto nález hypoglykémie u pacienta, který dosud nebyl nemocen nebo se s ničím neléčil, má zcela jiný význam než u nemocného s chronickou chorobou. Přitom nesmíme zapomínat, že léčený pacient je vystaven zvýšenému riziku iatrogenně podmíněné hypoglykémie. Naše úsilí pak musí směřovat k odstranění hypoglykémie jako nežádoucího fenoménu.

Literatura

1. ŠKRHA, J. Hypoglykemický syndrom. 1. vydání, Praha : Grada Publishing, 2001, 114 s.

2. GERICH, JE., MOKAŇ, M., VENEMAN, T., et al. Hypoglycemia unawareness. Endocr Rev, 1991, 12, p. 356–371.

3. CRYER, PE. Iatrogenic hypoglycemia as a cause of hypoglycemia-associated autonomic failure in IDDM. A vicious cycle.Diabetes, 1992, 41, p. 255–260.

4. DAVIS, SN., SHAVERS, C., MOSQUEDA-GARCIA, R., et al. Effects of differing antecedent hypoglycemia on subsequent counterregulation in normal humans. Diabetes, 1997, 46, p. 1328–1335.

5. BOLLI, G., DEFEO, P., COMPAGNUCCI, P., et al. Abnormal glucose counterregulation in insulin-dependent diabetes mellitus: interaction of anti-insulin antibodies and impaired glucagon and epinephrine secretion. Diabetes, 1983, 32, p. 134–141.

6. AMIEL, SA., SHERWIN RS., SIMONSON DC., et al. Effect of intensive insulin therapy on glycemic thresholds for counterregulatory hormone release. Diabetes, 1988, 37, p. 901–907.

7. SERVICE, FJ. Hypoglycemic disorders. New Engl J Med, 1995, 332, p. 1144–1152.

8. HEPBURN, DA., DEARY, IJ., FRIER, BM., et al. Symptoms of acute insulin-induced hypoglycemia in humans with and without IDDM: factor-analysis approach. Diabetes Care, 1991, 14, p. 949–957.

9. VENEMAN, T., MITRAKOU, A., MOKAŇ, M. , et al. Induction of hypoglycemia unawareness by asymptomatic nocturnal hypoglycemia. Diabetes, 1993, 42, p. 1233–1237.

10. LANDSTEDT-HALLIN, L., ENGLUND, A., ADAMSON, U., et al. Increased QT dispersion during hypoglycemia in patients with Type 2 diabetes mellitus. J Intern Med, 1999, 246, p. 299–307.

11. RICH, LM., CAINE, MR., FINDLING, JW., et al. Hypoglycemic coma in anorexia nervosa. Arch Int Med, 1990, 150, p. 894–895.

12. BAUMAN, WA., YALLOW, RS. Hyperinsulinemic hypoglycemia. JAMA, 1984, 252, p. 2730–2734.

13. ŠKRHA, J., ŠINDELKA, G., MELENOVSKÝ, V., et al. Od hyperinzulinismu k psychiatrii. Diabetologie, metabolismus, endokrinologie, výživa, 1998, 1, p.10–11.

14. SERVICE, FJ., McMAHON, MM., O’BRIEN, P., et al. Functioning insulinoma – incidence, recurrence, and long-term survival of patients: a 60-year study. Mayo Clin Proc, 1991, 66, p. 711–719.

15. DIZON, AM., KOWALYK, S., HOOGWERF, BJ. Neuroglycopenic and other symptoms in patients with insulinoma. Am J Med, 1999, 106, p. 307–310.

16. BOTTGER, TC., WEBER, W., BEYER, J., et al. Value of tumor localization in patients with insulinoma. World J Surg, 1990, 14, p. 107–112.

17. RÖSCH, T., LIGHTDALE, CJ., BOTET, JF., et al. Localization of pancreatic endocrine tumors by endo scopic ultrasonography. N Engl J Med, 1992, 326, p. 1721–1726.

18. VINIK, AI., DELBRIDGE, L., MOATTARI, R., et al. Transhepatic portal vein cathetrization for localization of insulinomas: a ten-year experience. Surgery, 1991, 109, p. 1–11.

19. STANLEY, CA. Hyperinsulinism in infants and children. Pediatr Clin North Am, 1997, 44, p. 363–374.

20. PALARDY, J., HAVRÁNKOVÁ, J., LEPAGE, R., et al. Blood glucose measurements during symptomatic episodes in patients with suspected postprandial hypoglycemia. N Engl J Med, 1989, 321, p. 1421–1425.

e-mail: jan.skrha@lf1.cuni.cz

**